Imatinibas, 100mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Alvogen IPCo S.a.r.l., Liuksemburgas
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Imatinibas
1. Kas yra Imakrebin ir kam jis vartojamas
Imakrebin yra vaistinis preparatas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos imatinibo. Šis vaistinis preparatas veikia slopindamas nenormalių ląstelių augimą, sergant toliau išvardytomis ligomis. Jos apima ir kai kurių tipų vėžinius susirgimus.
Imakrebin vartojama gydyti suaugusių ir vaikų lėtinę mieloleukemiją (LML).
Leukemija – tai baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Lėtinė mieloleukemija yra tokia leukemijos forma, kai dažniausiai nenormalios ląstelės (vadinamos mieloidinėmis ląstelėmis), pradeda nekontroliuojamai augti.
Imakrebin yra skiriamas suaugusiems pacientams vėlyvosios stadijos lietinei mieloleukemijai, kuri yra vadinama „blastine krize“ gydyti. Tačiau, vaikams ir paaugliams vaisto gali būti skiriama visoms ligos stadijoms gydyti.
Imakrebin taip pat vartojama gydyti suaugusiųjų:
- Philadelphia chromosomai teigiamai ūminei limfoleukemijai (Ph teigiama ŪLL) gydyti. Leukemija – tai baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Ūminė limfoleukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros nenormalios ląstelės (vadinamos limfoblastais) pradeda nekontroliuojamai augti. Imakrebin slopina šių ląstelių augimą.
- Mielodisplazinėms ar mieloproliferacinėms ligoms (MDS/MPL) gydyti. Tai kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės pradeda daugintis nekontroliuojamos. Imakrebin slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Hipereozinofilijos sindromui (HES) ir (arba) lėtinei eozinofilinei leukemijai (LEL) gydyti. Tai yra kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės (vadinamos eozinofilais) pradeda daugintis nekontroliuojamos. Imakrebin slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Virškinimo trakto stromos naviką (VTSN). VTSN – tai skrandžio ir žarnyno vėžys. Jis atsiranda dėl nekontroliuojamo šių organų pagalbinio audinio ląstelių augimo.
- Iškiliajai dermatofibrosarkomai (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) gydyti. DFSP - tai po oda esančio audinio vėžys, kurio metu kai kurios ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Imakrebin slopina šių ląstelių augimą.
Toliau šiame lapelyje apibūdinant minėtas ligas bus naudojamos nurodytos santrumpos.
Jei Jums kiltų kokių nors klausimų apie Imakrebin veikimą arba kodėl Jums jį paskyrė, klauskite gydytojo.
2. Kas žinotina prieš vartojant Imakrebin
Imakrebin Jums paskirs tik gydytojas, turintis kraujo vėžių arba solidinių navikų gydymo vaistais patirties.
Tiksliai laikykitės visų gydytojo nurodymų, net jei jie skiriasi nuo bendrosios šiame lapelyje esančios informacijos.
Imakrebin vartoti negalima:
- jeigu yra alergija imatinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Jei ši sąlyga Jums tinka, nevartokite Imakrebin ir apie tai pasakykite gydytojui.
Jeigu manote, kad galite būti alergiškas, bet nesate tikras, kreipkitės patarimo į gydytoją.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Imakrebin:
- jeigu Jums yra ar kada nors yra buvę kepenų, inkstų ar širdies sutrikimų,
- jeigu dėl pašalintos skydliaukės vartojate vaistinio preparato levotiroksino.
Jei bet kuri šių sąlygų Jums tinka, prieš pradėdami vartoti Imakrebin, pasakykite gydytojui.
Imakrebin vartojimo metu nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu Jums labai greitai padidėjo kūno svoris. Dėl Imakrebin poveikio Jūsų kūne gali kauptis skysčių (pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
Jums vartojant Imakrebin, gydytojas reguliariai tikrins, ar vaistinis preparatas veikia. Jums taip pat reguliariai tirs kraują ir kūno svorį.
Vaikams ir paaugliams
Imakrebin taip pat gydomi vaikai, sergantys LML. Vartojimo patirties vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML, nėra. Vartojimo patirties vaikams, sergantiems Ph teigiama ŪLL, yra nedaug, o vartojimo patirties vaikams, sergantiems VTSN, nėra.
Kai kurių vaikų ir paauglių, vartojančių Imakrebin, augimas gali būti lėtesnis nei įprasta. Todėl gydytojas tikrins augimą įprastų vizitų metu.
Kiti vaistai ir Imakrebin
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, įskaitant įsigytus be recepto (tokių kaip paracetamolio) ir taip pat augalinių (tokių kaip jonažolės preparatų), apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Kai kurie vaistiniai preparatai vartojami kartu gali sąveikauti su Imakrebin. Jie gali padidinti arba sumažinti Imakrebin poveikį, arba padidindami nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnį, arba mažindami Imakrebin veiksmingumą. Imakrebin gali panašiai veikti kai kuriuos kitus vaistinius preparatus.
Pasakykite gydytojui, jei vartojate vaistų, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
- Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
- Imakrebin nerekomenduojama vartoti nėščiosioms, nebent neišvengiama, nes tai gali pakenkti Jūsų kūdikiui. Gydytojas supažindins Jus su galima Imakrebin vartojimo nėštumo laikotarpiu rizika.
- Moterims, galinčioms pastoti, gydantis šiuo vaistu rekomenduojama taikyti efektyvias kontracepcijos priemones.
- Vartodama Imakrebin, kūdikio nežindykite.
- Pacientai Imakrebin vartojimo laikotarpiu dėl savo vaisingumo turi konsultuotis su gydytoju.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Vartodami šio vaisto galite jausti galvos svaigimą ar mieguistumą arba Jums gali pasireikšti neryškus matymas. Jeigu taip atsitiktų, nevairuokite ir nevaldykite bet kokios rūšies mechanizmų, kol vėl nepasijusite gerai.
3. Kaip vartoti Imakrebin
Jūsų gydytojas Jums paskyrė Imakrebin, kadangi sergate sunkia liga. Imakrebin gali Jums padėti kovojant su šia būkle.
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Svarbu, kad vaisto vartotumėte tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Nenustokite vartoti Imakrebin, nebent taip nurodytų Jūsų gydytojas. Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu negalite vartoti vaisto taip, kaip paskyrė gydytojas, arba jaučiate, kad šio vaisto Jums daugiau nereikia.
Kiek Imakrebin vartoti
Vartojimas suaugusiesiems
Gydytojas Jums tiksliai nurodys, kiek Imakrebin tablečių gerti.
- Jei gydoma LML:
Įprasta pradinė dozė yra 600 mg, vartojant po 6 tabletes kartą per parą.
- Jei gydoma VTSN:
Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po 4 tabletes kartą per parą.
Jeigu sergate LML ar VTSN, gydytojas gali paskirti vartoti didesnę arba mažesnę dozę, atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į gydymą. Jeigu vartojate 800 mg paros dozę (8 tabletes), reikia gerti 4 tabletes ryte ir 4 tabletes vakare.
- Jeigu gydoma Ph teigiama ŪLL:
Pradinė dozė yra 600 mg, vartojant po 6 tabletes kartą per parą.
- Jeigu gydoma MDS/MPL:
Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po 4 tabletes kartą per parą.
