Bortezomib Teva

Bortezomibas, 3,5mg, milteliai injekciniam tirpalui

Vartojimas: leisti po oda, į veną
Registratorius: Teva B.V., Nyderlandai
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Bortezomibas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).

Po ištirpinimo, 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.

Po ištirpinimo, 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui

Baltas arba balkšvas gumulėlis arba milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA4.1Terapinės indikacijos

Bortezomib Teva monoterapijos arba kombinuotojo gydymo būdu kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu skirtas gydyti progresuojančia daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

Bortezomib Teva derinyje su melfalanu ir prednizonu skirtas gydyti daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau nuo jos gydyti ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Bortezomib Teva derinyje su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu skirtas daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau nuo jos gydyti ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

Bortezomib Teva derinyje su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu skirtas mantijos ląstelių limfoma sergančių suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau nuo jos gydyti ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pradėti gydymą ir jį tęsti galima tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties. Bortezomib Teva tirpalą paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Dozavimas gydant progresuojančia daugine mieloma sergančius pacientus (bent kartą anksčiau gydytus pacientus)

Monoterapija

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui suleidžiami į veną ar po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis 3 savaičių periodas yra vienas gydymo ciklas. Pacientams rekomenduojama atlikti dar 2 gydymo Bortezomib Teva ciklus po to, kai patvirtinamas visiškas atsakas. Be to, rekomenduojama pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, bet visiška remisija nebuvo pasiekta, atlikti iš viso 8 Bortezomib Teva gydymo ciklus. Tarp Bortezomib Teva nuoseklių dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Dozės keitimas monoterapijos ir jos atnaujinimo metu

Gydymą Bortezomib Teva būtina sulaikyti pasireiškus bet kokiam 3-iojo laipsnio nehematologiniam arba bet kokiam 4-ojo laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui, išskyrus neuropatiją, kaip tai aptariama toliau (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Kai toksinio poveikio simptomai išnyksta, gydymą Bortezomib Teva galima atnaujinti 25% sumažinta doze (1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 dozę – iki 0,7 mg/m2). Jei toksinis poveikis neišnyksta arba atsinaujina pradėjus gydyti mažiausia doze, gydymą Bortezomib Teva reikia nutraukti, nebent gydymo nauda yra akivaizdžiai didesnė už riziką.

Neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija

Pacientus, kuriems atsiranda su bortezomibo vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija, reikia gydyti taip, kaip nurodyta 1 lentelėje (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, kuriems sunki neuropatija pasireiškė prieš gydymą, gydyti vartojant Bortezomib Teva galima tik atidžiai įvertinus riziką ir naudą.

1 lentelė. Rekomenduojamas* dozavimo keitimas, pasireiškus su bortezomibo vartojimu susijusiai neuropatijai

Neuropatijos sunkumas	Dozavimo keitimas
1-ojo laipsnio (be simptomų; giliųjų sausgyslių refleksų netekimas arba parestezija) be skausmo ar funkcijos praradimo	Nereikia
1-ojo laipsnio su skausmu arba 2-ojo laipsnio (vidutiniškai išreikšti simptomai; ribota instrumentinė kasdienė veikla (KV)**)	Bortezomib Teva dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2 kūno paviršiaus ploto arba pakeisti Bortezomib Teva dozavimo schemą ir vartoti 1,3 mg/m2 vieną kartą per savaitę
2-ojo laipsnio su skausmu arba 3-iojo laipsnio (sunkūs simptomai; ribojantys apsitarnavimo KV***)	Sustabdyti gydymą Bortezomib Teva, kol išnyks toksinio poveikio simptomai. Kai toksinis poveikis išnyksta, atnaujinti gydymą Bortezomib Teva ir sumažinti dozę iki 0,7 mg/m2 kūno paviršiaus ploto vieną kartą per savaitę
4-ojo laipsnio (gyvybei grėsmingos pasekmės; būtina skubi intervencija) ir (arba) sunki autonominė neuropatija	Nutraukti Bortezomib Teva vartojimą

* Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių dauginės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką sukaupta patirtimi. Sunkumo klasifikacija paremta JAV Nacionalinio vėžio instituto (angl. National Cancer Institute, NCI) bendrojo toksiškumo kriterijais (BTK) (angl.: Common Toxicity Criteria, CTCAE) (versija 4.0).

** Instrumentinė KV: apima maisto gaminimą, maisto produktų ar drabužių pirkimą, naudojimąsi telefonu, elgesį su pinigais ir kt.

*** Apsitarnavimo KV: apima prausimąsi, apsirengimą ir nusirengimą, savarankišką valgymą, naudojimąsi tualetu, vaistinių preparatų vartojimą ir negalėjimo atsikelti iš lovos nebuvimą.

Kombinuotas gydymas su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui suleidžiami į veną arba po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis 3 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp nuoseklių Bortezomib Teva dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Pegiliuotos liposominės formos doksorubicino vartojama 30 mg/m² kūno paviršiaus ploto 4-ąją gydymo Bortezomib Teva ciklo parą 1 valandos infuzijos į veną būdu po to, kai suleidžiama Bortezomib Teva.

Gali būti taikomi ne daugiau kaip 8 tokio kombinuoto gydymo ciklai, jei pacientui nepasireiškia ligos progresavimas ir gydymas toleruojamas. Pacientams, kuriems pasireiškia visiškas atsakas, gydymą galima tęsti bent 2 ciklus po to, kai gaunami pirmieji visiško atsako įrodymai, net jeigu tenka gydyti ilgiau kaip 8 ciklus. Pacientus, kurių paraproteinų kiekis po 8 ciklų ir toliau mažėja, galima gydyti, kol gydymas toleruojamas ir išlieka atsakas į gydymą.

Daugiau informacijos apie pegiliuotos liposominės formos doksorubiciną pateikiama atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Kombinuotas gydymas su deksametazonu

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui leidžiami į veną arba po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis 3 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp Bortezomib Teva dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazono vartojama per burną po 20 mg 1-ąją, 2-ąją, 4-ąją, 5-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 11-ąją ir 12-ąją gydymo Bortezomib Teva ciklo dienomis. Jei pasireiškia atsakas arba liga tampa stabili po 4 tokio kombinuotojo gydymo ciklų, galima atlikti dar daugiausiai 4 papildomus tokius ciklus.

Daugiau informacijos apie deksametazoną pateikiama atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Dozės keitimas progresuojančia daugine mieloma sergančių pacientų kombinuoto gydymo metu

Keičiant Bortezomib Teva dozavimą kombinuoto gydymo atveju reikia laikytis nurodytų dozavimo keitimo rekomendacijų monoterapijos atveju.

Dozavimas gydant daugine mieloma sergančius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Kombinuotas gydymas melfalanu ir prednizonu

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui suleidžiami į veną ar po oda, kartu vartojama geriamojo melfalano ir geriamojo prednizono, kaip nurodyta 2 lentelėje. 6 savaičių laikotarpis yra laikomas gydymo ciklu. 1–4-ojo ciklų metu Bortezomib Teva leidžiama du kartus per savaitę 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją, 22-ąją, 25-ąją, 29-ąją ir 32-ąją dienomis. 5–9-ojo ciklų metu Bortezomib Teva leidžiama vieną kartą per savaitę 1-ąją, 8-ąją, 22-ąją ir 29ąją dienomis. Tarp Bortezomib Teva dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Melfalaną ir prednizoną reikia vartoti per burną kiekvieno gydymo Bortezomib Teva ciklo pirmos savaitės 1-ąją, 2-ąją, 3-ąją ir 4-ąją dienomis.

Skiriami devyni šio kombinuoto gydymo ciklai.

2 lentelė. Rekomenduojamas Bortezomib Teva dozavimas, kai kartu vartojama melfalano ir prednizono

Bortezomib Teva 2 kartus per savaitę (1–4 ciklai)
Savaitės	1					4			5			6
Btz (1,3 mg/m2)	1-oji diena		--	--	4-oji diena	8-oji diena	11-oji diena	Pertrauka	22-oji diena	25-oji diena		29-oji diena	32-oji diena		Pertrauka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1-oji diena		2-oji diena	3-oji diena	4-oji diena	--	--	Pertrauka	--	--		--	--		Pertrauka
Bortezomib Teva vieną kartą per savaitę (5–9 ciklai)
Savaitė		2		3	4		5			6
Btz (1,3 mg/m2)		--	--	--	8-oji diena		Pertrauka	22-oji diena		29-oji diena			Pertrauka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)		2-oji diena	3-oji diena	4-oji diena	--		Pertrauka	--					Pertrauka

Btz – Bortezomib Teva,M – melfalanas, P – prednizonas.

Dozės keitimas kombinuoto gydymo kartu su melfalanu ir prednizonu metu ir tokio gydymo atnaujinimo atveju

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

• Trombocitų kiekis turi būti ≥ 70 x 109/l ir absoliutus neutrofilų kiekis turi būti ≥ 1 x 109/l.
• Nehematologinis toksiškumas turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

3 lentelė. Dozavimo keitimas vėlesnių gydymo Bortezomib Teva kartu su melfalanu ir prednizonu ciklų metu

Toksinis poveikis	Dozavimo keitimas arba gydymo vėlinimas
Hematologinis toksinis poveikis ciklo metu Jei ankstesnio ciklo metu buvo pastebėta užsitęsusi 4-ojo laipsnio neutropenija arba trombocitopenija, arba trombocitopenija su kraujavimu	Apsvarstyti kito ciklo melfalano dozės mažinimą 25%
Jei trombocitų kiekis ≤ 30 x 109/l arba ANK ≤0,75 x 109/l Bortezomib Teva vartojimo dieną (kitą nei 1-ąją dieną)	Gydymą Bortezomib Teva reikia sustabdyti
Jei kelios Bortezomib Teva dozės ciklo metu buvo sulaikytos (≥3 dozės, vartojant du kartus per savaitę, arba ≥2 dozės, vartojant vieną kartą per savaitę)	Bortezomib Teva dozė turi būti sumažinta 1 dozės lygiu (nuo 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2)
3-iojo laipsnio nehematologinis toksinis poveikis	Gydymas Bortezomib Teva turi būti sustabdytas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. Tada vėl galima atnaujinti gydymą Bortezomib Teva, sumažinus dozę vienu lygiu (nuo 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su Bortezomib Teva vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, Bortezomib Teva vartojimą reikia sustabdyti ir (arba) koreguoti dozę, kaip nurodyta 1 lentelėje.

Daugiau informacijos apie melfalaną ir prednizoną pateikiama atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Dozavimas anksčiau dėl dauginės mielomos negydytiems pacientams, kuriems tinka kraujodaros

kamieninių ląstelių transplantacija (indukcinis gydymas)

Kombinuotas gydymas kartu su deksametazonu

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui suleidžiami į veną ar po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis 3 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp Bortezomib Teva dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas vartojamas per burną po 40 mg 1-ąją, 2-ąją, 3ąją, 4-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 10-ąją ir 11-ąją gydymo Bortezomib Teva ciklo dienomis.

Skiriami 4 Bortezomib Teva gydymo ciklai.

Kombinuotas gydymas kartu su deksametazonu ir talidomidu

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui suleidžiami į veną ar po oda, rekomenduojama dozė yra po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 28 dienų trukmės gydymo ciklo metu. Šis 4 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp Bortezomib Teva dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas vartojamas per burną po 40 mg 1-ąją, 2-ąją, 3-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 10-ąją ir 11-ąją dieną gydymo Bortezomib Teva ciklo metu.

Talidomido 50 mg paros dozė vartojama per burną 114-ąją dienomis, ir, jeigu tokia paros dozė toleruojama, 15-28-ąją dienomis ji didinama iki 100 mg bei vėliau nuo 2-ojo ciklo gali būti papildomai didinama iki 200 mg (žr. 4 lentelę).

Skiriami 4 šio kombinuoto gydymo ciklai. Jei pasireiškė bent jau dalinis organizmo atsakas į gydymą, rekomenduojama atlikti dar du gydymo ciklus.

4 lentelė. Rekomenduojamas bortezomibo kombinuoto gydymo dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta daugine mieloma ir kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Btz+Dx	14 ciklai Savaitė Btz (1,3 mg/m2) Dx 40 mg 1 ciklas Savaitė Btz (1,3 mg/m2) T 50 mg T 100 mga Dx 40 mg 24 ciklaib Btz (1,3 mg/m2) T 200 mga Dx 40 mg

Btz – Bortezomib Teva;

D – deksametazonas;

T – talidomidas

a Talidomido dozė didinama iki 100 mg nuo pirmojo ciklo 3-iosios savaitės tik tuo atveju, jeigu toleruojama 50 mg dozė, ir iki 200 mg nuo antrojo ciklo, jeigu toleruojama 100 mg dozė.

b Pacientus, kuriems po 4 ciklų pasireiškia bent jau dalinis atsakas, galima gydyti iki 6 ciklų.

Dozavimo keitimas pacientams, kuriems tinka transplantacija

Kaip keisti Bortezomib Teva dozavimą pasireiškus neuropatijai, nurodyta 1 lentelėje.

Be to, taikant kombinuotą gydymą Bortezomib Teva kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais ir pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti tinkamą šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal preparato charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas.

Dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Kombinuotas gydymas rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BtzR-CAP)

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui suleidžiami į veną ar po oda, rekomenduojamą po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę leidžiant 2 kartus per savaitę dvi savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma 10 dienų pertrauka 12-21 dienomis. Šis 3 savaičių laikotarpis laikomas gydymo ciklu. Rekomenduojami šeši gydymo Bortezomib Teva ciklai, nors pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą dokumentuotas 6-ąjį gydymo ciklą, galima skirti dar papildomus du gydymo Bortezomib Teva ciklus. Tarp dviejų paeiliui Bortezomib Teva dozių vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Kiekvieno 3 savaičių gydymo Bortezomib Teva ciklo pirmąją dieną infuzijos į veną būdu skiriami šie išvardyti vaistiniai preparatai: rituksimabas 375 mg/m2 doze, ciklofosfamidas 750 mg/m2 doze ir doksorubicinas 50 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doze.