- Jeigu gydoma HES/LEL:
Pradinė dozė yra 100 mg, t.y. vartojant po 1 tabletę kartą per parą. Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, vartojant po 4 tabletes kartą per parą.
- Jeigu gydoma DFSP:
Dozė yra 800 mg per parą (8 tabletes), vartojant po 4 tabletes ryte ir 4 tabletes vakare.
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Gydytojas nurodys, kiek Imakrebin tablečių reikia duoti gerti vaikui. Imakrebin dozė priklausys nuo vaiko būklės, kūno masės ir ūgio. Bendroji vaikų paros dozė neturi būti didesnė kaip 800 mg. Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę padalyti į dvi dalis (pusę dozės vartoti ryte ir kitą pusę – vakare).
Kada ir kaip vartoti Imakrebin
- Imakrebin gerkite valgio metu. Tai padės išvengti skrandžio sutrikimų Imakrebin vartojimo metu.
- Nurykite visą tabletę užgerdami didele stikline vandens.
Jeigu negalite nuryti tabletės, ištirpinkite ją stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių:
- Kiekvienai 100 mg tabletei naudokite maždaug 50 ml.
- Pamaišykite šaukštu, kol tabletė visiškai ištirps.
- Kai tabletė ištirps, nedelsdami išgerkite visą stiklinės turinį. Ištirpusios tabletės liekanų gali likti stiklinėje.
Kaip ilgai vartoti Imakrebin
Imakrebin vartokite kasdien, tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas.
Ką daryti pavartojus per didelę Imakrebin dozę?
Jei atsitiktinai išgėrėte per daug tablečių, iš karto kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti medicininės pagalbos. Pasiimkite su savimi vaisto pakuotę.
Pamiršus pavartoti Imakrebin
- Pamiršus pavartoti vaisto dozę, ją išgerkite kai tik prisiminėte. Tačiau jei jau beveik laikas gerti kitą dozę, praleistos dozės nevartokite.
- Vėliau tęskite vaisto vartojimą įprastu režimu.
- Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Paprastai jis būna nesunkus ar vidutinio sunkumo.
Šalutiniai reiškiniai gali pasireikšti tam tikru dažniu, kuris apibūdinamas kaip nurodyta toliau:
- Labai dažni: gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių.
- Dažni: gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 žmonių.
- Nedažni: gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 100 žmonių.
- Reti: gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 1 000 žmonių.
- Labai reti: gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 000 žmonių.
- Dažnis nežinomas: negali būti įvertintas pagal turimus duomenis.
Kai kurie šalutiniai reiškiniai gali būti sunkūs. Nedelsiant pasakykite gydytojui, jeigu Jums pasireikštų kuris nors iš toliau išvardytų reiškinių.
Labai dažni ir dažni šalutiniai reiškiniai:
- Greitai padidėjęs kūno svoris. Vartojant Imakrebin organizme gali pradėti kauptis skystis (t.y. pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
- Infekcijos požymiai – pavyzdžiui, karščiavimas, stiprus šaltkrėtis, gerklės skausmas ar burnos išopėjimas. Imakrebin gali sumažinti baltųjų kraujo kūnelių skaičių, todėl galite greičiau užsikrėsti infekcinėmis ligomis.
- Netikėtas kraujavimas ar mėlynių susidarymas (be jokio sužalojimo).
Nedažni ir reti šalutiniai reiškiniai:
- Skausmas krūtinėje, nereguliarus širdies ritmas (širdies sutrikimų požymiai).
- Kosulys, pasunkėjęs kvėpavimas arba skausmingas kvėpavimas (plaučių sutrikimų požymiai).
- Apsvaigimas, galvos svaigimas ar alpimas (žemo kraujospūdžio požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas), taip pat apetito trūkumas, šlapimo pašviesėjimas, pageltusi oda ar akių baltymai (kepenų sutrikimų požymiai).
- Bėrimas, odos paraudimas, taip pat pūslių atsiradimas ant lūpų, akių, odos arba burnos gleivinės, odos pleiskanojimas, karščiavimas, pakilę raudoni arba purpuriniai odos lopai, niežulys, deginimo pojūtis, pūslinis bėrimas (odos sutrikimų požymiai).
- Stiprus pilvo skausmas, vėmimas, tuštinimasis ar šlapinimasis su kraujo priemaiša, juodos spalvos išmatos (virškinimo trakto sutrikimų požymiai).
- Labai sumažėjęs šlapimo kiekis, troškulys (inkstų sutrikimų požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas) kartu su viduriavimu ir vėmimu, pilvo skausmas arba karščiavimas (žarnų sutrikimų požymiai).
- Stiprus galvos skausmas, silpnumas arba galūnių ar veido paralyžius, pasunkėjusi kalba, staigus sąmonės praradimas (nervų sistemos sutrikimų požymiai).
- Išblyškusi oda, nuovargis ir dusulys, tamsus šlapimas (sumažėjusio raudonųjų kraujo ląstelių skaičiaus požymiai).
- Akies skausmas ar pablogėjusi rega.
- Skausmas klubo sąnariuose ar pasunkėjęs vaikščiojimas.
- Kojų ir rankų pirštų nutirpimas ar šalimas (Reino (Raynaud) sindromo požymiai).
- Staigus odos patinimas ir paraudimas (odos infekcijos, vadinamos celiulitu, požymiai).
- Sutrikusi klausa.
- Raumenų silpnumas ir spazmas kartu su sutrikusiu širdies ritmu (požymiai, rodantys, kad pakito kalio kiekis Jūsų kraujyje).
- Mėlynės.
- Skrandžio skausmas kartu su šleikštuliu (pykinimu).
- Raumenų spazmai ir kartu pasireiškiantis karščiavimas, raudonai rudos spalvos šlapimas, raumenų skausmas ar silpnumas (raumenų sutrikimų požymiai).
- Dubens srities skausmas, kartais kartu su pykinimu ir vėmimu, kartu su netikėtu kraujavimu iš makšties, galvos svaigimu ar alpimu dėl sumažėjusio kraujospūdžio (kiaušidžių ar gimdos sutrikimų požymiai).
- Pykinimas, oro trūkumas, nereguliarus širdies ritmas, drumstas šlapimas, nuovargis ir/arba sąnarių diskomfortas susijęs su anomaliais laboratorinių tyrimų rezultatais (pvz., didelis kalio, šlapimo rūgšties ir fosforo kiekis, ir mažas kalcio kiekis kraujyje).
Jeigu Jums pasireikštų bet kuris iš anksčiau nurodytų reiškinių, nedelsiant pasakykite gydytojui.
Taip pat gali pasireikšti kiti šalutiniai reiškiniai:
Labai dažni šalutiniai reiškiniai:
- Galvos skausmas ar nuovargis.
- Šleikštulys (pykinimas), vėmimas, viduriavimas ar nevirškinimas.
- Bėrimas.
- Raumenų mėšlungis arba sąnarių, raumenų ir kaulų skausmas.
- Tinimas, pavyzdžiui, patinusios kulkšnys ar paburkę akių vokai.
- Padidėjęs kūno svoris.
Jei bet kuris iš šių reiškinių tampa sunkiu, pasakykite gydytojui.
Dažni šalutiniai reiškiniai:
- Anoreksija, sumažėjęs kūno svoris, sutrikęs skonio jutimas.
- Galvos svaigimas, silpnumas.
- Sunkumas užmigti (nemiga).