Kiekvieno gydymo Bortezomib Teva ciklo 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją dienomis yra skiriamas geriamas prednizonas 100 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doze.

Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

• trombocitų kiekis turi būti ≥100 000 ląstelių/μl ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥1500 ląstelių/μl;
• trombocitų kiekis turi būti ≥75 000 ląstelių/μl pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų infiltracija arba blužnies sekvestracija;

hemoglobino ≥8 g/dl;nehematologinis toksinis poveikis turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

Gydymą Bortezomib Teva reikia laikinai nutraukti, pasireiškus bet kokiam ≥ 3 laipsnio su Bortezomib Teva susijusiam nehematologiniam toksiniam poveikiui (išskyrus neuropatiją) arba ≥ 3 laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kaip keisti dozę, žr. toliau esančioje 5 lentelėje.

Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą gydymo praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojantį (GKS) faktorių. Profilaktikai GKS faktoriaus vartojimą reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedama gydymo ciklų taikymas. Trombocitų transfuzija trombocitopenijos gydymui turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui.

5 lentelė. Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Toksiškumas	Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas
Hematologinis toksinis poveikis
≥ 3 laipsnio neutropenija, pasireiškianti su karščiavimu, ilgiau kaip 7 paras trunkanti 4 laipsnio neutropenija, trombocitų kiekis < 10000 ląstelių/μl	Gydymą Bortezomib Teva reikia laikinai nutraukti ne ilgiau kaip 2 savaitėms, kol paciento ANK taps ≥750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis taps ≥25 000 ląstelių/μl. Jeigu, atidėjus Bortezomib Teva vartojimą, toksinis poveikis neišnyksta, kaip aprašyta pirmiau, Bortezomib Teva vartojimą reikia nutraukti. Jeigu toksinis poveikis išnyksta, t. y. paciento ANK yra ≥750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis yra ≥25000 ląstelių/μl, Bortezomib Teva vartojimą galima atnaujinti, skiriant vienu lygmeniu mažesnę dozę (sumažinus nuo 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2).
Jeigu trombocitų kiekis yra <25000 lastelių/μl arba ANK yra < 750 ląstelių/μl Bortezomib Teva dozės vartojimo dieną (kitą nei pirmąją kiekvieno ciklo dieną)	Gydymą Bortezomib Teva reikia laikinai nutraukti.
3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis toksinis poveikis, kuris laikomas susijusiu su bortezomibo vartojimu	Gydymą Bortezomib Teva būtina laikinai nutraukti, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 2-ojo ar mažesnio laipsnio. Tada vėl galima atnaujinti gydymą Bortezomib Teva, sumažinus dozę vienu lygmeniu (nuo 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su Bortezomib Teva vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, reikia laikinai nutraukti ir (arba) keisti Bortezomib Teva vartojimą, kaip apibrėžta 1 lentelėje.

Be to, Bortezomib Teva vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal rekomendacijas atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Specifinės populiacijos

Senyviems pacientams

Duomenų, rodančių, kad vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems daugine mieloma ar mantijos ląstelių limfoma, reikia koreguoti dozę, nėra.

Bortezomibo tyrimų su senyvais pacientais, kurie serga anksčiau negydyta daugine mieloma ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, neatlikta. Todėl dozavimo rekomendacijų šiai populiacijai pateikti negalima.

Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma sirgusių pacientų klinikinio tyrimo metu 42,9 % ir 10,4 % pacientų bortezomibą vartojusiųjų grupėje buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų asmenų. Pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo abu - BtzR-CAP ir R-CHOP, gydymo planus (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia, juos reikia gydyti rekomenduojama doze. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą reikia pradėti pirmojo gydymo ciklo metu vienkartinę Bortezomib Teva dozę sumažinant iki 0,7 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, o vėliau, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, galima apsvarstyti dozės padidinimą iki 1,0 mg/m2 arba papildomą dozės sumažinimą iki 0,5 mg/m2 (žr. 6 lentelę bei 4.4 ir 5.2 skyrius).

6 lentelė. Rekomenduojamas pradinės bortezomibo dozės keitimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenų funkcijos sutrikimo laipsnis*	Bilirubino kiekis	SGOT (AST) kiekis	Pradinės dozės keitimas
Lengvas	≤1,0 x VNR >1,01,5 x VNR	>VNR Bet koks	Nereikia Nereikia
Vidutinio sunkumo Sunkus	>1,53 x VNR >3 x VNR	Bet koks Bet koks	Bortezomib Teva dozę sumažinti iki 0,7 mg/m2 kūno paviršiaus ploto pirmojo gydymo ciklo metu. Tolesnių ciklų metu, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės padidinimą iki 1,0 mg/m2 arba papildomą dozės sumažinimą iki 0,5 mg/m2.

Santrumpos:

SGOT – serumo gliutamato oksaloacetattransaminazė;

AST – aspartato aminotransferazė;

VNR – viršutinė normos riba.

* Remiantis JAV Nacionalinio vėžio instituto (angl. National Cancer Institute, NCI) organų funkcijos sutrikimo darbo grupės sukurta kepenų funkcijos sutrikimo laipsnio apibūdinimo klasifikacija (lengvas, vidutinio sunkumo, sunkus).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinis inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas [CrCL] >20 ml/min./1,73 m2 kūno paviršiaus ploto), organizme bortezomibo farmakokinetika nepakinta, todėl tokiems pacientams dozės keisti nebūtina. Ar bortezomibo farmakokinetika pakinta pacientų, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma. Dializė gali sumažinti bortezomibo koncentraciją, todėl Bortezomib Teva reikia vartoti po dializės procedūros (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Bortezomib Teva saugumas ir veiksmingumas vaikams jaunesniems nei 18 metų neištirti (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tiekiami Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurie skirti leisti į veną arba po oda.

Tiekiami Bortezomib Teva 1 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurie skirti leisti tik į veną.

Bortezomib Teva negalima vartoti kitais būdais. Suleidimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.

Injekcija į veną

Paruoštas Bortezomib Teva 3,5 mg tirpalas suleidžiamas per 35 sekundes kaip smūginė dozė į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Tarp Bortezomib Teva einančių iš eilės dozių vartojimo turi būti daroma mažiausiai 72 val. pertrauka.

Injekcija po oda

Paruoštas Bortezomib Teva 3,5 mg tirpalas suleidžiamas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairiosios ar dešiniosios pusės) oda. Tirpalą reikia suleisti po oda, adatą laikant 4590° kampu. Kiekvieną kartą injekcijos vietą reikia keisti.

Jeigu po Bortezomib Teva injekcijos po oda pasireiškė reakcija injekcijos vietoje, galima arba po oda leisti mažesnės koncentracijos Bortezomib Teva tirpalą (Bortezomib Teva 3,5 mg praskiesti ne iki 2,5 mg/ml, o iki 1 mg/ml koncentracijos), arba Bortezomib Teva pradėti leisti į veną.

Kai Bortezomib Teva vartojamas kartu su kitais vaistais, ieškokite šių vaistų vartojimo instrukcijų preparato charakteristikų santraukoje.4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, borui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ūminė difuzinė infiltracinė plaučių ir perikardo liga.

Bortezomib Teva vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, reikia atsižvelgti į papildomas kontraindikacijas, nurodytas šių vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bortezomib Teva vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą Bortezomib Teva reikia perskaityti kitų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukas. Vartojant talidomido, ypatingas dėmesys turi būti kreipiamas į reikalavimus, susijusius su nėštumo testais ir jo prevencija (žr. 4.6 skyrių).

Vartojimas į povoratinklinę ertmę

Po atsitiktinio bortezomibo suleidimo į povoratinklinę ertmę buvo mirties atvejų. Bortezomib Teva 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti tik į veną, o Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti į veną arba po oda. Bortezomib Teva negalima vartoti į povoratinklinę ertmę.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Gydymo Bortezomib Teva metu labai dažnai atsiranda toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, viduriavimu, vėmimu ir vidurių užkietėjimu. Nedažnai pasitaikė žarnų nepraeinamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Todėl pacientus, kuriems būna vidurių užkietėjimas, būtina atidžiai stebėti.

Hematologinis toksinis poveikis

Gydymas bortezomibu labai dažnai būna susijęs su hematologiniu toksiniu poveikiu (trombocitopenija, neutropenija ir anemija). Klinikiniuose tyrimuose su pacientais, kurie dėl dauginės mielomos atkryčio buvo gydyti bortezomibu, ir su pacientais, kurie dėl anksčiau negydytos MLL buvo gydyti bortezomibu kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BtzR-CAP), vienas dažniausiai pasireiškusių hematologinio toksinio poveikio reiškinių buvo laikina trombocitopenija. Mažiausias trombocitų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibo ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens.

Požymių, kad gydymo metu vystytųsi kumuliacinė trombocitopenija, nebuvo. Dauginės mielomos gydymo vienu vaistiniu preparatu tyrimuose vidutinis mažiausias trombocitų kiekis siekė apytikriai 40 % jų pradinio kiekio, o MLL klinikiniame tyrime – 50 %. Ligoniams, kurie sirgo pažengusia daugine mieloma, trombocitopenijos sunkumas buvo susijęs su trombocitų kiekiu prieš gydymą: 90 % iš 21 tiriamojo paciento, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo < 75 000/μl, klinikinio tyrimo metu trombocitų kiekis buvo ≤ 25 000/μl, tarp jų 14 % – < 10 000/μl; priešingai, iš 309 tiriamųjų pacientų, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo > 75 000/μl, tik 14 % trombocitų kiekis tyrimo metu buvo

≤ 25 000/μl.

Tarp MLL sergančių pacientų (klinikinis tyrimas LYM-3002) ≥ 3 laipsnio trombocitopenija dažniau (56,7 %, palyginti su 5,8 %) pasireiškė gydymo bortezomibu grupėje (BtzR-CAP), palyginti su gydymo grupe, kurioje bortezomibas nevartotas (skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas [R-CHOP grupė]). Abiejose gydymo grupėse buvo panašus bendrasis visų sunkumo laipsnių kraujavimo reiškinių (6,3 % BtzR-CAP grupėje ir 5,0 % R-CHOP grupėje), taip pat ir 3 laipsnio ar sunkesnių kraujavimo reiškinių dažnis (Btz-CAP: 4 pacientams [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientams [1,2 %]). BtzR-CAP grupėje 22,5 % pacientų buvo perpilta trombocitų, palyginti su 2,9 % pacientų R-CHOP grupėje.

Buvo pranešta apie kraujavimus iš virškinimo trakto ir į galvos smegenis, susijusius su bortezomibo vartojimu. Todėl trombocitų kiekis turi būti tikrinamas prieš kiekvieną Bortezomib Teva dozę. Gydymas Bortezomib Teva turi būti sulaikytas, jeigu trombocitų kiekis yra < 25 000/μl, arba tuo atveju, jeigu vartojant kartu su melfalanu ir prednizonu, trombocitų kiekis yra ≤ 30 000/μl (žr. 4.2 skyrių). Reikia atidžiai palyginti galimą gydymo naudą ir riziką, ypač jeigu yra vidutinio ar didelio laipsnio trombocitopenija ir su kraujavimu susijusių rizikos veiksnių.

Viso gydymo Bortezomib Teva metu būtina dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT) nustatant kraujo ląstelių potipių ir trombocitų kiekį. Esant klinikiniam poreikiui turi būti apsvarstyta trombocitų transfuzija (žr. 4.2 skyrių).

Buvo pastebėta, kad MLL sergantiems pacientams tarp ciklų pasireiškia laikina neutropenija, kuri išnykdavo ir neturėjo kumuliacinės neutropenijos požymių. Mažiausias neutrofilų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą gydymo ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Tyrimo LYM-3002 metu gydymas kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi buvo skirtas 78 % pacientų BtzR-CAP grupėje ir 61 % pacientų R-CHOP grupėje. Kadangi pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija, yra didesnė infekcijos rizika, juos reikia stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, ir nedelsiant gydyti. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą praktiką galima skirti GKS faktorių. Profilaktiškai skirti GKS faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedamas gydymo ciklas (žr. 4.2 skyrių).

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Būtina įvertinti Bortezomib Teva gydomų pacientų profilaktinį gydymą antivirusiniais vaistiniais preparatais. III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo anksčiau negydyti daugine mieloma sirgę pacientai, metu Herpes zoster infekcija dažniau atsinaujino pacientams, vartojusiems bortezomibą, melfalaną ir prednizoną, palyginti su vartojusiais melfalaną ir prednizoną (atitinkamai 14% ir 4%). MLL sergantiems pacientams (tyrimas LYM-3002) juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) infekcija pasireiškė 6,7 % pacientų BtzR-CAP grupėje ir 1,2 % pacientų R-CHOP grupėje (žr. 4.8 skyrių).

Hepatito B viruso (HBV) reaktyvacija ir infekcija

Rituksimabą vartojant kartu su Bortezomib Teva, prieš pradedant gydymą visada reikia atlikti HBV patikrą pacientams su HBV infekcijos rizika. Reikia atidžiai stebėti, ar kombinuoto gydymo rituksimabu kartu su Bortezomib Teva metu arba po jo neatsiranda aktyvios HBV infekcijos klinikinių ir laboratorinių požymių hepatito B virusų nešiotojams ir pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas hepatitas B. Reikia apsvarstyti priešvirusinės profilaktikos skyrimą. Daugiau informacijos žiūrėkite rituksimabo preparato charakteristikų santraukoje.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)

Gauta pranešimų apie bortezomibu gydytiems pacientams pasireiškusius labai retus nežinomos priežasties John Cunningham (JC) viruso sukeltos infekcijos atvejus, kurie baigėsi PDL ir mirtimi. Pacientai, kuriems buvo diagnozuota PDL, prieš gydymą arba jo metu vartojo imunosupresantų. Dauguma PDL atvejų buvo diagnozuoti per 12 mėnesių nuo pirmosios bortezomibo dozės pavartojimo. Pacientus reikia reguliariais intervalais stebėti dėl bet kokių naujų ar blogėjančių neurologinių simptomų ar požymių, kurie gali rodyti PDL, pasireiškimo bei vertinti juos atliekant CNS sutrikimų diferencinę diagnozę. Įtarus PDL diagnozę, pacientus turi konsultuoti PDL specialistas ir reikia imtis tinkamų PDL diagnozavimo priemonių. Jeigu diagnozuojama PDL, gydymą Bortezomib Teva reikia nutraukti.

Periferinė neuropatija

Gydymas bortezomibu labai dažnai būna susijęs su periferine neuropatija, dažniausiai sensorinio tipo. Vis dėlto gauta pranešimų ir apie sunkios motorinės neuropatijos atvejus su periferine sensorine neuropatija arba be jos. Periferinės neuropatijos pasireiškimo dažnumas padidėja ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ir didžiausias būna 5-ojo ciklo metu.

Rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus, ar jiems neatsiranda tokių neuropatijos požymių, kaip deginimo pojūtis, hiperestezija, hipoestezija, parestezijos, diskomfortas, neuropatinis skausmas arba silpnumas.

III fazės klinikinio tyrimo metu lyginant į veną ar po oda leidžiamo bortezomibo poveikį, antro arba didesnio laipsnio periferinės neuropatijos reiškinių atsirado 24% pacientų, kuriems bortezomibo buvo leidžiama po oda, ir 41% pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo leidžiama į veną (p=0,0124). Trečio arba didesnio laipsnio neuropatija atsirado 6% pacientų, kuriems bortezomibo buvo leidžiama po oda, ir 16% pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo leidžiama į veną (p=0,0264). Anksčiau atliktų tyrimų metu visų laipsnių neuropatijos dažnumas bortezomibo vartojant į veną buvo mažesnis, palyginti su tyrimo MMY-3021 metu nustatytu dažnumu.

Pacientams, kuriems atsiranda ar pasunkėja periferinė neuropatija, reikia atlikti neurologinį įvertinimą, gali prireikti keisti vaisto dozę arba dozavimo schemą, arba vartojimo būdą (žr. 4.2 skyrių). Neuropatija buvo gydoma pagalbinėmis priemonėmis ir kitais gydymo būdais.

Pacientams, gydomiems Bortezomib Teva kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie sukelia neuropatiją (pvz., talidomidu), reikia numatyti ankstyvą ir reguliarų stebėjimą, ar gydymo metu neatsiranda neuropatijos simptomų, kuriuos būtina skubiai gydyti, taip pat neurologinės būklės įvertinimą, atitinkamo dozės sumažinimo, gydymo nutraukimo poreikį.

Be periferinės neuropatijos, įtaką kai kurioms nepageidaujamoms reakcijoms, pvz., ortostatinei hipotenzijai, sunkiam vidurių užkietėjimui su žarnų nepraeinamumu, gali daryti ir autonominė neuropatija. Duomenų apie autonominę neuropatiją ir jos įtaką šiam nepageidaujamam poveikiui nepakanka.

Traukuliai

Pacientams, kuriems anksčiau nebuvo priepuolių ar nebuvo diagnozuota epilepsija, nedažnai atsirado priepuolių. Jei yra bet kokių traukulių atsiradimo rizikos veiksnių, pacientus reikia gydyti ypač atsargiai.

Hipotenzija

Gydymas bortezomibu dažnai susijęs su ortostatine (padėties) hipotenzija. Dažniausiai šis nepageidaujamas poveikis būna nesunkus arba vidutinio sunkumo ir pasireiškia viso gydymo metu. Pacientams, kuriems vartojant bortezomibo (leidžiamo į veną), pasireiškė ortostatinė hipotenzija, jos požymių prieš gydymą bortezomibu nebuvo. Daugumai pacientų ortostatinę hipotenziją reikėjo gydyti. Nedidelei daliai pacientų, kuriems buvo ortostatinė hipotenzija, pasireiškė sinkopės reiškinių. Ortostatinė (padėties) hipotenzija su bortezomibo smūginės dozės infuzija aiškiai susijusi nebuvo. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas nėra žinomas, nors iš dalies jis gali būti susijęs su autonomine neuropatija. Autonominė neuropatija gali būti susijusi su bortezomibo vartojimu arba bortezomibas gali pasunkinti jau esantį sutrikimą, pvz., diabetinę ar amiloidinę neuropatiją. Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi sinkopė vartojant hipotenziją galinčius sukelti vaistinius preparatus, bei pacientus, kuriems yra dehidratacija dėl pasikartojančio viduriavimo ar vėmimo. Ortostatinei (padėties) hipotenzijai gydyti galima koreguoti antihipertenzinį gydymą, atlikti rehidrataciją ar skirti vartoti mineralokortikoidų ir (arba) simpatikomimetikų. Pacientams būtina nurodyti, kad jie kreiptųsi medicinos pagalbos, jei jiems pasireiškia svaigulys, galvos sukimosi ar trumpi alpimo epizodai.

Užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas (ULES)

Gauta pranešimų apie bortezomibo vartojantiems pacientams pasireiškusios ULES atvejus. ULES yra retas, dažnai laikinas, greitai progresuojantis nervų sistemos sutrikimas, kuris gali pasireikšti traukuliais, hipertenzija, galvos skausmu, letargija, konfūzija, aklumu bei kitokiais regėjimo ir neurologiniais sutrikimais. Šiai diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia ULES, gydymas Bortezomib Teva reikia nutraukti.

Širdies nepakankamumas

Gauta pranešimų apie gydymo bortezomibu metu pacientams ūmiai prasidėjusį arba paūmėjusį stazinį širdies nepakankamumą ir (arba) pirmą kartą sumažėjusią širdies kairiojo skilvelio išstūmimo frakciją. Širdies nepakankamumo požymių ir simptomų atsiradimą gali skatinti skysčių susikaupimas. Pacientus, kurie serga širdies liga ar turi jos pasireiškimo rizikos faktorių, reikia atidžiai stebėti.

Elektrokardiogramos rodmenys

Klinikinių tyrimų metu buvo pavienių QT intervalo pailgėjimo atvejų, kurių priežastinis ryšys nebuvo nustatytas.

Plaučių sutrikimai

Retai pranešama apie dėl nežinomos priežasties kilusią ūminę difuzinę infiltracinę plaučių ligą, pvz., pneumonitą, intersticinę pneumoniją, plaučių infiltraciją ir ūminį kvėpavimo sutrikimo sindromą (ŪKSS) bortezomibu gydomiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš šių atvejų pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą bortezomibu rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kad pagal ją būtų galima nustatyti galimus vėlesnius plaučių pakitimus, atsiradusius po gydymo.

Atsiradus naujiems ar pasunkėjus jau esantiems plaučių klinikiniams simptomams (pvz., kosuliui, dusuliui), reikia nedelsiant pacientą ištirti ir pradėti tinkamai gydyti. Prieš tęsiant gydymą Bortezomib Teva, reikia įvertinti naudos ir rizikos santykį.

Klinikiniame tyrime du ligoniai (iš 2), kuriems buvo pradėtas ūminės mielogeninės leukemijos atkryčio gydymas didele citarabino doze (2 g/m2 paros dozę) nepertraukiamai infuzuojant 24 valandas kartu su daunorubicinu ir bortezomibu, mirė ankstyvoje gydymo stadijoje nuo ŪKSS, klinikinis tyrimas buvo nutrauktas. Dėl to ši specifinė gydymo schema kartu su didele citarabino doze (2 g/m2 paros dozę) nepertraukiamai infuzuojant 24 valandas nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Daugine mieloma sergantiems pacientams dažnai pasireiškia inkstų komplikacijų. Pacientus, kuriems yra sutrikusi inkstų veikla, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Bortezomibą metabolizuoja kepenų fermentai. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme bortezomibo ekspozicija būna padidėjusi. Šiuos pacientus reikia gydyti sumažintomis Bortezomib Teva dozėmis ir atidžiai stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų reakcijos

Gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus pacientams, kurie bortezomibo vartojo kartu su kitais vaistiniais preparatas ir tuo pat metu sirgo kitokiomis sunkiomis ligomis. Pasitaikė pranešimų apie kitas kepenų reakcijas, tokias kaip kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, hiperbilirubinemija ir hepatitas. Tokie pakitimai gali išnykti nutraukus gydymą bortezomibu (žr. 4.8 skyrių).

Naviko irimo sindromas

Bortezomibas yra citotoksinis vaistinis preparatas ir gali greitai sunaikinti piktybines plazmos ląsteles ir MLL ląsteles, o tai gali sukelti komplikacijų - naviko irimo sindromą. Naviko irimo sindromo atsiradimo rizikos grupei priklauso pacientai, kurių navikas prieš gydymą buvo labai išvešėjęs. Tokius pacientus būtina atidžiai stebėti ir imtis tinkamų atsargumo priemonių.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Pacientus, kurie bortezomibo vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina atidžiai stebėti. Bortezomibą taip pat būtina atsargiai vartoti kartu su CYP3A4 ar CYP2C19 substratais (žr. 4.5 skyrių).

Reikia įsitikinti, kad geriamųjų hipoglikeminių vaistinių preparatų vartojančių pacientų kepenų funkcija yra normali; tokius ligonius gydyti reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Galimai su imuniniais kompleksais susijusios reakcijos

Apie tokias galimai su imuniniais kompleksais susijusias reakcijas, kaip seruminės ligos tipo reakcija, poliartritas su išbėrimu ir proliferacinis glomerulonefritas, pranešama nedažnai. Jeigu atsiranda sunkių reakcijų, gydymą bortezomibu reikia nutraukti.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro rodo, kad bortezomibas yra silpnas citochromo P450 (CYP) izofermentų 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 inhibitorius. Kadangi CYP2D6 įtaka bortezomibo metabolizmui yra maža (sudaro 7%), nesitikima, kad lėtai metabolizuojantis CYP2D6 fenotipas veiktų bendrą bortezomibo dispoziciją.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, pagrįstas 12 pacientų duomenimis, kurio metu buvo vertinamas stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 35% (PI90% [1,032-1,772]). Todėl pacientus, kurie bortezomibo vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, ritonaviru), reikia atidžiai stebėti.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kurio metu buvo vertinamas stipraus CYP2C19 inhibitoriaus omeprazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, reikšmingo poveikio bortezomibo farmakokinetiniams parametrams neparodė (remiantis 17 pacientų duomenimis).

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, pagrįstas 6 pacientų duomenimis, kuriuo buvo vertinamas stipraus CYP3A4 induktoriaus rifampicino poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinįs bortezomibo AUC sumažėjimą 45%. Todėl bortezomibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu ir jonažolių preparatais) nerekomenduojama, nes gali sumažėti veiksmingumas.

To paties vaistinių preparatų sąveikos tyrimo metu vertinant silpnesnio CYP3A4 induktoriaus deksametazono poveikį bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 7 pacientų duomenimis reikšmingo poveikio bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetiniams parametrams nenustatyta.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, pagrįstas 21 paciento duomenimis, kuriuo buvo vertinamas melfalano ir prednizono poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 17%. Tai nelaikoma kliniškai svarbiu rezultatu.

Klinikinių tyrimų metu cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamųjų hipoglikeminių vaistinių preparatų, nedažnai ir dažnai pasireiškė hipoglikemija ir hiperglikemija, todėl gali reikėti atidžiai stebėti geriamųjų antidiabetinių vaistinių preparatų vartojančių pacientų, gydomų Bortezomib Teva, gliukozės kiekį kraujyje ir prireikus koreguoti vaistų nuo cukrinio diabeto dozę.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir 3 mėnesius po jo.

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie bortezomibo ekspoziciją nėštumo metu nėra. Galimas teratogeninis bortezomibo poveikis nebuvo pakankamai ištirtas.

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, bortezomibas žiurkių ir triušių embrionų bei vaisių raidos, kai patelėms buvo skiriama didžiausia toleruojama dozė, neveikė. Tyrimų su gyvūnais bortezomibo įtakai jauniklių atsivedimui ir jų raidai nustatyti neatlikta (žr. 5.3 skyrių). Bortezomib Teva nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti Bortezomib Teva. Bortezomib Teva vartojančią nėščią moterį ar moterį, pastojusią vartojant šį vaistinį preparatą, būtina informuoti apie galimą žalą vaisiui.

Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga, žmogui sukelianti sunkius gyvybei pavojingus raidos sutrikimus. Talidomido negalima vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, išskyrus atvejus, kai yra vykdomos visos talidomido nėštumo prevencijos programos sąlygos. Bortezomib Teva kartu su talidomidu vartojančios pacientės turi laikytis talidomido nėštumo prevencijos programos reikalavimų. Daugiau informacijos pateikiama talidomido preparato charakteristikų santraukoje.

Žindymas

Nežinoma, ar bortezomibas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimo sunkaus nepageidaujamo poveikio žindomiems kūdikiams gydymo Bortezomib Teva metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Bortezomib Teva poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bortezomib Teva gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti vidutiniškai. Bortezomib Teva gali labai dažnai sukelti nuovargį, dažnai svaigulį, nedažnai apalpimą ir dažnai ortostatinę (padėties) hipotenziją ar matomo vaizdo neryškumą. Dėl šios priežasties gydymo metu pacientai vairuoti ir valdyti mechanizmus turi atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Gydymo bortezomibu metu nedažnai buvo pranešta apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: širdies nepakankamumą, naviko irimo sindromą, plautinę hipertenziją, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromą, ūminius difuzinius infiltracinius plaučių sutrikimus, retai pasireiškė autonominė neuropatija. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta gydymo bortezomibu metu, yra pykinimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, vėmimas, nuovargis, karščiavimas, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferinė neuropatija (įskaitant sensorinę), galvos skausmas, parestezija, apetito sumažėjimas, dusulys, išbėrimas, juostinė pūslelinė ir mialgija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

Dauginė mieloma

7 lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis tyrėjų nuomone turėjo bent jau galimą arba tikėtiną priežastinį ryšį su bortezomibo vartojimu. Šios nepageidaujamos reakcijos pagrįstos integruotais duomenimis apie 5476 pacientus, iš kurių 3996 buvo gydyti bortezomibo 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doze, ir išvardytos 7 lentelėje. Iš viso 3974 pacientai vartojo bortezomibo dauginei mielomai gydyti.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 7 lentelė buvo sudaryta naudojant MedDRA žodyno versiją 14.1. Įtrauktos ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, duomenų apie kurias nebuvo gauta klinikinių tyrimų metu.