- Išskyros iš akies kartu su niežuliu, paraudimu ir patinimu (konjunktyvitas), ašarojimas, neryškus matymas.
- Kraujavimas iš nosies.
- Pilvo skausmas ar patinimas, vidurių pūtimas, rėmuo, vidurių užkietėjimas.
- Niežulys.
- Neįprastas plaukų slinkimas ar plonėjimas.
- Plaštakų ar pėdų tirpimas.
- Burnos išopėjimas.
- Sąnarių skausmas ir patinimas.
- Burnos, odos ar akių džiūvimas.
- Sumažėjęs arba padidėjęs odos jautrumas.
- Karščio pylimai, drebulys, naktinis prakaitavimas.
Jei bet kuris iš šių reiškinių tampa sunkiu, pasakykite gydytojui.
Šalutiniai reiškiniai, kurių dažnis nežinomas:
- Delnų ir padų paraudimas ir (arba) patinimas, kurie gali pasireikšti kartu su dilgčiojimo pojūčiu ir deginančiu skausmu.
- Sulėtėjęs vaikų ir paauglių augimas.
Jei bet kuris iš šių reiškinių tampa sunkiu, pasakykite gydytojui.
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai.
5. Kaip laikyti Imakrebin
- Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
- Ant dėžutės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
- Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
- Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Imakrebin sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra imatinibo mesilatas. Kiekvienoje Imakrebin tabletėje yra 100 mg imatinibo (imatinibo mesilato pavidalu).
- Pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė (E460), mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (E463), povidonas (E1201), krospovidonas (A tipo) (E1201), koloidinis bevandenis silicio dioksidas, magnio stearatas (E572).
- Tabletės dangalas sudarytas iš hipromeliozės (E464), makrogolio 400, talko (E553b), raudonojo geležies oksido (E172), geltonojo geležies oksidas (E172).
Imakrebin išvaizda ir kiekis pakuotėje
Imakrebin 100 mg plėvele dengtos tabletės yra tamsiai geltonos ar rudai oranžinės, apvalios, plėvele dengtos tabletės, 10,1 mm (±5%) skersmens, kurių vienoje pusėje yra vagelė , o kitoje pusėje ženklas“100”. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.
Jos tiekiamos pakuotėmis, kuriose yra 10, 20, 30, 60, 90, 120 arba 180 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Imatinibas |
Vaisto stiprumas | 100mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/13/3187 |
Registratorius | Alvogen IPCo S.a.r.l., Liuksemburgas |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2013.01.14 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Imakrebin 100 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (imatinibo mesilato pavidalu).
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė (tabletė)
Tamsiai geltonos ar rudai oranžinės, apvalios, plėvele dengtos tabletės, 10,1 mm (±5%) skersmens, kurių vienoje pusėje yra vagelė , o kitoje pusėje ženklas“100”. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Imakrebin skiriama gydyti:
- vaikus, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloleukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmo pasirinkimo gydymas;
- vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neefektyvaus gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė, ar blastinė krizė;
- suaugusiuosius, kuriems yra Ph+ LML blastinė krizė;
- suaugusiuosius, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai teigiama ūminė limfoblastinė leukemija (Ph+ ŪLL), kartu su chemoterapija;
- suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai;
- suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais;
- suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu.
Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.
Imatinibo skiriama:
- suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti;
- adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika neturėtų gauti adjuvantinio gydymo;
- suaugusiesiems, kuriems yra nerezektabili iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.
Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo veiksmingumas grindžiamas bendra hematologinio ir citologinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo, kai yra LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastazavusiu VTSN ir DFSP, tame tarpe ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui.. Patirtis gydant imatinibu pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, kai yra kuri nors iš šių ligų, išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML fazę.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Skirti vaistą gali tik gydytojas, turintis patirties, kaip gydyti pacientus, sergančius piktybiniais hematologiniais navikais ar piktybine sarkoma.
Jei skiriama kita nei 400 mg ar 800 mg dozė (žiūrėkite žemiau pateiktas dozavimo rekomendacijas), galima skirti 100 mg dalomą tabletę.
Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų sumažinta virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę vartoti vieną kartą per parą, tuo tarpu 800 mg paros dozę reikėtų vartoti po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare.
Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtos tabletės, ją galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių įmesti į atitinkamą skysčio tūrį (maždaug į 50 ml – 100 mg tabletę, į 200 ml – 400 mg tabletę) ir pamaišyti šaukštu. Tabletei suirus, suspensiją išgerti nedelsiant.
Dozavimas, kai yra suaugusiųjų LML
Rekomenduojama Imakrebin dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga.
Gydymo trukmė: gydymo nutraukimo poveikis gavus visišką citogenetinį atsaką netirtas.
Dozę galima didinti nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija nesusijusios neutropenijos ar trombocitopemijos šiais atvejais: po 3 mėnesių gydymo negavus reikiamo hematologinio atsako; po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako; ar išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (ar) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinama dozė, būtina atidžiai stebėti dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, sukeliamų didesnių dozių.
Dozavimas, kai yra vaikų LML
Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė ir progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (suminės 800 mg dozės viršyti negalima). Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę dalyti į dvi dozes – vieną vartoti rytą, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos vadovaujasi mažu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).
Kaip gydyti jaunesnius negu 2 metų vaikus, patirties nėra.
Jei nepasireiškė sunkaus nepageidaujamo poveikio ir sunkios ne su leukemija susijusios neutropenijos arba trombocitopenijos, dozė vaikams gali būti didinama nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (suminės 800 mg dozės viršyti negalima) sekančiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); nepasiektas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; nepasiektas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; anksčiau pasiekto hematologinio ir/arba citogenetinio atsako praradimas. Didinant dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl padidėjusio nepageidaujamo poveikio pasireiškimo galimybės gydant didesnėmis dozėmis.
Dozavimas, kai yra Ph+ ŪLL
Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imakrebin dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.
Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, Imakrebin 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Imakrebin trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Imakrebin rezultatai buvo geresni.
Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Imakrebin po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.
Dozavimas, kai yra MDS/MPL
MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imakrebin dozė yra 400 mg per parą.
Gydymo trukmė: Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).
Dozavimas, kai yra HES/LEL
Rekomenduojama Imakrebin dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.
Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.
Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.
Dozavimas pacientams, kuriems yra VTSN
Rekomenduojama Imakrebin dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą.
Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių).
Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai imatinibu buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas.
Rekomenduojama Imakrebinc dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).
Dozavimas, kai yra DFSP
DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imakrebin dozė yra 800 mg per parą.
Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio
Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos
Jeigu vartojant Imakrebin atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamų reiškinių sunkumą.
Jei bilirubino koncentracija > 3 kartus yra didesnė už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių aktyvumas > 5 kartus didesnis už NVNR, Imakrebin nevartoti, kol bilirubino koncentracija sumažėja < 1,5 karto už NVNR ir transaminazių aktyvumas < 2,5 karto už NVNR. Gydymą galima tęsti sumažinta Imakrebin paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą.
Hematologinės nepageidaujamos reakcijos
Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo rekomendacijos, išryškėjus sunkiai neutropenijai ar trombocitopenijai, nurodytos lentelėje žemiau.
Dozės korekcija, kai yra neutropenija ir trombocitopenija:
HES/LEL (pradinė dozė - 100 mg)
|
ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l |
1. Imakrebin vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą Imakrebin atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). |
MDS/ MPL ir VTSN fazė (pradinė dozė – 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė) |
ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l |
1. Imakrebin vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą Imakrebin atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą Imakrebin atnaujinti sumažinta 300 mg doze. |
Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė)
|
ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l |
1. Imakrebin vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą Imakrebin atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą Imakrebin atnaujinti sumažinta 260 mg/m2 doze. |
LML blastinė krizė ir Ph+ ŪLL (pradinė dozė 600 mg)
|
aANS < 0,5 x 109/l ir (ar) trombocitų < 10 x 109/l |
1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, Imakrebin dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, Imakrebin nevartoti tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 300 mg doze. |
Vaikų akceleracijos LML fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2)
|
aANS < 0,5 x 109/l ir (ar) trombocitų < 10 x 109/l |
1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, Imakrebin dozę sumažinti iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, Imakrebin nevartoti tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 200 mg/m2 doze. |
DFSP (kai dozė - 800 mg) |
ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l |
1. Imakrebin vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą Imakrebin atnaujinti 600 mg doze. 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą Imakrebin atnaujinti sumažinta 400 mg doze. |
ANS = absoliutus neutrofilų skaičius
a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio
Specialios populiacijos
Vaikams: vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, ribota ir vaikams, sergantiems MDS/MPL ir DFSP labai ribota. Vartojimo vaikams ir paaugliams, sergantiems VTSN ir HES/LEL, patirties nėra.
Kepenų nepakankamumas: daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, skirti mažiausią rekomenduojamą 400 mg paros dozę. Dozę galima mažinti, jeigu netoleruojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).
Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija:
Kepenų funkcijos sutrikimas |
Kepenų funkcijos tyrimai |
Lengvas |
Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas > VNR) |
Vidutinis |
Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR AST: bet kokia |
Sunkus |
Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR AST: bet kokia |
VNR = viršutinė normos riba institucijoje
AST = aspartataminotransferazė
Inkstų nepakankamumas. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar atliekamos dializės, iš pradžių skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti, jei dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Senyvi pacientai: senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių nestebėta. Senyviems asmenims specifinis dozavimas nerekomenduojamas.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kai imatinibo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su proteazės inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo dariniais, tam tikrais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinas, pimozidas, takrolimuzas, sirolimuzas, ergotaminas, diergotaminas, fentanilis, alfentanilis, terfenadinas, bortezomibas, docetakselis, kvinidinas) ar varfarinu ir kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių).
Imatinibą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo tikimybė. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).
Hipotiroidizmas
Pastebėta klinikinių hipotireozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina stebėti tokių pacientų tirostimuliuojančio hormono (TSH) koncentraciją.
Toksinis poveikis kepenims
Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinis ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų aktyvumą (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sąlygoti kepenų nepakankamumą.
Vartojant imatinibą, kepenų pažeidimo atvejai, tame tarpe kepenų nepakankamumas ir kepenų nekrozė, yra registruoti. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Imatinibą skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Skysčių susilaikymas
Maždaug 2,5 % imatinibą vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, susilaikė daug skysčių organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Pacientą, kuriam kūno svoris neįtikėtinai greitai didėja, reikia atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas pagalbos ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau buvo senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistą atsargiai skirti pacientams, kurių sutrikusi širdies funkcija.
Pacientai, sergantys širdies ligomis
Pacientai su širdies ligomis, širdies nepakankamumo rizikos faktoriais ar sirgę inkstų nepakankamumu turi būti atidžiai stebimi, o bet kuris pacientas su širdies ar inkstų nepakankamumo požymiais arba simptomais turi būti įvertintas ir gydomas.
Hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams su slapta HES ląstelių infiltracija miokarde, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, siejami su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius HES/LEL, turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis.
Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis su PDGFR genų pakitimais gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS/MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiografinį tyrimą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę).
Kraujavimas iš virškinimo trakto
Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.
Auglio irimo sindromas
Dėl galimų auglio irimo sindromo (AIS) atvejų, pradedant vartoti imatinibo pirmiausia rekomenduojamas kliniškai reikšmingos dehidracijos lygio atstatymas ir didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymas (žr. 4.8 skyrių).
Laboratoriniai tyrimai
Gydant imatinibu, reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau būna pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaisto dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.
Būtina reguliariai tirti imatinibą vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių, šarminės fosfatazės aktyvumą, bilirubino koncentraciją).
Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfarūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų nepakankamumu, reikia gydyti ypač atsargiai. Dozė gali būti mažinama, jei blogai toleruojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Vaikų populiacija
Gauta pranešimų apie mažiems ir vyresniems vaikams, vartojusiems imatinibą, augimo sulėtėjimą. Ilgalaikis poveikis vaikų augimui, ilgai gydant imatinibu, nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant Imakrebin (žr. 4.8 skyrių).
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją plazmoje:
Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras, priešgrybeliniai azolo dariniai, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, posakonazolą, vorikonazolą, tam tikri makrolidai, tokie kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %) sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo skiriama kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.
Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti imatinibo koncentraciją plazmoje:
Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo tikimybę. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo atitinkamai 54 % ir 74 % lyginant su atitinkamais duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibo skyrus piktybinėmis gliomomis sergantiems pacientams, vartojusiems fermentus indukuojančius vaistus nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdžiui, karbamazepiną, oksakarbazepiną ir fenitoiną. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive AUC sumažėjo 73 %. Reikia vengti imatinibą vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.
Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti imatinibas
Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto. Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ir chinidinu). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją plazmoje.
Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos, siejamos su imatinibo vartojimu (t.y., hemoragijos), pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, reikėtų skirti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.
In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojant jį 400 mg dozėje du kartus per parą, slopina metaprololio metabolizmą CYP2D6 fermentų sistemoje, kai metaprololio Cmax ir AUC padidėjo maždaug 23 % (90 % PI [1,16-1,30]). Kai imatinibas yra vartojamas kartu su CYP2D6 substratais, dozės koreguoti nereikėtų, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriami siaurio terapeutinio lango CYP2D6 substratai, tokie kaip metoprololis. Metoprololiu gydomus pacientus patariama atidžiai stebėti.
In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. Po vartojimo imatinibo 400 mg ir paracetamolio 1000 mg in vivo tokio slopinimo nenustatyta. Dėl didesnių imatinibo ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta.
Todėl reikia atsargiai vartoti dideles imatinibo dozes kartu su paracetamoliu.
Pacientams, gydomiems levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo ir kartu skiriant imatinibo, gali sumažėti levotiroksino kiekis plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl rekomenduojamos atsargumo priemonės. Vis dėlto stebėtos sąveikos mechanizmas iki šiol nežinomas.
Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Ph+ ŪLL, tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaisto-vaisto sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapijos kontrolės nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su imatinibu vartojant kitų vaistų, reikia specialių atsargumo priemonių.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu nepakanka. Tačiau su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), todėl galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaisto, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti, kad gydymo metu jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.
Žindymas
Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskirimą į motinos pieną. Abi žindančių moterų studijos parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis, vienai pacientei tenka, atitinkamai, 0,5 ir 0,9; tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaisto metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10 % terapinės dozės). Tačiau, kadangi nedidelės imatinibo dozės poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojančioms moterims žindyti negalima.