7 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dauginę mielomą bortezomibu (vien juo ar kartu su kitais vaistiniais preparatais) gydytiems pacientams

Organų sistemų klasė	Dažnis	Nepageidaujama reakcija
Infekcijos ir infestacijos	Dažnas Nedažnas Retas	Herpes zoster infekcija (įskaitant išplitusią ir akių), pneumonija*, Herpes simplex infekcija*, grybelinė infekcija*
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)	Retas	Piktybinis navikas, plazmocitinė leukemija, inkstų ląstelių vėžys, darinys, grybiškoji granulioma, gerybinis navikas*
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas	Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*
Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos	Retas	Aplazija, virškinimo trakto raidos defektas, ichtiozė
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažnas Dažnas Nedažnas Retas Dažnas Nedažnas Retas Nedažnas Retas	Karščiavimas*, nuovargis, astenija
Chirurginės ir terapinės procedūros	Retas	Makrofagų aktyvacija

NK – neklasifikuojama kitaip

* Daugiau kaip vienos MedDRA rekomenduojamos sąvokos grupavimas

# Nepageidaujama reakcija, duomenų apie kurią gauta po vaistinio preparato pateikimo į rinką

Mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Bortezomibo saugumo duomenys 240 MLL sirgusių pacientų, gydytų bortezomibu 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doze kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BtzR-CAP), palyginti su 242 pacientų, gydytų rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu [R-CHOP], santykinai atitiko duomenis, stebėtus daugine mieloma sergantiems pacientams; pagrindiniai skirtumai yra aprašyti toliau. Papildomos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, nustatytos kaip susijusios su kombinuotu gydymu (BtzR-CAP), buvo hepatito B infekcija (< 1 %) ir miokardo išemija (1,3 %). Panašus šių reiškinių dažnis abiejose gydymo grupėse parodė, kad šių nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą negalima priskirti vien tik bortezomibui. Pastebimi skirtumai MLL sergančių pacientų populiacijoje, palyginti su dauginės mielomos tyrimuose dalyvavusiais pacientais, buvo ≥ 5 % didesnis hematologinių nepageidaujamų reakcijų (neutropenijos, trombocitopenijos, leukopenijos, anemijos, limfopenijos), periferinės sensorinės neuropatijos, hipertenzijos, karščiavimo, plaučių uždegimo, stomatito ir plaukų pažeidimų dažnis.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos kaip pasireiškusios ≥ 1 % dažnumu, panašiu ar didesniu dažnumu BtzR-CAP grupėje ir turinčios bent galimą arba tikėtiną ryšį su BtzR-CAP grupėje vartojamais vaistiniais preparatais, yra išvardytos toliau esančioje 8 lentelėje. Be to, įtrauktos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios buvo nustatytos BtzR-CAP grupėje ir tyrėjų nuomone turėjo bent jau galimą arba tikėtiną ryšį, remiantis istoriniais dauginės mielomos tyrimų duomenimis, su bortezomibu.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 8 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA žodyno 16 versiją.

8 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti BtzR-CAP

Organų sistemų klasės	Dažnis	Nepageidaujama reakcija
Infekcijos ir infestacijos	Labai dažni Dažni Nedažni Labai dažni Nedažni Dažni Nedažni Labai dažni Dažni Nedažni	Plaučių uždegimas*
Psichikos sutrikimai	Dažni	Miego sutrikimai ir sutrikdymai*
Nervų sistemos sutrikimai	Labai dažni Dažni Nedažni	Periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*, neuralgija*
Akių sutrikimai	Dažni	Regėjimo sutrikimas*
Ausų ir labirintų sutrikimai	Dažni Nedažni Dažni Nedažni	Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesį)*
Kraujagyslių sutrikimai	Dažni	Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	Dažni Nedažni Labai dažni Dažni Nedažni Dažni Nedažni Labai dažni Dažni	Dusulys*, kosulys*, žagsėjimas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Dažni	Raumenų spazmai*, raumenų ir kaulų skausmas*, galūnės skausmas
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Dažni	Šlapimo takų infekcija*
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažni Dažni	Karščiavimas*, nuovargis, astenija
Tyrimai	Dažni	Hiperbilirubinemija*, pakitę baltymų analizės rodmenys*, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris

* Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Dauginė mieloma

Profilaktiškai naudojami antivirusiniai vaistiniai preparatai buvo skiriami 26 % pacientų Btz+M+P grupėje. Herpes zoster pasireiškė 17 % Btz+M+P grupės pacientų, kuriems nebuvo profilaktiškai skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai, palyginti su 3 % pacientų, kuriems profilaktiškai buvo skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai.

Mantijos ląstelių limfoma

Priešvirusinė profilaktika buvo skirta 137 iš 240 pacientų (57 %) BtzR-CAP grupėje. Juostinė pūslelinė (herpes zoster) BtzR-CAP pacientų grupėje pasireiškė 10,7 % dažnumu pacientams, kuriems nebuvo taikyta priešvirusinė profilaktika, palyginti su 3,6 % pacientų, kuriems buvo taikyta priešvirusinė profilaktika (žr. 4.4 skyrių).

Hepatito B viruso (HBV) reaktyvacija ir infekcija

Mantijos ląstelių limfoma

HBV infekcija su mirtina baigtimi pasireiškė 0,8 % (n = 2) gydymo be bortezomibo grupės (kai skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; R-CHOP) pacientų ir 0,4 % (n = 1) pacientų, vartojusių bortezomibą kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BtzR-CAP). Bendras hepatito B infekcijų dažnis pacientų, gydytų BtzR-CAP ar R-CHOP grupėse buvo panašus (atitinkamai 0,8 %, palyginti su 1,2 %).

Periferinė neuropatija kombinuotojo gydymo atveju

Dauginė mieloma

Tyrimų, kurių metu bortezomibas buvo skirtas indukciniam gydymui derinant su deksametazonu (tyrimas IFM-2005-01) bei deksametazonu-talidomidu (tyrimas MMY-3010), duomenimis, periferinės neuropatijos, gydant pagal kombinuoto gydymo planus, dažnis yra nurodytas toliau esančioje lentelėje.

9 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis indukcinio gydymo metu pagal toksiškumą ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

	IFM-2005-01 VDDx (N=239)	MMY-3010
PN dažnis (%)
Visų laipsnių PN	3	15	12	45
≥2 laipsnio PN	1	10	2	31
≥3 laipsnio PN	<1	5	0	5
Gydymo nutraukimas dėl PN (%)	<1	2	1	5

VDDx - vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas;

BtzDx - bortezomibas, deksametazonas;

TDx - talidomidas, deksametazonas;

BtzTDx - bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; PN - periferinė neuropatija

Pastaba: periferinė neuropatija apima rekomenduojamas sąvokas: periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija ir polineuropatija.

Mantijos ląstelių limfoma

Klinikinio tyrimo LYM-3002 metu, kai bortezomibas buvo skirtas vartoti kartu su ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (R-CAP), periferinės neuropatijos dažnis gydant pagal kombinuoto gydymo planus yra pateiktas toliau esančioje lentelėje.

10 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis tyrimo LYM-3002 metu pagal toksinį poveikį ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

	BtzR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
PN dažnis (%)
Visų laipsnių PN	30	29
≥2 laipsnio PN	18	9
≥3 laipsnio PN	8	4
Gydymo nutraukimas dėl PN (%)	2	<1

BtzR-CAP=bortezomibas, rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir prednizonas;

R-CHOP = rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas;

PN = periferinė neuropatija.

Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė sensorinė neuropatija, periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija ir periferinė sensomotorinė neuropatija.

Senyvi pacientai, sergantys MLL

BtzR-CAP grupėje 42,9 % ir 10,4 % pacientų buvo atitinkamai 65-74 metų ir ≥ 75 metų. Nors pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo BtzR-CAP ir R-CHOP, sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis BtzR-CAP grupėje buvo 68 %, palyginti su 42 % R-CHOP grupėje.

Pastebimi po oda ir į veną vartojamo bortezomibo (monoterapijos) saugumo savybių skirtumai

III fazės klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems bortezomibo buvo leidžiama po oda, bendras gydymo metu atsiradusių 3 ar didesnio toksiškumo laipsnio nepageidaujamų reakcijų, kurias reikėjo skubiai gydyti, dažnumas buvo 13% mažesnis, o bortezomibo vartojimo nutraukimo dažnumas - 5% mažesnis, palyginti su pacientais, kuriems vaistinio preparato buvo leidžiama į veną. Bendras viduriavimo, virškinimo trakto ir pilvo skausmo, asteninių būklių, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų ir periferinių neuropatijų dažnumas vartojimo po oda grupėje buvo 12–15% mažesnis, palyginti su dažniu vartojimo į veną grupėje. Be to, 3 ar didesnio laipsnio periferinių neuropatijų dažnumas buvo 10% mažesnis, o gydymo nutraukimo dėl periferinių neuropatijų dažnumas - 8% mažesnis vartojimo po oda grupėje, palyginus su vartojimo į veną grupe.

6% pacientų po suleidimo po oda pasireiškė vietinė nepageidaujama reakcija, daugiausia paraudimas. Laiko, per kurį sutrikimai praėjo, mediana buvo 6 dienos, dviem pacientams reikėjo keisti dozę. Dviem (1%) pacientams pasireiškė sunkios reakcijos: vienu atveju tai buvo niežulys, kitu - paraudimas.

Gydymo metu įvykusios mirties dažnumas buvo 5% vartojimo po oda grupėje ir 7% vartojimo į veną grupėje. Mirties dėl „progresuojančios ligos“ dažnumas buvo 18% vartojimo po oda grupėje ir 9% vartojimo į veną grupėje.

Pakartotinis pacientų, kuriems pasireiškė dauginės mielomos atkrytis, gydymas

Klinikinio tyrimo metu bortezomibu pakartotinai buvo gydyti 130 pacientų, kuriems buvo diagnozuota atsinaujinusi dauginė mieloma ir kuriems anksčiau buvo pasireiškęs bent dalinis atsakas gydant pagal schemą, į kurią įtrauktas bortezomibas; nustatyta, kad dažniausi visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurių pasireiškė mažiausiai 25% pacientų, buvo trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), viduriavimas (35%) ir vidurių užkietėjimas (28%). Visų sunkumo laipsnių periferinė neuropatija ir ≥3 sunkumo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė atitinkamai 40% ir 8,5% pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt).

4.9Perdozavimas

Pacientams, kurie pavartojo daugiau kaip dvigubai didesnę už rekomenduojamą vaistinio preparato dozę, staiga pasireiškė simptominė hipotenzija ir trombocitopenija, pasibaigusios mirtimis. Duomenų apie ikiklinikinius kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimus pateikiama 5.3 skyriuje.

Perdozavimo atveju specifinio bortezomibo priešnuodžio nėra. Įvykus perdozavimui, turi būti stebimi ligonio gyvybiniai parametrai ir taikomas atitinkamas palaikomasis gydymas, siekiant palaikyti normalų kraujospūdį (infuzuojami skysčiai, vartojami kraujospūdį didinantys vaistiniai preparatai ir (arba) širdies raumens susitraukimą stiprinantys vaistiniai preparatai) ir kūno temperatūrą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antineoplastiniai vaistiniai preparatai, kiti antineoplastiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – L01XX32.

Veikimo mechanizmas

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas taip, kad slopintų žinduolių ląstelių chimotripsinui panašų į 26S proteosomos aktyvumą. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Su ubikvitino proteosoma susijęs mechanizmas yra būtinas reguliuojant specifinių baltymų apykaitą ir taip palaikant ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo jos tikslinės proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kurios galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Bortezomibas yra labai selektyvus proteosomai. Esant 10 µM koncentracijai bortezomibas neslopina nė vieno iš daugelio įvairių kitų tikrintų receptorių bei proteazių ir yra daugiau kaip 1500 kartų selektyvesnis proteosomai negu kitam pagal selektyvumą veikiamam fermentui. Proteosomos slopinimo kinetika buvo tiriama in vitro ir nustatyta, kad pusinis bortezomibo disociacijos nuo proteosomos laikas (t½) yra 20 min., tai rodo, kad bortezomibo sukeltas proteosomos slopinimas yra laikinas.

Bortezomibo skatinamas proteosomos slopinimas vėžines ląsteles veikia įvairiais būdais; vienas, bet ne vienintelis iš jų – reguliavime dalyvaujančių baltymų, kontroliuojančių ląstelės ciklo progresavimą ir branduolinio faktoriaus kapa B (NF-kB) aktyvinimą, pokyčiai. Dėl proteosomos slopinimo sustoja ląstelės ciklas ir įvyksta apoptozė. NF-kB yra transkripcijos faktorius, kurio aktyvinimas svarbus daugeliui navikų genezės aspektų, įskaitant ląstelės augimą ir išlikimą, angiogenezę, ląstelių tarpusavio sąveiką ir metastazavimą. Sergant mieloma, bortezomibas veikia mielominių ląstelių gebėjimą sąveikauti su kaulų čiulpų mikroaplinka.

Tyrimais nustatyta, kad bortezomibas sukelia citotoksinį poveikį įvairių tipų vėžinėms ląstelėms ir vėžinės ląstelės yra daug jautresnės negu normalios ląstelės proapoptoziniam proteosomos inhibitorių poveikiui. Bortezomibas in vivo slopina naviko augimą naudojant įvairius ikiklinikinius naviko modelius, įskaitant dauginės mielomos modelį,

Tyrimų in vitro, ex-vivo ir modelių su gyvūnais duomenys rodo, kad bortezomibas didina osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą bei slopina osteoklastų funkciją. Toks poveikis pasireiškė daugine mieloma su progresavusia osteolizine liga sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti bortezomibu.