Vaisingumas
Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, imatoinibo skiriant pacientams, taigi vaisto poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo ištirtas. Dėl gydymo imatinibu poveikio vaisingumui, pacientams reikėtų pasitarti su gydytoju.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Pacientams reikia nurodyti, kad vartojant imatinibą gali būti nepageidaujamų reiškinių, pvz., galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl vairuojant ar valdant mechanizmus būtina laikytis atsargumo priemonių.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.
Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistu susijusių reakcijų vaisto vartojimą teko nutraukti 2,4 % pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4 % pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4 % – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5 % – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistą teko nutraukti 4 % pacientų.
Visomis minėtomis ligomis sergantiems pacientams nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, dažniau stebėta mielosupresija, galinti priklausyti nuo esančios ligos. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3/4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte gali kraujuoti iš naviko (žr. 4.4 skyrių). Retkarčiais kraujavimas iš virškinimo trakto ar naviko gali būti mirtinas. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir bėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų. Tačiau retai šios edemos būna sunkios, jas galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę.
Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija.
Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir diuretikais, ir kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurie šių reiškinių gali būti sunkūs ir grėsti gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jų ligos istorija buvo sudėtinė: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Vaikų klinikinių tyrimų metu ypatingų saugumo reiškinių nenustatyta.
Nepageidaujamos reakcijos
Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai.
1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas nurodyti, remiantis pagrindinių registracijos tyrimų duomenimis.
1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu stebėtos nepageidaujamos reakcijos
Infekcijos ir infestacijos |
|
Nedažni: |
Herpes zoster, herpes simplex, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas, celiulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis |
Reti: |
Grybelinė infekcija |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) |
|
Reti: |
Auglio irimo sindromas |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai |
|
Labai dažni: |
Neutropenija, trombocitopenija, anemija |
Dažni: |
Pancitopenija, febrili neutropenija |
Nedažni: |
Trombocitopenija, limfocitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfodenopatija |
Reti: |
Hemolizinė anemija |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai |
|
Dažni: |
Anoreksija |
Nedažni: |
Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija |
Reti: |
Hiperkalemija, hipomagnemija |
Psichikos sutrikimai |
|
Dažni: |
Nemiga |
Nedažni: |
Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas |
Reti: |
Sumišimo būklė |
Nervų sistemos sutrikimai |
|
Labai dažni: |
Galvos skausmas2 |
Dažni: |
Galvos svaigimas, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipoestezija |
Nedažni: |
Migrena, mieguistumas, sinkopė, periferinė neuropatija, atminties sutrikimai, išialgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos |
Reti: |
Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas |
Akių sutrikimai |
|
Dažni: |
Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, neryškus matymas |
Nedaži: |
Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos, tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema |
Reti: |
Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema |
Ausų ir labirintų sutrikimai |
|
Nedažni: |
Svaigulys (vertigo), ūžimas ausyse, apkurtimas |
Širdies sutrikimai |
|
Nedažni: |
Stiprus ir greitas širdies plakimas, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema |
Reti: |
Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde |
Kraujagyslių sutrikimai4 |
|
Dažni: |
Veido raudonis, hemoragija |
Nedažni: |
Hipertenzija, hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) fenomenas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai |
|
Dažni: |
Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys |
Nedažni: |
Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas |
Reti: |
Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių |
Virškinimo trakto sutrikimai |
|
Labai dažni: |
Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6 |
Dažni: |
Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas |
Nedažni: |
Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skranžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas, disfagija, pankreatitas |
Reti: |
Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai |
|
Dažni: |
Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas |
Nedažni: |
Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta |
Reti: |
Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai |
|
Labai dažni: |
Edema apie akis, dermatitas/egzema/bėrimas |
Dažni: |
Niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, fotosensibilizacijos reakcija |
Nedažni: |
Pustulinis bėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į mėlynes, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas |
Reti: |
Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Svyto (Sweet) sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė eritema, leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso – Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP) |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai |
|
Labai dažni: |
Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, taip pat mialgija, artralgija, kaulų skausmas9 |
Dažni: |
Sąnarių tinimas |
Nedažni: |
Sąnarių ir raumenų sąstingis |
Reti: |
Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė ar miopatija |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai |
|
Nedažni: |
Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai |
|
Nedažni: |
Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema |
Reti: |
Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai |
|
Labai dažni: |
Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis |
Dažni: |
Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis |
Nedažni: |
Skausmas krūtinėje, bloga savijauta |
Tyrimai |
|
Labai dažni: |
Padidėjęs kūno svoris |
Dažni: |
Sumažėjęs kūno svoris |
Nedažni: |
Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs laktatdehidrogenazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje |
Reti: |
Padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje |
1Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir pacientams, kuriems buvo VTSN.
2Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN.
3Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
4Veido raudonis dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK).
5Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo VTSN, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
6+7Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN.
8Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.
9Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo VTSN.
Žemiau nurodytų reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo patekimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo vartojimu.
2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis po patekimo į rinką gautais pranešimais
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) |
|
Dažnis nežinomas: |
Naviko kraujosruva/naviko nekrozė |
Imuninės sistemos sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Anafilaksinis šokas |
Nervų sistemos sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Smegenų edema |
Akių sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Stiklakūnio kraujosruva |
Širdies sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Perikarditas, širdies tamponada |
Kraujagyslių sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Trombozė ar embolija |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Ūminis kvėpavimo nepakankamumas1, intersticinė plaučių liga |
Virškinimo trakto sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija, virškinimo trakto perforacija, divertikulitas |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas |
Dažnis nežinomas: |
Lichenoidinė keratozė, plokščioji kerpligė (Lichen planus) |
Dažnis nežinomas: |
Toksinė epidermio nekrolizė |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai |
|
Dažnis nežinomas: |
Nevaskulinė nekrozė/šlaunikaulio galvutės nekrozė |
Dažnis nežinomas: |
Vaikų augimo sulėtėjimas |
1Registruota pacientų, sergančių progresavusia liga, sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis gretutinėmis būklėmis, mirties atvejų.
Pakitę laboratoriniai testai
Hematologija
Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Vidurinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai yra atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per pirmus gydymo mėnesius.
Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.
Biochemija
LML sergantiems pacientams stebėta labai padidėjęs transaminazių (< 5 %) aktyvumas ar padidėjusi bilirubino (< 1 %) koncentracija, kuri paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) aktyvumo padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) aktyvumo padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %.
Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (vienam pacientui – vartojusiam didelę paracetamolio dozę).
4.9 Perdozavimas
Didesnės dozės nei rekomenduojama terapinė dozė vartojimo patirties yra nedaug. Pavienių pranešimų metu ir literatūros šaltiniuose registruoti pavieniai imatinibo perdozavimo atvejai. Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė “pagerėjo” arba jie “pasveiko”. Perdozavus skirtingų vaisto dozių, pranešta apie pasireiškusius toliau išvardytus reiškinius.
Suaugusiųjų populiacija
Išgėrus 1200-1600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.
Išgėrus 1800-3200 mg dozę (daugiausia po 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas, padidėjusi bilirubino koncentracija, virškinimo trakto skausmas.
Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): literatūros šaltiniuose pranešta apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius kraujyje, padidėjęs transaminazių aktyvumas.
Išgėrus 8-10 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.
Vaikų populiacija
Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.
Pacientą, perdozavusį vaisto, reikia stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – baltymo tirozino kinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01
Veikimo mechanizmas
Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors – PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.