Klinikinis veiksmingumas anksčiau negydytos dauginės mielomos atveju

Buvo atliktas perspektyvinis III fazės, tarptautinis, atsitiktinių imčių (1:1), atviras klinikinis tyrimas (MMY-3002 VISTA), kuriame dalyvavo 682 pacientai. Jo metu siekta nustatyti, ar vartojant bortezomibo (1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, leidžiamo į veną) kartu su melfalanu (9 mg/m2 kūno paviršiaus ploto) ir prednizonu (60 mg/m2 kūno paviršiaus ploto) pailgėja laikas iki ligos progresavimo (LIP), palyginti su melfalano (9 mg/m2) ir prednizono (60 mg/m2) poveikiu pacientams, negydytiems dėl dauginės mielomos. Gydymas buvo taikomas ne daugiau kaip 9 ciklus (maždaug 54 savaites) ir buvo anksti nutrauktas dėl ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 71 metai, 50% iš jų buvo vyrai, 88% – baltaodžiai, o jų funkcinės būklės Karnofsky įverties mediana buvo 80. Pacientai sirgo IgG/IgA/lengvųjų grandinių mieloma 63%/25%/8% atvejų, hemoglobino kiekio mediana buvo 105 g/l, trombocitų kiekio mediana – 221,5 x 109/l. Pacientų, kurių kreatinino klirensas ≤30 ml/min., dalis grupėse buvo panaši (3% kiekvienoje grupėje).

Iš anksto suplanuotos tarpinės duomenų analizės metu buvo nustatyta, kad pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis (laikas iki ligos progresavimo) yra pasiekta, ir pacientams, vartojusiems M+P, buvo pasiūlyta gydytis Btz+M+P. Stebėjimo trukmės mediana buvo 16,3 mėnesio. Galutiniai duomenys apie išgyvenamumą yra pagrįsti 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės (mediana) duomenimis. Btz+M+P gydymo grupėje buvo nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas (RS=0,695, p=0,00043), nepriklausomai nuo to, koks buvo tolesnis gydymas, įskaitant gydymo schemas, kai pagrindinis vaistinis preparatas yra bortezomibas. Btz+M+P gydymo grupėje išgyvenamumo mediana buvo 56,4 mėnesio, palyginti su 43,1 mėnesio M+P gydymo grupėje. Veiksmingumo rezultatai pateikti 11 lentelėje.

11 lentelė. VISTA tyrimo veiksmingumo rezultatai, galutinai atnaujinus išgyvenamumo duomenis

Veiksmingumo vertinamoji baigtis	Btz+M+P n=344	M+P n=338
Laikas iki ligos progresavimoAtvejų n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (95% PI)	20,7 mėn.(17,6; 24,7)	15,0 mėn.(14,1; 17,9)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,54(0,42; 0,70)
p reikšmėc	0,000002
Išgyvenamumas be ligos progresavimo Atvejų n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (95% PI)	18,3 mėn.(16,6; 21,7)	14,0 mėn.(11,1; 15,0)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,61(0,49; 0,76)
p reikšmėc	0,00001
Bendras išgyvenamumas* Atvejų (mirčių) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (95% PI)	56,4 mėn.(52,8, 60,9)	43,1 mėn.(35,3, 48,3)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,695(0,567; 0,852)
p reikšmėc	0,00043
Atsako dažnis Populiacijae n=668	n=337	n=331
VRf n (%)	102 (30)	12 (4)
DAf n (%)	136 (40)	103 (31)
nVR n (%)	5 (1)	0
VR+DAf n (%)	238 (71)	115 (35)
p reikšmėd	<10-10
M baltymo kiekio serume sumažėjimas Populiacijag n=667	n=336	n=331
>=90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Laikas iki pirmojo atsako VR + DA grupėje
Mediana	1,4 mėn.	4,2 mėn.
Atsako trukmės medianaa
VRf	24,0 mėn.	12,8 mėn.
VR+DAf	19,9 mėn.	13,1 mėn.
Laikas iki kito gydymoAtvejų n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (95% PI)	27,0 mėn. (24,7; 31,1)	19,2 mėn. (17,0; 21,05)
Rizikos santykisb (95% PI)	0,557(0,462; 0,671)
p reikšmėc	<0,000001
Veiksmingumo vertinamoji baigtis	Bortezomibas+M+P n=344	M+P n=338

a Kaplano ir Mejerio įvertis.

b Rizikos santykis įvertintas remiantis Cox proporcine rizikos analize, pritaikyta stratifikavimo faktoriams: β2 mikroglobulinui, albuminui ir regionui. Rizikos santykis, mažesnis nei 1, rodo bortezomibo+M+P pranašumą.

c Nominali p-reikšmė paremta stratifikuotos log-rank analizės kriterijumi, pritaikytu stratifikavimo faktoriams: β2 mikroglobulinui, albuminui ir regionui.

d Atsako dažnio p-reikšmė (VR+DA) pagal Cochran-Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams.

e Atsako populiacija apima pacientus, kurių ligą buvo galima įvertinti pradinio vertinimo metu.

f VR - visiška remisija; DA - dalinis atsakas. EBMT kriterijai.

g Visi į atsitiktines imtis įtraukti pacientai, kurie sirgo sekretuojančia liga.

* Duomenys apie išgyvenamumą atnaujinti remiantis 60,1 mėnesio trukmės (mediana) stebėjimo duomenimis.

mėn. – mėnesiai.

PI - pasikliautinasis intervalas.

Pacientai, kuriems tinka kamieninių ląstelių transplantacija

Dviejų atsitiktinių imčių, atvirų daugiacentrių III fazės klinikinių tyrimų (IFM-2005-01, MMY-3010) metu siekta įrodyti bortezomibo saugumą ir veiksmingumą, jo vartojant kartu su dviem ar trimis kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais indukciniam pacientų, sergančių anksčiau negydyta daugine mieloma, gydymui prieš kamieninių ląstelių transplantaciją.

Tyrimo IFM-2005-01 metu bortezomibo vartojimas kartu su deksametazonu [BtzDx, n=240] buvo palygintas su gydymu vinkristinu, doksorubicinu ir deksametazonu [VDDx, n=242]. BtzDx grupės pacientams buvo atlikti keturi 21-os dienos ciklai, kiekvieno jų metu buvo vartojama bortezomibo (po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto į veną du kartus per savaitę 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis) ir geriamojo deksametazono (40 mg per parą nuo 1-osios iki 4-osios dienos ir nuo 9-osios iki 12-osios dienos 1-ojo ir 2-ojo gydymo ciklų metu bei nuo 1-osios iki 4-osios dienos 3-iojo ir 4-ojo gydymo ciklų metu).

Autologinės kamieninės ląstelės buvo persodintos 198 (82%) ir 208 (87%) atitinkamai VDDx ir BtzDx grupių pacientams. Daugumai pacientų buvo atlikta viena persodinimo procedūra. Pacientų demografinės ir pradinės ligos charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 57 metai, 55% pacientų buvo vyriškos lyties ir 48% pacientų nustatyta didelės rizikos citogenetika. Gydymo trukmės mediana buvo 13 savaičių VDDx grupėje ir 11 savaičių BtzDx grupėje. Gydymo ciklų skaičiaus mediana abiejose grupėse buvo 4 ciklai. Pagrindinė tyrimo veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsako dažnis (VR+nVR) po indukcinio gydymo. Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR dažnio skirtumas gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu grupės naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė atsako po persodinimo dažnį (VR+nVR, VR+nVR+VGPR+DA), laikotarpį, per kurį liga neprogresavo, ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 12 lentelėje.

12 lentelė. IFM -2005-01 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis IFM-2005-01	BtzDx N=240 (ITT populiacija)	VDDx N=242 (ITT populiacija)	ŠS; 95% PI; p reikšmėa
AD (po indukcinio gydymo) *VR+nVR VR+nVR+ LGDA +DA% (95% PI)	14,6 (10,4, 19,7)77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0)60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
AD (po transplantacijos)b VR+nVR VR+nVR+ LGDA +DA% (95% PI)	37,5 (31,4, 44,0)79,6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0)74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

PI - pasikliautinasis intervalas;

VR – visiška remisija;

nVR – nevisiška remisija;

ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija;

AD – atsako dažnis;

Btz – bortezomibas; BtzDx=bortezomibas, deksametazonas;

VDDx – vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas;

LGDA – labai geras dalinis atsakas;

DA – dalinis atsakas;

ŠS – šansų santykis.

* Pirminė vertinamoji baigtis.

a Atsako dažnio ŠS, paremtas bendro šansų santykio Mantel-Haenszel įverčiu stratifikuotų imčių lentelėms; p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

b Nurodo atsako dažnį po antrojo persodinimo tiriamiesiems, kuriems buvo atliktas antrasis persodinimas (42 iš 240 [18% ] BtzDx grupėje ir 52 iš 242 [21%] VDDx grupėje).

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Btz, pranašumą.

Klinikiniame tyrime MMY-3010 indukcinis gydymas bortezomibu kartu su talidomidu ir deksametazonu [BtzTDx, n=130] buvo palygintas su gydymu talidomidu ir deksametazonu [TDx, n=127]. BtzTDx grupės pacientams buvo atlikti šeši 4 savaičių ciklai, kurių kiekvieno metu buvo vartojama bortezomibo (1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė buvo vartojama du kartus per savaitę 1-ąją, 4- ąją, 8- ąją ir 11- ąją dienomis, po to buvo daroma 17 dienų pertrauka nuo 12-osios iki 28-osios dienos), deksametazono (40 mg dozė per burną buvo vartojama nuo 1-osios iki 4-oios dienos ir nuo 8-osios iki 11-osios dienos) ir talidomido (50 mg paros dozė buvo vartojama per burną 1-14 dienomis, padidinta iki 100 mg 15-28 dienomis, po to vartota 200 mg paros dozė).

Vienkartinė autologinė kamieninių ląstelių transplantacija buvo atlikta 105 (81%) ir 78 (61%) atitinkamai BtzTDx ir TDx grupės pacientams. Pacientų demografinės ir pradinės ligos charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. BtzTDx ir TDx grupių pacientų amžiaus mediana buvo atitinkamai 57 metai ir 56 metai, atitinkamai 99% ir 98% pacientų buvo baltaodžiai, 58% ir 54% pacientų buvo vyrai. 12% BtzTDx grupės pacientų buvo citogenetiškai klasifikuoti kaip didelės rizikos, palyginti su 16% pacientų TDx grupėje. Gydymo trukmės mediana buvo 24,0 savaitės, o gydymo ciklų skaičiaus mediana buvo 6,0 ir buvo pastovi tarp gydymo grupių. Pagrindinės tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo atsako po indukcinio gydymo ir po persodinimo dažnis (VR+nVR). Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu ir talidomidu grupėje naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį, per kurį liga neprogresavo, ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 13 lentelėje.

13 lentelė. MMY-3010 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis MMY-3010	BtzTDx N=130 (ITT populiacija)	VDDx N=127 (ITT populiacija)	ŠS; 95% PI; p reikšmėa
* AD (po indukcinio gydymo) VR+nVRVR+nVR +DA% (95% PI)	49,2 (40,4, 58,1)84,6 (77,2, 90,3)	17,3 (11,2, 25,0)61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
* AD (po transplantacijos)b VR+nVRVR+nVR +DA% (95% PI)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

PI - pasikliautinasis intervalas;

VR – visiška remisija;

nVR – nevisiška remisija;

ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija;

AD – atsako dažnis;

Btz – bortezomibas;

BtzTDx – bortezomibas, talidomidas, deksametazonas;

TDx – talidomidas, deksametazonas;

DA – dalinis atsakas;

ŠS – šansų santykis.

* Pirminė vertinamoji baigtis

a Atsako dažnio ŠS, paremtas bendro šansų santykio Mantel-Haenszel įverčiu stratifikuotų imčių lentelėms; p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Btz, pranašumą.

Klinikinis veiksmingumas atsinaujinusios ar į gydymą nereaguojančios dauginės mielomos atveju

Bortezomibo (leidžiamo į veną) gydymo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti 2 klinikiniuose tyrimuose, kurių metu pacientai vartojo 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę. III fazės atsitiktinių imčių palyginamojo tyrimo (APEX) metu 669 pacientai, sergantys atsinaujinusia ar į gydymą nereaguojančia daugine mieloma ir jau anksčiau gydyti 1-3 gydymo schemomis, vartojo bortezomibo, poveikis buvo lyginamas su deksametazono (Dex) poveikiu. II fazės vienos grupės klinikinio tyrimo metu buvo vertinamas bortezomibo poveikis 202 atsinaujinusia ar į gydymą nereaguojančia daugine mieloma ir jau anksčiau mažiausiai 2 gydymo schemomis gydytiems pacientams, kurių liga progresavo paskutinio gydymo metu.

III fazės klinikinio tyrimo metu bortezomibu gydytiems pacientams, palyginti su deksametazonu gydytais pacientais, buvo stebimas reikšmingai ilgesnis laikotarpis iki ligos progresavimo, reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas ir reikšmingai didesnis nustatyto atsako į gydymą skaičius (žr. 14 lentelę), toks poveikis nustatytas analizuojant tiek visų tyrimo pacientų, tiek pacientų, kurie anksčiau jau buvo gydyti 1 gydymo schema, duomenis. Suplanuotos tarpinės analizės metu gautų rezultatų pagrindu pacientų įtraukimas į deksametazonu gydytų tiriamųjų imtį ir tolimesnis gydymas deksametazonu buvo sustabdytas rekomendavus klinikinio tyrimo duomenų priežiūros komitetui, o visiems gydymo deksametazonu imčiai priskirtiems pacientams (neatsižvelgiant į ligos būklę) buvo siūlomas gydymas bortezomibu. Dėl tokio ankstyvo gydymo keitimo išgyvenusių pacientų stebėjimo laikotarpio mediana yra 8,3 mėnesio. Bortezomibo grupėje nustatyti reikšmingai geresni bendro išgyvenamumo ir atsako į gydymą rezultatai tiek pacientams, kurie nereagavo į paskutinį ankstesnį gydymą, tiek pacientams, kurių liga nebuvo atspari gydymui.