Farmakodinaminis poveikis
Imatinibas yra proteintirozinkinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai slopina Bcr-Abl tirozinkinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr-Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia chromosomai teigiamų LML ir ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų.
In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.
Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (platelet-derived growth factor, PDGF) tirozinkinazių receptorių, PDGF-R, kamieninių ląstelių faktoriaus (stem cell factor, SCF), c-Kit inhibitorius. Jis slopina PDGF ir SCF medijuojamus ląstelių procesus. In vitro imatinibas slopina proliferaciją ir indukuoja virškinimo trakto stromos naviko (VTSN) ląstelių, kurios ekspresuoja aktyvintą kit mutaciją, apoptozę. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavymas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.
Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai
Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Išskyrus su naujai diagnozuota lėtine LML faze susijusį tyrimą, kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.
Atliktas didelis tarptautinis, atviras, nekontroliuojamas II fazės tyrimas pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML blastinė ligos fazė. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės tyrimų ir vieno II fazės tyrimo metu.
38 % visuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo ≥ 60 metų ir 12 % – ≥ 70 metų.
Mieloblastinė krizė. Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37 %) pacientai anksčiau gavo chemoterapiją dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės (“anksčiau gydyti pacientai”) ir 165 (63 %) negydyti (“negydyti pacientai”). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.
Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, išnykusia leukemija ar grįžimu į lėtinę LML fazę, dažnis. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31 % pacientų (36 % – anksčiau negydytiems ir 22 % – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33 %), lyginant su gydytais 400 mg doze (16 %, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.
Limfoblastinė krizė. Nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70 %, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.
3 lentelė. LML tyrimų suaugusiųjų tarpe atsakas
|
Tyrimas 0102 38 mėnesių duomenys Mieloblastinė krizė (n=260) |
|
% pacientų (PI95 %) |
Hematologinis atsakas1 Visiškas hematologinis atsakas (VHA) Išnykusi leukemija (NEL) Grįžimas į lėtinę fazę (GLF) |
31 % (25,2–36,8) 8 % 5 % 18 % |
Didysis citogenetinis atsakas2 Visiškas (Patvirtintas3) [95 % PI] Dalinis |
15 % (11,2–20,4) 7 % (2 %) [0,6–4,4] 8 % |
1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po ≥ 4 savaičių):
VHA Tyrimas 0102 [ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų ≥ 100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų < 5 % kaulų čiulpuose, nėra ekstramedulinės ligos]. NEL Tokie pat kriterijai kaip VHA bet ANS ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l. GLF < 15 % blastų KČ ir PK, < 30 % blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20 % bazofilų PK, nėra kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos.
KČ = kaulų čiulpai, PK = periferinis kraujas
2 Citogenetinio atsako kriterijai:
Didįjį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0 % Ph+ metafazių), dalinis (1–35 %)
3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo.
Vaikai ir paaugliai: iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemiija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46 % – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73 % – buvo gavę kelių vaistų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77 %.
II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibo 340 mg/m2 doze be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78 % VHA, tarpe po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65 % visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suagusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16 % dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81 %. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu.
Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija) teigiama lėtine mieloleukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).
Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai
Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisias (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 5 lentelę), po 8 savaičių bcr-abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai.
Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka aukščiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 5 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dvejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).
4 lentelė. Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu
ADE10 tyrimas |
|
Prefazė |
Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3, 4, 5 dieną; MTX 12 mg intratekaliai, 1 dieną |
Remisijos sukėlimas |
Gerti DEX 10 mg/m2, 6-7 dieną, 13-16 dieną; VCR 1 mg i.v., 7, 14 dieną; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 valandos), 7, 8, 14, 15 dieną; CP 500 mg/m2 i.v.(1 valanda) 1 dieną; Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22-25, 29-32 dienas |
Konsoliduojantis gydymas I, III, V |
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 valandos), 1, 15 dieną; gerti 6-MP 25 mg/m2, 1-20 dieną |
Konsoliduojantis gydymas II, IV |
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas |
AAU02 tyrimas |
|
Pradinis gydymas (de novo Ph+ ALL) |
Daunorubicinas 30 mg/m2 i.v., 1-3 dienas, 15-16 dienas; VCR bendra dozė 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22 dieną; CP 750 mg/m2 i.v., 1, 8 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-7, 15-21 dienas; gerti IDA 9 mg/m2, 1-28 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; Ara-C 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną |
Konsoliduojantis gydymas (de novo Ph+ ALL) |
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 valandos), 1-4 dienas; mitoksantronas 10 mg/m2 i.v. 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1 dieną |
ADE04 tyrimas |
|
Prefazė |
Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną |
Pradinis gydymas I |
Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; VCR 2 mg i.v., 6, 13, 20 dieną; daunorubicinas 45 mg/m2 i.v., 6-7, 13-14 dieną |
Pradinis gydymas II |
CP 1 g/m2 i.v. (1 valanda), 26, 46 dieną; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 28-31, 35-38, 42-45 dienas; gerti 6-MP 60 mg/m2, 26-46 dienas |
Konsoliduojantis gydymas |
Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; vindezinas 3 mg/m2 i.v., 1 dieną; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną; etopozidas 250 mg/m2 i.v. (1 valanda) 4-5 dienas; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 5 dieną |
AJP01 tyrimas |
|
Pradinis gydymas |
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 valandos), 1 dieną; daunorubicinas 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-3 dienas; vinkristinas 1,3 mg/m2 i.v., 1, 8, 15, 21 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2/per parą |
Konsoliduojantis gydymas |
Pakaitinis chemoterapijos kursas: aukštos dozės chemoterapija su MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, ir Ara-C 2 g/m2 i.v. (12 valandų), 2-3 dieną, 4 kursus |
Palaikomasis gydymas |
VCR 1,3 g/m2 i.v., 1 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-5 dienas |
AUS01 tyrimas |
|
Pradinis- konsoliduojantis gydymas |
Hiper-CVAD gydymas: CP 300 mg/m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 1-3 dienas; vinkristinas 2 mg i.v., 4, 11 dieną; doksorubicinas 50 mg/m2 i.v. (24 valandos), 4 dieną; DEX 40 mg/per parą 1-4 dienas ir 11-14 dienas, keičiamas MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 valandos, 12 valandų), 2-3 dieną (iš viso 8 kursai) |
Palaikomasis gydymas |
VCR 2 mg i.v. kas mėnesį 13 mėnesių; gerti prednizoloną po 200 mg, 5 dienas per mėnesį 13 mėnesių |
Visi gydymo režimai taikomi vartojant steroidų CNS ligų profilaktikai. |
|
Ara-C: citozino arabinozidas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas; VM26: tenipozidas; VCR: vinkristinas; IDA: idarubicinas; i.v.: vartoti į veną |
Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.
Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai
Šių ligų gydymo Imakrebin patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibo 400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibo 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai gavo imatinibo vidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo paskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.
Klinikiniai HES/LEL tyrimai
Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi imatinibo 100 mg – 1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose gavo 75 mg – 800 mg imatinibo per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.
Klinikiniai pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, tyrimai
Vienas II fazės atviras, randomizuotas, nekontroliuojamas tarptautinis tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo nerezekuotinas ar metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN). Šiame tyrime dalyvavo 147 pacientai, kurie buvo atsitiktinai suskirstyti gerti po 400 mg arba po 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėn. Šių pacientų amžius buvo nuo 18 iki 83 metų, jiems buvo nustatyta patologinė Kit+ piktybinio VTSN, kuris buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs, diagnozė. Rutiniškai buvo atliktas imunohistocheminis tyrimas su Kit antikūnais (A-4502, triušių polikloninis antiserumas, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) pagal avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodo analizę po antigeno sugrąžinimo.
Svarbiausias veiksmingumo įrodymas – objektyvus atsako dažnis. Buvo reikalaujama naviką išmatuoti bent vienoje vietoje. Atsakas apibūdintas pagal Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterijus. Duomenys pateikti 5 lentelėje.
5 lentelė. Geriausias naviko atsakas STIB2222 (VTSN) tyrimo metu
Geriausias atsakas
|
Visos dozės (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) |
Visiškas atsakas Dalinis atsakas Stabili liga Progresuojanti liga Neįvertinama Nežinoma |
1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4) |
Dviejų dozių grupių atsako dažnis nesiskyrė. Preliminariais duomenimis, reikšmingam skaičiui pacientų, kurių liga buvo stabili, ilgiau gydant buvo gautas dalinis atsakas (stebėjimo periodo mediana 31 mėnesių). Atsako trukmės mediana buvo 13 savaičių (95 % PI 12–23). Periodo iki gydymo nesekmės pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, mediana buvo 122 savaitės (95 % PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje ji buvo 84 savaitės (95 % PI 71–109). Bendrojo išgyvenamumo mediana nebuvo gauta. Kaplan-Meier išgyvenamumo po 36 mėnesių stebėjimo periodo rodiklis buvo 68 %.
Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) imatinibo paros dozė puvo padidinta iki 800 mg pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnes 400 mg ar 600 mg paros dozes. Iki 800 mg paros dozė buvo padidinta iš viso 103 pacientams; 6 pacientams buvo gautas dalinis atsakas, 21 pacientui po dozės padidinimo liga stabilizavosi, bendroji klinikinė nauda buvo 26 %. Remiantis turimais saugumo duomenimis, dozės didinimas nuo mažesnių 400 mg ar 600 mg dozių per parą iki 800 mg per parą imatinibo saugumo rodiklių, atrodo nepaveikė.
Klinikiniai adjuvantinio VTSN gydymo tyrimai
Pagalbiniam VTSN gydymui naudojamas imatinibas buvo tirtas daugiacentrio, dvigubai aklo, ilgalaikio gydymo, placebu kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai, metu. Šie pacientai buvo 18–91 metų amžiaus. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems histologiškai buvo patvirtinta pirminio VTSN su imunocheminiu būdu nustatyta Kit baltymo ekspresija diagnozė ir kurių naviko didžiausias matmuo buvo ≥ 3 cm bei kuriems prieš 14-70 dienų iki įtraukimo į tyrimą buvo atlikta radikali pirminio VTSN rezekcija. Po pirminio VTSN rezekcijos pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: imatinibo 400 mg per parą arba placebo grupes (gydymas buvo skiriamas vienerius metus).
Pirminė vertinamoji klinikinio tyrimo baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Imatinibas reikšmingai pailgino RFS rodiklį; 75 % pacientų, kuriems nepasireiškė ligos recidyvas 38 mėnesius, lyginant su 20 mėnesių laikotarpiu placebo grupėje (95 % PI, [30 - nevertintinas]; [14 - nevertintinas], atitinkamai); (rizikos santykis = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vertinant po vienerių gydymo metų, bendrojo RFS rodiklis imatinibo grupėje buvo reikšmingai geresnis lyginant su placebo grupe (atitinkamai 97,7 % ir 82,3 %; p<0,0001). Taigi, ligos recidyvo atsiradimo rizika buvo sumažinta apytiksliai 89 %, lyginant su placebu (rizikos santykis = 0,113 [0,049-0,264]).
Pacientams po pirminio VTSN operacinio gydymo ligos recidyvo rizika buvo įvertinta retrospektyviai, remiantis toliau nurodytais prognostiniais veiksniais: naviko dydžiu, mitozės indeksu ir naviko lokalizacija. Mitozės indekso duomenys surinkti 556 pacientams iš 713 atrinktos gydymui (angl. intention-to-treat – ITT) populiacijos asmenų. Remiantis Jungtinių valstijų sveikatos nacionalinio instituto (United States National Institutes of Health - NIH) ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) sudaryta rizikos klasifikacija, pacientų pogrupių analizės rezultatai pateikti 7 lentelėje. Žemos ir labai žemos rizikos grupėje vaistinio preparato naudos nepastebėta. Bendram išgyvenamumui naudos nepastebėta.
6 lentelė. Z9001 klinikinio tyrimo RFS analizės pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas santrauka
Rizikos kriterijai |
Rizikos lygis |
Pacientų skaičius % |
Atvejų skaičius/ Pacientų skaičius |
Bendrasis rizikos santykis (95 % PI) |
RFS dažnis (%) |
|
Imatinibas lyginant su placebu |
12 mėn. |
24 mėn. |
||||
Imatinibas lyginant su placebu |
Imatinibas lyginant su placebu |
|||||
NIH |
Maža Vidutinė Didelė |
29,5 25,7 44,8 |
0/86 ir 2/90 4/75 ir 6/78 21/140 ir 51/127 |
N.R. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) |
100 ir 98,7 100 ir 94,8 94,8 ir 64,0 |
100 ir 95,5 97,8 ir 89,5 80,7 ir 46,6 |
AFIP |
Labai maža Maža Vidutinė Didelė |
20,7 25,0 24,6 29,7 |
0/52 ir 2/63 2/70 ir 0/69 2/70 ir 11/67 16/84 ir 39/81 |
N.R. N.R. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48) |
100 ir 98,1 100 ir 100 97,9 ir 90,8 98,7 ir 56,1 |
100 ir 93,0 97,8 ir 100 97,9 ir 73,3 79,9 ir 41,5 |
*Visas stebėjimo laikotarpis; NR – Nenustatytas
Atlikto antrojo daugiacentrio atvirojo III fazės tyrimo (SSG XVIII/AIO) metu buvo lyginamas VTSN sergančių pacientų po chirurginės naviko rezekcijos 12 mėnesių trukmės gydymas su 36 mėnesių trukmės gydymu 400 mg imatinibo paros doze, kai buvo viena iš toliau nurodytų sąlygų: naviko skersmuo > 5 cm ir mitozių skaičius > 5/50 didelės didinamosios galios laukų (DDGL); arba naviko skersmuo > 10 cm ir bet koks mitozių skaičius; arba bet kokio skersmens navikas ir mitozių skaičius > 10/50 DDGL; arba navikas plyšęs į pilvaplėvės ertmę. Tyrime sutiko dalyvauti ir buvo atrinkti iš viso 397 pacientai (199 pacientams skirtas 12 mėnesių trukmės gydymas, o 198 pacientams skirtas 36 mėnesių trukmės gydymas), jų amžiaus mediana buvo 61 metai (svyravo nuo 22 iki 84 metų). Vidutinė stebėjimo laikotarpio mediana buvo 54 mėnesiai (nuo randomizacijos dienos iki tyrimo pabaigos), nuo pirmojo paciento atrankos iki tyrimo pabaigos dienos praėjo iš viso 83 mėnesiai.