Iš 669 į tyrimą įtrauktų pacientų 245 (37%) pacientai buvo 65 metų amžiaus ar vyresni. Nepriklausomai nuo amžiaus, atsako į gydymą parametrai, kaip ir laikas iki ligos progresavimo (LIP), buvo reikšmingai geresni gydymo bortezomibu grupėje. Nepriklausomai nuo pradinio β2 mikroglobulino kiekio, visi veiksmingumo parametrai (LIP, bendras išgyvenamumas ir atsakas į gydymą) buvo reikšmingai geresni bortezomibu gydytų pacientų grupėje.

II fazės klinikinio tyrimo metu tiriant pacientus, kurių liga į ankstesnį gydymą nereagavo, atsaką į gydymą nustatė nepriklausomas peržiūros komitetas, remdamasis Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės nurodytais kriterijais. Visų įtrauktų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 17 mėnesių (nuo <1 iki 36+ mėnesių). Šis išgyvenamumas buvo ilgesnis už 6-9 mėnesių išgyvenamumo medianą, prognozuotą konsultuojančių klinikinių tyrėjų panašiems pacientams. Multifaktorinė analizė parodė, kad atsako dažnis nepriklauso nuo mielomos tipo, bendrosios būklės, 13-osios chromosomos ištrūkos (delecijos) tipų, ankstesnių gydymo būdų skaičiaus ir tipo. Atsakas pasireiškė 32% (10 iš 32) pacientų, anksčiau gydytų 2 ar 3 gydymo būdais, ir 31% (21 iš 67) pacientų, anksčiau gydytų daugiau kaip 7 gydymo būdais.

14 lentelė. III fazės (APEX) ir II fazės klinikinių tyrimų ligos vertinamųjų baigčių apibendrinimas

	III fazė		III fazė		III fazė		III fazė
	Visi pacientai		1 ankstesnis gydymo būdas		>1 ankstesnis gydymo būdas		≥2 ankstesni gydymo būdai
Su laiku susiję parametrai	Btzn=333a	Dex n=336a	Btzn=132a	Dexn=119a	Btzn=200a	Dexn=217a	Btzn=202a
LIP, dienos [95% PI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210[154, 281]
1 metų išgyvenamumas, % [95% PI]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Geriausias atsakas (%)	Btz n=315c	Dex n=312c	Btzn=128	Dexn=110	Btzn=187	Dexn=202	Btzn=193
VR	20 (6) b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
VR + nVR	41 (13)b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
VR+nVR+DA	121(38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
VR+nVR+DA+MA	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Trukmės mediana Dienos(mėnesiai)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Laikas iki atsako VR + DA (dienos)	43	43	44	46	41	27	38*

a ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija

b p reikšmė paremta stratifikuotos log-rank analizės kriterijumi; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą; p < 0,0001.

c Pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, buvo priskirti ir pacientai, kuriems liga buvo įvertinta pradinio vertinimo metu ir kurie suvartojo bent 1 tiriamojo vaistinio preparato dozę.

d p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą.

* VR+DA+MA **VR – VR (IF-); nVR – VR (IF+)

NA – neaktualu, NV – nebuvo vertinama

LIP – laikas iki progresavimo

PI – pasikliautinasis intervalas

Btz – bortezomibas,

Dex – deksametazonas

VR – visiška remisija;

nVR – nevisiška remisija

DA – dalinis atsakas;

MA – minimalus atsakas

II fazės klinikinio tyrimo protokolas pacientams tais atvejais, kai po gydymo vien tik bortezomibu buvo gautas mažesnis už optimalų atsakas į gydymą, leido kartu su bortezomibu vartoti dideles deksametazono dozes. Gydymas bortezomibo ir deksametazono deriniu buvo taikytas iš viso 74 pacientams. Taikant kombinuotąjį gydymą, 18% pacientų atsakas į gydymą buvo gautas arba pagerėjo [MA (11%) arba DA (7%)].

Po oda leidžiamo bortezomibo klinikinis veiksmingumas pacientams, sergantiems pasikartojančia ar į gydymą nereaguojančia mieloma

Atviro atsitiktinių imčių, III fazės ne žemesnio veiksmingumo (nenusileidžiančio) poveikio tyrime buvo palygintas po oda ir į veną leidžiamo bortezomibo veiksmingumas ir saugumas. Šiame tyrime dalyvavo 222 pasikartojančia ar į gydymą nereaguojančia daugine mieloma sergantys pacientai, kurie buvo suskirstyti į atsitiktines imtis santykiu 2:1, vieniems buvo atlikti 8 ciklai 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto bortezomibo dozę leidžiant po oda, kitiems – leidžiant į veną. Pacientams, kuriems nebuvo optimalaus atsako (mažesnis nei visiškas atsakas [VA]) į gydymą, skiriant vien tik bortezomibo, po 4 ciklų buvo leista vartoti 20 mg deksametazono paros dozę tą pačią dieną, kai buvo vartojama bortezomibo, ir kitą dieną po to. Pacientai, kuriems iš pat pradžių buvo ≥2 laipsnio periferinė neuropatija arba trombocitų kiekis buvo <50 000/µl, į tyrimą nebuvo įtraukti. Iš viso atsaką buvo galima įvertinti 218 pacientų.

Tyrimo metu buvo pasiektas pagrindinis tikslas – ne žemesnio atsako dažnis (VA [visiškas atsakas] + DA [dalinis atsakas]) po 4 gydymo ciklų vien tik bortezomibu: vartojant tiek po oda, tiek į veną, atsako dažnis buvo 42%. Be to, su antriniu atsaku susijusios ir su laiku iki įvykio susijusios veiksmingumo vertinamosios baigtys parodė nuoseklius rezultatus bortezomibo vartojant po oda ir į veną (žr. 15 lentelę).

15 lentelė. Veiksmingumo analizių apibendrinimas palyginant bortezomibo vartojimą po oda ir į veną

	Bortezomibo vartojimo į veną grupė	Bortezomibo vartojimo po oda grupė
Pacientai, kurių atsaką buvo įvertintas	n=73 n	n=145
Atsako dažnis po 4 ciklų n (%)
BAD (VA+DA)	31 (42)	61 (42)
p reikšmėa	0,00201
VA n (%)	6 (8)	9 (6)
DA n (%)	25 (34)	52 (36)
nVA n (%)	4 (5)	9 (6)
Atsako dažnis po 8 ciklų n (%)
BAD (VA+DA)	38 (52)	76 (52)
p reikšmėa 0,0001
VA n (%)	9 (12)	15 (10)
DA n (%)	29 (40)	61 (42)
nVA n (%)	7 (10)	14 (10)
ITT populiacijab	n=74	n=148
ITT (mėn.)	9,4	10,4
(95% PI)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Rizikos santykis (95 % PI)c 0,839 (0,564, 1,249)
p reikšmėd 0,38657
Išgyvenamumas be ligos progresavimo (mėn.)	8,0	10,2
(95 % PI)	(6,7, 9,8)	(8,1, 10,8)
Rizikos santykis (95 % PI)c	0,824 (0,574, 1,183)
p-reikšmė (d)	0,295
Bendras 1-erių metų išgyvenamumas (%)e	76,7	72,6
(95% PI)	(64,1, 85,4)	(63,1, 80,0)

a p-reikšmė taikoma ne žemesnio veiksmingumo hipotezei, kad po oda leidžiamo vaistinio preparato grupėje atsako dažnis išlaikys ne mažiau kaip 60% atsako dažnio į veną leidžiamo vaistinio preparato grupėje

b tyrime dalyvavo 222 tiriamieji; 221 tiriamasis buvo gydytas bortezomibu

cRizikos santykio apskaičiavimas paremtas Cox modeliu, pritaikytu stratifikacijos faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo metodų skaičiui

d Log-rank testas pritaikytas stratifikavimo faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo schemų skaičiui

e Tolesnio stebėjimo mediana yra 11,8 mėn.

ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija;

Kombinuotasis gydymas bortezomibu kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu (tyrimas DOXIL-MMY-3001)

III fazės atsitiktinių imčių, paralelinių grupių, atviras daugiacentris tyrimas, kurio metu buvo įvertintas gydymo bortezomibu kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu ir gydymo vien bortezomibu saugumas ir veiksmingumas 646 pacientams, kuriems buvo diagnozuota dauginė mieloma, ir kuriems anksčiau buvo taikytas bent vienas gydymo būdas bei liga neprogresavo, taikant gydymo pagal schemą, kurios pagrindą sudarė antraciklinai. Svarbiausioji veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo laikas iki progresavimo (LIP), o antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (BI) ir bendrasis atsako dažnis (BAD = VR + DA) pagal Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos grupės (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kriterijus.

Pagal protokolą suplanuota tarpinė analizė (paremta 249 LIP reiškiniais) paskatino nutraukti tyrimą anksčiau nei numatyta dėl veiksmingumo. Ši tarpinė analizė parodė LIP rizikos sumažėjimą 45% (95% PI; 29-57%, p <0,0001) pacientų, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas bortezomibu ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. LIP mediana pacientams, kuriems buvo taikyta monoterapija bortezomibu buvo 6,5 mėnesio, pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas bortezomibu ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu - 9,3 mėnesio. Šie duomenys, nors ir negalutiniai, buvo įtraukti į pagal protokolą apibrėžtą galutinę analizę.

Kombinuotasis gydymas, bortezomibo vartojant kartu su deksametazonu

Kadangi nėra jokio tiesioginio pacientų, kuriems diagnozuota progresavusi dauginė mieloma, gydymo vienu bortezomibu ir bortezomibu su deksametazonu palyginimo duomenų, buvo atlikta statistinė atitinkančių porų duomenų analizė, kuria norėta palyginti bortezomibo vartojimo neatsitiktinėse imtyse kartu su deksametazonu grupės duomenis (atviru būdu atliktas II fazės tyrimas MMY-2045) su duomenimis, gautais monoterapijos bortezomibu grupėse skirtingų III fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu (M34101-039 [APEX] ir DOXIL MMY-3001), esant tokiai pat indikacijai.

Palyginamų porų duomenų analizė yra statistinio tyrimo metodas, pagal kurį gydymo grupės (pvz., gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu) ir lyginamosios grupės (pvz., gydymo bortezomibu) pacientų duomenys palyginami, atsižvelgiant į įtakos turinčius veiksnius, individuliai suporuojant tiriamuosius. Tai sumažina klaidas dėl įtakos turinčių veiksnių buvimo, kai gydomasis poveikis įvertinamas naudojant neatsitiktinių imčių duomenis.

Buvo nustatytos 127 palyginamos pacientų poros. Analizė parodė BAD pagerėjimą (VR + DA) (šansų santykis 3,769; 95% PI 2,045-6,947; p < 0,001), išgyvenimo ligai neprogresuojant (ILNP) pagerėjimą (santykinė rizika 0,511; 95% PI 0,309-0,845; p=0,008) ir LIP pagerėjimą (santykinė rizika 0,385; 95% PI 0,212-0,698; p=0,001) bortezomibo vartojant kartu su deksametazonu, palyginti su bortezomibo monoterapija.

Duomenys apie dauginės mielomos atkryčio pakartotinį gydymą bortezomibu yra riboti.

II fazės atviras vienos grupės klinikinis tyrimas MMY-2036 (RETRIEVE) buvo atliktas siekiant nustatyti pakartotinio gydymo bortezomibu veiksmingumą ir saugumą. 130 pacientų (≥18 metų), sergančių daugine mieloma, kuriems anksčiau pasireiškė bent dalinis atsakas į gydymą pagal schemą, į kurią įtrauktas bortezomibas, nustačius ligos progresavimą buvo gydyti pakartotinai. Praėjus ne mažiau kaip 6 mėnesiams po ankstesnio gydymo, bortezomibas buvo pradėtas vartoti skiriant paskutinę toleruotą 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę (n=93) arba ≤1,0 mg/m2 (n=37) dozę, kuri buvo vartota 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją kiekvienos iš 3 savaičių dienomis ne ilgiau kaip 8 ciklus kaip vienintelis vaistinis preparatas arba kartu su deksametazonu, vadovaujantis įprastinio gydymo gairėmis. Pirmojo ciklo metu deksametazoną kartu su bortezomibu vartojo 83 pacientai, pakartotinio gydymo bortezomibu ciklų metu deksametazoną vartojo 11 papildomų pacientų.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo geriausias patvirtintas atsakas į pakartotinį gydymą pagal EBMT kriterijus. Bendrasis geriausio atsako dažnis (VR + DR) pakartotinai gydytiems 130 pacientų buvo 38,5% (95% PI: 30,1, 47,4).

Klinikinis veiksmingumas gydant anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL) sergančius

pacientus

Klinikinis tyrimas LYM-3002 buvo III fazės, atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo palygintas kombinuoto gydymo bortezomibu, rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BtzR-CAP; n = 243) veiksmingumas ir saugumas su gydymo rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu (R-CHOP; n = 244) veiksmingumu ir saugumu suaugusiems pacientams, sergantiems anksčiau negydyta MLL (II, III ar IV stadijos). BtzR-CAP gydymo grupės pacientai vartojo bortezomibą (1,3 mg/m2; 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją dienomis, pertrauka 12-21dienomis), 375 mg/m2 rituksimabo į veną 1-ąją dieną, 750 mg/m2 ciklofosfamido į veną 1-ąją dieną, 50 mg/m2 doksorubicino į veną 1-ąją dieną ir 100 mg/m2 prednizono per burną nuo pirmosios iki 5-oios dienos 21 dienos trukmės bortezomibo gydymo ciklo metu. Pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą buvo dokumentuotas 6-ąjį ciklą, buvo paskirti du papildomi gydymo ciklai.

Svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo išgyvenimas ligai neprogresuojant (ILNP), remiantis nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu. Antrinės vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį iki ligos progresavimo (LIP), laikotarpį iki kito gydymo nuo limfomos (LIKG), laikotarpio be gydymo trukmę (LBG), bendrojo atsako dažnį (BAD) ir visiškos remisijos (VR/nVR) dažnį, bendrajį išgyvenamumą (BI) ir atsako trukmę.

Demografiniai duomenys ir pradinės ligos charakteristikos abiejose gydymo grupėse iš esmės buvo panašūs: pacientų amžiaus mediana buvo 66 metai, 74 % tiriamųjų buvo vyrai, 66 % buvo baltųjų rasės ir 32 % – azijiečiai, 69 % pacientų buvo MLL aptikta kaulų čiulpų aspirate ir (arba) kaulų čiulpų biopsijos medžiagoje, 54 % pacientų buvo įvertinti ≥ 3 Tarptautinio prognostinio indekso (TPI) balais ir 76 % buvo diagnozuota IV stadijos liga. Gydymo trukmė (mediana = 17 savaičių) ir stebėjimo trukmė (mediana = 40 mėnesių) abiejose gydymo grupėse buvo panašios. Abiejų grupių pacientų gydymo mediana buvo 6 ciklai, o 14 % BtzR-CAP grupės tiriamųjų ir 17 % R-CHOP grupės pacientų buvo skirti 2 papildomi ciklai. Dauguma abiejų grupių pacientų baigė gydymą: 80 % pacientų BtzR-CAP grupėje ir 82 % pacientų R-CHOP grupėje. Veiksmingumo duomenys yra pateikti 16 lentelėje.

16 lentelė. Tyrimo LYM-3002 veiksmingumo duomenys

Veiksmingumo vertinamoji baigtis	BtzR-CAP	R-CHOP
n: ITT pacientai	243	244
Išgyvenimas ligai neprogresuojant (NPK)a
Reiškiniai n (%) Medianac (95 % PI) (mėnesiais)	133 (54,7 %) 24,7 (19,8; 31,8)	165 (67,6 %) 14,4 (12; 16,9)	SRb (95 % PI)=0,63 (0,50;0,79) p-reikšmėd < 0,001
Atsako dažnis
n: pacientai, kuriems atsakas buvo įvertintas	229	228
Bendra visiška remisija (VR+nVR)f n(%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	ŠSe (95 % PI)=1,688 (1,148; 2,481) p-reikšmėg =0,007
Bendras atsakas (VR+nVR+DA)h n(%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	ŠSe (95 % PI)=1,428 (0,749; 2,722) p-reikšmėg =0,275

a Remiantis nepriklausomos peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu (tik radiologiniai duomenys).

b Santykinės rizikos rodiklis pagrįstas Cox modeliu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją. Santykinė rizika < 1

rodo pranašumą gydymo BtzR-CAP naudai.

c Remiantis Kaplan-Meier ribiniais įverčiais.

d Remiantis log rank testu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją.

e Mantel-Haenszel bendrojo atsako šansų santykis, apskaičiuotas naudojant sluoksniuotųjų imčių lenteles, kaip sluoksniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją. Šansų santykis (ŠS) > 1 rodo pranašumą gydymo BtzR-CAP naudai.

f Apima visus VR + nVR: pagal NPK, kaulų čiulpų ir laktato dehidrogenazės (LDH) duomenis.

g P-reikšmė, remiantis Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrato testu, kaip sluoksniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją.

h Apima visus radiologinius VR + nVR + DA pagal NPK, nepriklausomai nuo patvirtinimo pagal kaulų čiulpų ir laktatdehidrogenazės (LDH) duomenis.

VR = visiška remisija.

nVR = nepatvirtinta visiška remisija.

DA = dalinis atsakas.

PI = pasikliautinasis intervalas.

SR = santykinė rizika.

ŠS = šansų santykis.

ITT = angl. Intent to Treat – numatytų gydyti pacientų populiacija.

ILNP mediana tyrėjo įvertinimu truko 30,7 mėnesio BtzR-CAP grupėje ir 16,1 mėnesio R-CHOP grupėje (santykinė rizika [SR] = 0,51; p < 0,001). Statistiškai reikšminga nauda (p < 0,001) gydymo BtzR-CAP grupėje, palyginti su R-CHOP grupe, buvo nustatyta LIP (mediana 30,5 mėnesio, palyginti su 16,1 mėnesio), LIKG (mediana 44,5 mėnesio, palyginti su 24,8 mėnesio) ir LBG (mediana 40,6 mėnesio, palyginti su 20,5 mėnesio). Visiškos remisijos trukmės mediana buvo 42,1 mėnesio BtzR-CAP grupėje, palyginti su 18 mėnesių R-CHOP grupėje. Bendrojo atsako trukmė BtzR-CAP grupėje buvo 21,4 mėnesio ilgesnė (mediana 36,5 mėnesio, palyginti su 15,1 mėnesio R-CHOP grupėje). Esant 40 mėnesių stebėjimo trukmės medianai, BI mediana (56,3 mėnesio R-CHOP grupėje ir nepasiekta BtzR-CAP grupėje) buvo geresnė BtzR-CAP grupėje (apskaičiuotoji SR = 0,80; p = 0,173). Buvo stebėta pailgėjusio bendrojo išgyvenimo tendencija, palankesnė BtzR-CAP grupėje, apskaičiuotasis išgyvenimo 4 metus dažnis R-CHOP grupėje buvo 53,9 %, o BtzR-CAP grupėje – 64,4 %.

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės

Anksčiau nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės gydytų pacientų gydymo bortezomibu saugumui ir veiksmingumui nustatyti buvo atliktas atviras ne atsitiktinių imčių I/II fazės tyrimas. Tyrimo metu naujų duomenų, keliančių abejonių dėl saugumo, nebuvo gauta ir bortezomibas organų taikinių (širdies, inkstų ir kepenų) pažaidos nepasunkino. Žvalgomosios veiksmingumo analizės duomenimis, ištyrus 49 įvertinamus pacientus, kurie buvo gydyti didžiausiomis leidžiamomis 1,6 mg/m2 vieną kartą per savaitę ir 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę dozėmis, buvo nustatytas 67,3% atsako, įvertinto pagal hematologinį (M-baltymo) atsaką, dažnis (įskaitant 28,6% visiško atsako dažnį). Šių dozių kohortose nustatytas bendro išgyvenamumo vienerius metus dažnis buvo 88,1%.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti bortezomibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dauginės mielomos ir mantijos ląstelių limfomos indikacijoms (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

11 daugine mieloma sergančių pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis kaip 50 ml/min., į veną sušvirkštus smūginę 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozę, vidutinė didžiausia bortezomibo koncentracija plazmoje po pirmos vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 57 ng/ml ir 112 ng/ml. Po kartotinių vaistinio preparato dozių suleidimo vidutinė didžiausia bortezomibo koncentracija plazmoje buvo nuo 67 ng/ml iki 106 ng/ml po 1,0 mg/m2 dozės pavartojimo ir nuo 89 ng/ml iki 120 ng/ml po 1,3 mg/m2 dozės pavartojimo.

Daugine mieloma sergantiems pacientams suleidus smūginę 1,3 mg/m2 dozę į veną (n=14) arba po oda (n=17), bendra sisteminė ekspozicija po kartotinių dozių suleidimo (AUClast) buvo tokia pati tiek suleidus į veną, tiek po oda. Po suleidimo po oda Cmax (20,4 ng/ml) buvo mažesnė, nei suleidus į veną (223 ng/ml). AUClast geometrinis vidutinis santykis buvo 0,99 ir 90%, pasikliautinieji intervalai buvo 80,18–122,80%.

Pasiskirstymas

Vidutinis bortezomibo pasiskirstymo tūris (Vd) po vienkartinės ar kartotinių 1,0 mg/m2 arba 1,3 mg/m2dozių suleidimo į veną daugine mieloma sergantiems pacientams svyravo nuo 1 659 l iki 3 294 l. Tai reiškia, kad bortezomibas plačiai pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Kai bortezomibo koncentracija yra 0,011,0 μg/ml, su žmogaus plazmos baltymais in vitro susijungia vidutiniškai 82,9% vaistinio preparato. Su plazmos baltymais susijungusio bortezomibo frakcija nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.

Biotransformacija

Tyrimų in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir cDNR išreikštais citochromo P450 izofermentais metu nustatyta, kad bortezomibas pirmiausiai yra metabolizuojamas oksidacijos būdu, veikiant citochromo P450 izofermentams 3A4, 2C19 ir 1A2. Pagrindinis metabolizmo būdas yra deboronavimas, kurio metu atsiranda du deboronuoti metabolitai, kurie vėliau yra hidroksilinami ir virsta keliais metabolitais. Deboronuoti bortezomibo metabolitai 26S proteosomos neslopina.

Eliminacija

Vidutinis bortezomibo pusinės eliminacijos laikas (t1/2) po kartotinių dozių pavartojimo yra 40193 val. Bortezomibas iš organizmo šalinamas greičiau po pirmos dozės pavartojimo, palyginti su šalinimu po kartotinių dozių pavartojimo. Vidutinis bendras organizmo klirensas po pirmos 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozės pavartojimo buvo atitinkamai 102 l/val. ir 112 l/val., o po kartotinių 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozių buvo atitinkamai 1532 l/val. ir 1832 l/val.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka bortezomibo farmakokinetikai buvo įvertinta I fazės tyrime pirmojo gydymo ciklo metu į analizę įtraukus 61 pacientą daugiausia su solidiniais navikais, kuriems buvo įvairaus laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas; buvo vartota bortezomibo dozė buvo 0,51,3 mg/m2.

Palyginti su pacientų, kurių kepenų funkcija buvo normali, rodmenimis, lengvas kepenų funkcijos sutrikimas įtakos pagal dozę koreguotam bortezomibo AUC neturėjo. Vis dėlto pagal dozę koreguoto bortezomibo AUC vidutiniai rodmenys pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme padidėjo maždaug 60%. Pacientų, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą rekomenduojama pradėti mažesne doze ir juos reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių, 6 lentelę).

Sutrikusi inkstų funkcija

Atlikto farmakokinetikos tyrimo metu pacientai, kuriems buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, buvo suskirstyti atsižvelgiant į kreatinino klirenso (CrCL) rodmenis į tokias grupes: normalios inkstų funkcijos (CrCL ≥60 ml/min./1,73 m2, n=12), lengvo inkstų nepakankamumo (CrCL = 4059 ml/min./1,73 m2, n=10), vidutinio inkstų nepakankamumo (CrCL=2039 ml/min./1,73 m2, n=9) ir sunkaus inkstų nepakankamumo (CrCL <20 ml/min./1,73 m2, n=3). Tyrime dalyvavo ir pacientai (n=8), kuriems buvo atliekamos dializės ir vaistinio preparato dozė buvo suleidžiama po dializės procedūros. Pacientams du kartus per savaitę į veną buvo leidžiama 0,71,3 mg/m2 bortezomibo dozės. Bortezomibo ekspozicija (pagal dozę koreguoti AUC ir Cmax) visose grupėse buvo panaši (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatytas teigiamas klastogeninis bortezomibo aktyvumas (struktūrinės chromosominės aberacijos) in vitro atliekant chromosomų aberacijos testą su kininių žiurkėnų kiaušidžių (KŽK) ląstelėmis (poveikis pasireiškė net tada, kai buvo mažiausia tirta koncentracija, t. y., 3,125 μg/ml), kuri buvo mažiausia vertinta koncentracija. Atliekant in vitro mutageninio poveikio testą (Ames testą) ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms, bortezomibo genotoksinio poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio žiurkių ir triušių raidai tyrimai parodė, kad preparatas sukelia embriono ir vaisiaus žūtį, jei dozė yra toksiška patelei, tačiau vartojant toksinio poveikio patelei nesukeliančią dozę tiesioginio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui nepastebėta. Poveikio vislumui tyrimų neatlikta, tačiau lytinės sistemos audiniai buvo tiriami bendrojo toksinio poveikio tyrimų metu. 6 mėnesių tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas degeneracinis poveikis sėklidėms ir kiaušidėms. Vadinasi, tikėtina, kad bortezomibas gali turėti įtakos patinų ir patelių vislumui. Perinatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų neatlikta.

Daugiacikliai bendrojo toksinio poveikio tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė, kad pagrindiniai organai taikiniai yra virškinimo traktas (toksinis poveikis pasireiškia vėmimu ir (arba) viduriavimu); hemopoezinis ir limfinis audinys - pasireiškia citopenija periferiniame kraujyje, limfinio audinio atrofija, sumažėja hemopoezinių kaulų čiulpų ląstelių skaičius; taip pat pasireiškia periferinė neuropatija (pasitaikė beždžionėms, pelėms ir šunims), apimanti sensorinių nervų aksonus, bei nedideli inkstų pokyčiai. Nutraukus gydymą, minėtas poveikis organams taikiniams visiškai arba iš dalies išnyko.

Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad bortezomibas, jei ir prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, tai labai nedideliais kiekiais, ir šių duomenų reikšmė žmonėms nėra žinoma.

Su beždžionėmis ir šunimis atlikti kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimai parodė, kad į veną suleistos maždaug 23 kartus didesnės už rekomenduojamas vartoti klinikinėje praktikoje (skaičiuojant mg/m2) dozės yra susijusios su širdies susitraukimų dažnumo padidėjimu, širdies raumens kontraktilumo sumažėjimu, hipotenzija ir žūtimi. Šunų sumažėjęs širdies raumens kontraktilumas ir hipotenzija koregavosi, greitai pavartojus teigiamu inotropiniu poveikiu pasižyminčių arba kraujospūdį didinančių preparatų. Be to, tyrimų su šunimis metu buvo stebimas nežymus koreguoto QT intervalo pailgėjimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas

2 metai

Paruoštas tirpalas

Ištirpintas preparatas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. esant 25 °C temperatūrai (laikant gamintojo flakone ir (arba) švirkšte).

Mikrobiologiniu požiūriu, jei atidarymo arba tirpinimo sąlygos sukelia mikrobiologinio užteršimo riziką, tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo.

Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 ml I tipo skaidraus stiklo flakonas su pilku brombutilo kamščiu ir pilku aliuminio dangteliu bei raudonu nuplėšiamu disku, kuriame yra 3,5 mg bortezomibo.

Flakonai padengti permatomu apdangalu ir supakuoti kartono dėžutėje. Kiekvienoje pakuotėje yra 1 vienkartinio vartojimo flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Bendros atsargumo priemonės

Bortezomibas yra citotoksinis vaistinis preparatas, todėl tvarkyti ir ruošti Bortezomib Teva reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.