Pirminė tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino RFS rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (bendrasis rizikos santykis (RS) lygus 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (žr. 8 lentelę, 1 pav.).
Be to, trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino bendrojo išgyvenamumo rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (RS = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (žr. 8 lentelę, 2 pav.).
Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesių) gali atitolinti kitų recidyvų pasireiškimo pradžią; tačiau šių duomenų reikšmė bendrajam išgyvenamumui iki šiol nežinoma.
12 mėnesių trukmės ir 36 mėnesių trukmės gydymo grupėse bendrasis mirčių atvejų skaičius buvo, atitinkamai, 25 ir 12.
Atlikus gydymui atrinktos populiacijos analizę (t. y., įtraukiant visos tyrimo populiacijos duomenis) nustatyta, kad 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu buvo veiksmingesnis nei 12 mėnesių trukmės gydymas. Atlikus planuotą pogrupių analizę pagal mutacijos tipą nustatyta, kad 36 mėnesius gydant pacientus, kuriems nustatytos 11 egzono mutacijos, RFS rodiklio rizikos santykis buvo 0,35 [95 % PI: 0,22, 0,56]. Kadangi pasireiškusių recidyvų skaičius buvo nedidelis, negalima pateikti jokių išvadų apie vaisto poveikį pacientų, kuriems nustatytos kitos retesnės mutacijos, pogrupiams.
7 lentelė. 12 mėnesių ir 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu (SSGXVIII/AIO klinikinis tyrimas)
|
12 mėnesių trukmės gydymo grupė |
36 mėnesių trukmės gydymo grupė |
RFS rodiklis 12 mėnesių 24 mėnesiai 36 mėnesiai 48 mėnesiai 60 mėnesių Išgyvenamumas 36 mėnesiai 48 mėnesiai 60 mėnesių |
%(PI) 93,7 (89,2-96,4) 75,4 (68,6-81,0) 60,1 (52,5-66,9) 52,3 (44,0-59,8) 47,9 (39,0-56,3)
94,0 (89,5-96,7) 87,9 (81,1-92,3) 81,7 (73,0-87,8) |
%(PI) 95,9 (91,9-97,9) 90,7 (85,6-94,0) 86,6 (80,8-90,8) 78,3 (70,8-84,1) 65,6 (56,1-73,4)
96,3 (92,4-98,2) 95,6 (91,2-97,8) 92,0 (85,3-95,7) |
1 pav. Pirminės vertinamosios baigties išgyvenamumo be ligos recidyvo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
2 pav. Bendrojo išgyvenamumo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
DFSP klinikiniai tyrimai
Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo per parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir Glivek gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo per parą. 5 pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į imatinibo terapiją.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Imatinibo farmakokinetika
Imatinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1 000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.
Absorbcija
Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis labai nedaug sumažėja (Cmax sumažėja 11 % ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat šiek tiek sumažėja AUC (7,4 %) lyginant su vaisto vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaisto absorbcijai netirta.
Pasiskirstymas
Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir labai mažai su lipoproteinu.
Biotransformacija
Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16 % imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.
Imatinibas ir N-demetilmetabolitas kartu sudaro 65 % cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC(0-48h)). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.
Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 μM) ir flukonazolo (IC50 118 μM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali būti kliniškai reikšmingas.
In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol/l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (ar) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5-fluorouracilo biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluorouracilu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.
Eliminacija
Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėtojo imatinibo dozės, maždaug 81 % dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.
Plazmos farmakokinetika
Sveikų savanorių išgerto vaisto t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistą galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25–1 000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, kai, vaistą vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi koncentracija.
VTSN pacientų farmakokinetika
VTSN sergančių pacientų ekspozicija, kai koncentracija pastovi, buvo 1,5 karto didesnė negu LML sergančių pacientų, vartojančių tą pačią dozę (400 mg per parą). Preliminari VTSN sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad trys kintamieji (albuminas, BKK ir bilirubinas) turi statistiškai patikimą ryšį su imatinibo farmakokinetika. Sumažėjęs albumino kiekis sąlygoja mažesnį klirensą (Cl/f); didesnis BKK skaičius mažina CL/f. Tačiau šie ryšiai nėra pakankamai ryškūs, kad tektų koreguoti dozę. Šiems pacientams kepenų metastazės gali sąlygoti kepenų nepakankamumą ir susilpnėjusį metabolizmą.
Populiacijos farmakokinetika
LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12 % padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.
Vaikų farmakokinetika
Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaisto akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.
Organų funkcijos nepakankamumas
Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Atrodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp asmenų, imatinibo ekspozicija nedidėja pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumas, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams.
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.
Kepenys buvo žiurkių ir šunų organas taikinys. Abiejų rūšių gyvūnams stebėtas neryškiai ar vidutiniškai padidėjęs transaminazių aktyvumas ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta. Šunims, gydytiems 2 savaites, stebėtas sunkus kepenų toksiškumas, pasireiškęs padidėjusiu kepenų fermentų aktyvumu, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija.
Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, stebėtas inkstų toksiškumas su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei tubuline nefroze. Kelioms beždžionėms nustatyta padidėjusi šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms ≥ 6 mg/kg dozę, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams stebėtas padidėjęs oportunistinių infekcijų dažnis.
39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, jokio NNPL (nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens) nenustatyta. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai slopinamą maliarijos infekciją.
Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių testus (Ames testus), in vitro žinduolių ląstelių tyrimus (pelių limfomos) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testus. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis stebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kinietiškųjų žiurkėnų kiaušidžių) tyrimus klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, kai buvo metabolinis aktyvinimas. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, taip pat veikė mutageniškai Ames testų metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimų metu.
Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 dienų gavusių vaisto, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems ≥ 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios nėštumo dienos žiurkių patelėms duodant vaisto, poveikio poravimuisi ir nėščių patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, ryškiai padaugėjo poimplantacinių vaisių netekimų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.
Geriamojo vaisto prenatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją nėštumo dieną stebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis žuvusių palikuonių skaičius. F1 palikuonims, duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė, gyvūnų tėvams ir F1 generacijai, buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).
Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 mg/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.
Dviejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinis procesas pažeidė inkstus, šlapimo pūslę, šlaplę, apyvarpės ir varputės liaukas, plonąjį žarnyną, prieskydines liaukas, antinksčius ir ne liaukinę skrandžio dalį.
Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg per parą dozę į priekį kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gėrybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę kas yra maždaug 1,7 arba 1 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 1,2 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 30 mg/kg per parą.
Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.
Ankstesniuose tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis:
Mikrokristalinė celiuliozė (E460)
Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (E463)
Povidonas (E1201)
Krospovidonas (A tipo) (E1201)
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Magnio stearatas (E572)
Tabletės dangalas:
Hipromeliozė (E464)
Makrogolis 400
Talkas (E553b)
Raudonasis geležies oksidas (E172)
Geltonasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės
Pakuotėje yra 10, 20, 30, 60, 90, 120 arba 180 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų nėra.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
-
+185-24+161
-
+44-7+37
-
+20-4+16
-
+15-6+9
-
+9-5+4
- Daugiau gydymo įstaigų
Anekdotai
-
-Panele, man, pamačius jūsų šypseną, norisi pasikviesti jus į svečius.
-Tikrai?
-Taip, aš esu dantistas. - Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?