Bortezomib Teva sudėtyje nėra konservantų, todėl visos procedūros metu būtina griežtai laikytis aseptikos reikalavimų.

Buvo mirties atvejų po atsitiktinio bortezomibo suleidimo į povoratinklinę ertmę. Bortezomib Teva 1 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti tik į veną, Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti į veną arba po oda. Bortezomib Teva negalima leisti į povoratinklinę ertmę.

Paruošimo instrukcija

Bortezomib Teva paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Injekcija į veną

Kiekvieno 10 ml Bortezomib Teva flakono turinį reikia ištirpinti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Kiekviename paruošto tirpalo mililitre yra 1 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Injekcija po oda

Kiekvieno 10 ml Bortezomib Teva flakono turinį reikia ištirpinti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Kiekviename paruošto tirpalo mililitre yra 2,5 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Atliekų tvarkymas

Bortezomib Teva yra skirtas tik vienkartiniam vartojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3785/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2015 m. rugsėjo mėn. 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. rugsėjo mėn. 21 d.

http://www.vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

• • • • • • • • • • • • • TEVA Gyógyszergyár Zrt. (TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company)
                        • Táncsics Mihály út 82.
                        • H-2100 Gödöllő
                        • Vengrija
                        • arba

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd)

Prilaz baruna Filipovica 25

Zagreb, 10000

Kroatija

arba

Teva Operations Poland Sp z.o.o

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Lenkija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDASŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELISA. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibum

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Pagalbinės medžiagos: manitolis.

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Milteliai injekciniam tirpalui

1 flakonas

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

Leidžiant po oda: ištirpinti 1,4 ml 0,9 % natrio chlorido tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų 2,5 mg/ml.

Leidžiant į veną: ištirpinti 3,5 ml 0,9 % natrio chlorido tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų 1 mg/ml.

Tik vienkartiniam vartojimui.

Nevartoti kitais būdais.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

CITOTOKSINIS. Taikomos specifinės ruošimo instrukcijos.

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

Atliekas tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

11.rEGISTRUOtojo PAVADINIMAS IR ADRESAS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nyderlandai

12.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3785/001

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Priimtas pagrindimas informacijos Brailio raštu nepateikti.

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ

FLAKONO ETIKETĖ

1.Vaistinio preparato pavadinimas ir vartojimo būdas (-Ai)

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibum

s.c. arba i.v.

2.VARTOJIMO METODAS

s.c. arba i.v.

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI)

3,5 mg

6.KITA

Vienkartiniam vartojimui.

Nevartoti kitais būdais.

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

• • • • • • • • • • • • • Bortezomibas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Bortezomib Teva ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Bortezomib Teva
                        • 3.Kaip vartoti Bortezomib Teva
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Bortezomib Teva
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Bortezomib Teva ir kam jis vartojamas

• • • • • • • • • • • • • Bortezomib Teva sudėtyje yra veikliosios medžiagos bortezomibo, kuris vadinamas „proteosomos inhibitoriumi“. Proteosomos yra svarbios kontroliuojant ląstelių funkcijas ir augimą. Veikdamas ląstelių funkcijas, bortezomibas gali naikinti vėžio ląsteles.
                        • Bortezomib Teva vartojamas gydyti dauginę mielomą (kaulų čiulpų vėžį) vyresniems kaip 18 metų pacientams:

vien tik Bortezomib Teva arba kartu su kitais vaistais - pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu pacientams, kurių liga po ankstesnio bent vieno gydymo kurso sunkėja (progresuoja) ir kuriems taikytas kraujo kamieninių ląstelių persodinimas nebuvo sėkmingas arba šis gydymo būdas netinka;kartu su vaistais, kurių sudėtyje yra melfalano ir prednizono, pacientus, kurių liga anksčiau nebuvo gydyta ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujo kamieninių ląstelių persodinimu;kartu su deksametazonu arba su deksametazonu ir talidomidu prieš skiriant didelių dozių chemoterapiją su kraujo ląstelių persodinimu pacientams, kurie anksčiau nuo šios ligos nebuvo gydyti (pradinis gydymas).

Bortezomib Teva kartu su kitais vaistais - rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu vartojamas gydyti mantijos ląstelių limfomą (limfmazgius pažeidžiantį vėžį) 18 metų ir vyresniems pacientams, kai liga anksčiau nebuvo gydyta ir kai netinka kraujo kamieninių ląstelių persodinimas.

2.Kas žinotina prieš vartojant Bortezomib Teva Bortezomib Teva vartoti negalima:

• • • • • • • • • • • • • -jeigu yra alergija bortezomibui, borui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
                        • -jeigu sergate tam tikromis sunkiomis plaučių ar širdies ligomis.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Bortezomib Teva, jeigu yra bet kuri iš išvardytų būklių:

raudonųjų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas;su kraujavimu susijęs sutrikimas ir (arba) kraujo plokštelių kiekio sumažėjimas;viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas arba vėmimas;anksčiau pasireiškė alpulys, svaigulys arba apkvaitimas;inkstų veiklos sutrikimai;vidutinio sunkumo ar sunkūs kepenų sutrikimai;anksčiau pasireiškė plaštakų ar pėdų tirpimas, dilgčiojimas ar skausmas (neuropatija); širdies ar kraujospūdžio sutrikimai;kvėpavimo pasunkėjimas ar kosulys;traukuliai;pūslelinė (įskaitant pasireiškusią aplink akis arba išplitusią visame kūne);naviko irimo sindromo simptomai, pvz.: raumenų mėšlungis, raumenų silpnumas, minčių susipainiojimas, apakimas arba regos sutrikimas, dusulys;atminties praradimas, sutrikęs mąstymas, apsunkintas vaikščiojimas arba apakimas. Tai gali būti sunkios galvos smegenų infekcijos požymiai ir Jūsų gydytojas gali nurodyti atlikti papildomus tyrimus ir Jus stebėti.

• • • • • • • • • • • • • Prieš pradedant gydymą Bortezomib Teva ir reguliariai jo metu bus atliekami Jūsų kraujo tyrimai ir reguliariai nustatomas kraujo ląstelių kiekis.

Jeigu sergate mantijos ląstelių limfoma ir vartojate vaistą rituksimabą kartu su Bortezomib Teva, turite pasakyti savo gydytojui:

• jeigu galvojate, kad dabar esate arba anksčiau buvote užsikrėtę hepatito infekcija. Kai kuriais atvejais pacientams, užsikrėtusiems hepatitu B, gali pasikartoti hepatito paūmėjimas, kuris gali būti mirtinas. Jeigu Jums anksčiau buvo diagnozuota hepatito B infekcija, Jūsų gydytojas atidžiai Jus stebės, ar neatsiranda aktyvaus hepatito B požymių.

• • • • • • • • • • • • • Prieš pradedant gydymą Bortezomib Teva, Jūs turite perskaityti visų kartu su Bortezomib Teva vartojamų vaistų pakuočių lapeliuose pateikiamą, su tais vaistais susijusią, informaciją.
                        • Jeigu vartojate talidomidą, reikia skirti ypatingą dėmesį su nėštumo testais ir apsisaugojimu nuo nėštumo susijusiems reikalavimams (žr. šio skyriaus poskyrį „Nėštumas ir žindymo laikotarpis“).

Vaikams ir paaugliams

• • • • • • • • • • • • • Bortezomib Teva vaikams ir paaugliams vartoti negalima, nes nežinoma, kokį poveikį vaistas gali jiems sukelti.

Kiti vaistai ir Bortezomib Teva

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui.
                        • Labai svarbu pasakyti savo gydytojui, jeigu vartojate vaistų, kurių sudėtyje yra šių veikliųjų medžiagų:

ketokonazolo, vartojamo grybelių sukeltoms infekcinėms ligoms gydyti;ritonaviro, vartojamo esant ŽIV infekcijai;rifampicino - antibiotiko, kuriuo gydomos bakterijų sukeltos infekcinės ligos;karbamazepino, fenitoino ar fenobarbitalio vartojamų epilepsijai gydyti;jonažolių (Hypericum perforatum) - preparatų nuo depresijos ir kitų būklių;geriamųjų vaistų nuo cukrinio diabeto.Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia, Bortezomib Teva vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.
                        • Ir vyrai, ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Bortezomib Teva metu ir paskui dar bent 3 mėnesius po gydymo. Jeigu, nepaisant šių priemonių, pastojote, nedelsdama apie tai pasakykite gydytojui.
                        • Jeigu vartojate Bortezomib Teva, žindyti negalima. Pasitarkite su gydytoju, kada baigus gydymą saugu vėl atnaujinti žindymą.
                        • Talidomidas sukelia apsigimimus ir vaisiaus mirtį. Bortezomib Teva vartodama kartu su talidomidu, privalote laikytis apsisaugojimo nuo nėštumo programos vartojant talidomidą reikalavimų (žr. talidomido pakuotės lapelį).

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

• • • • • • • • • • • • • Bortezomib Teva gali sukelti nuovargį, svaigulį, alpimą ir neryškų matymą. Jeigu pasireiškė toks šalutinis poveikis, nevairuokite ir nevaldykite mechanizmų ar įrenginių. Net jeigu tokio poveikio neatsirado, vis tiek turite būti atsargūs.

3.Kaip vartoti Bortezomib Teva

• • • • • • • • • • • • • Bortezomib Teva dozę, atsižvelgdamas į Jūsų ūgį ir svorį (kūno paviršiaus plotą), apskaičiuos Jūsų gydytojas. Įprasta pradinė Bortezomib Teva dozė yra po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę. Atsižvelgdamas į tai, kaip Jūsų organizmas reaguoja į gydymą, tam tikrą šalutinį poveikį bei kitas Jjūsų ligas (pvz., kepenų ligą), gydytojas gali keisti dozę ir bendrą gydymo ciklų skaičių.
                        • Progresuojanti dauginė mieloma
                        • Vartojant vien tik Bortezomib Teva, Jums bus suleistos 4 Bortezomib Teva dozės į veną arba po oda 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to bus daroma 10-ties dienų pertrauka (Bortezomib Teva nebus vartojama). Šis 21 dienos laikotarpis (3 savaitės) atitinka vieną gydymo ciklą. Jums gali būti atlikta iki 8 gydymo ciklų (24 savaitės).
                        • Be to, Bortezomib Teva Jums gali reikėti vartoti kartu su kitais vaistais - pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu.
                        • Bortezomib Teva vartojant kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu, Bortezomib Teva Jums bus leidžiamas į veną arba po oda 21 dienos gydymo ciklų metu, o 4-ąją 21 dienos gydymo Bortezomib Teva ciklo dieną po Bortezomib Teva injekcijos į veną bus infuzuojama 30 mg/m2 pegiliuotos liposominės formos doksorubicino dozė.
                        • Jums gali būti atlikta iki 8 gydymo ciklų (24 savaitės).
                        • Bortezomib Teva vartojant kartu su deksametazonu, Bortezomib Teva Jums bus leidžiamas į veną ir po oda 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ąją, 2-ąją, 4-ąją, 5-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 11-ąją ir 12-ąją 21-os dienos gydymo Bortezomib Teva ciklo dienomis turėsite išgerti 20 mg deksametazono dozę.
                        • Jums gali būti atlikta iki 8 gydymo ciklų (24 savaitės).
                        • Anksčiau negydyta dauginė mieloma
                        • Jeigu anksčiau nebuvote gydytas nuo dauginės mielomos ir Jums netinka kraujo kamieninių ląstelių persodinimas, Bortezomib Teva bus leidžiamas į veną kartu su dviem kitais vaistais - melfalanu ir prednizonu.
                        • Šiuo atveju gydymo ciklas trunka 42 dienas (6 savaites). Jums bus atlikti 9 ciklai (54 savaitės).

1-4 ciklų metu Bortezomib Teva vartojamas du kartus per savaitę - 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją, 22-ąją, 25-ąją, 29-ąją ir 32-ąją dienomis.5-9 ciklų metu Bortezomib Teva vartojamas vieną kartą per savaitę - 1-ąją, 8-ąją, 22-ąją ir 29-ąją dienomis.

Melfalaną (9 mg/m2) ir prednizoną (60 mg/m2) reikia gerti kiekvieno gydymo ciklo pirmosios savaitės 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją ir 4-ąją dienomis.

• • • • • • • • • • • • • Jeigu Jūs anksčiau nebuvote gydytas nuo dauginės mielomos ir Jums tinka kamieninių kraujo ląstelių persodinimas, pradiniam gydymui Bortezomib Teva Jums bus leidžiama į veną arba po oda kartu su kitais vaistais, t. y. deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu.
                        • Bortezomib Teva vartojant kartu su deksametazonu, Bortezomib Teva Jums bus leidžiamas į veną arba po oda 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 10-ąją ir 11-ąją, 21 dienos gydymo Bortezomib Teva ciklo dienomis, turėsite išgerti 40 mg deksametazono dozę.
                        • Jums bus atlikti 4 ciklai (12 savaičių).
                        • Bortezomib Teva vartojant kartu su talidomidu ir deksametazonu, gydymo ciklas trunka 28 dienas (4 savaites).
                        • 40 mg deksmetazono dozė per burną vartojama 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją, 8-ąją, 9-ąją, 10-ąją ir 11-ąją, 28 dienų gydymo Bortezomib Teva ciklo dienomis, be to, iki 14-osios pirmojo ciklo dienos reikia gerti po 50 mg talidomido per parą. Jeigu talidomidas toleruojamas, jo paros dozė didinama iki 100 mg. 1528 dienomis bei vėliau (nuo antrojo ciklo) dozė gali būti dar padidinta iki 200 mg.
                        • Jums gali būti atlikta iki 6 ciklų (24 savaitės).

Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Jeigu anksčiau nesigydėte dėl mantijos ląstelių limfomos, Bortezomib Teva bus leidžiamas į veną kartu su vaistais rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu.

Bortezomib Teva leidžiamas į veną arba po oda 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma pertrauka be gydymo. Gydymo ciklas trunka 21 dieną (3 savaites). Jūs galite būti gydomi ne daugiau kaip 8 ciklus (24 savaites).

Toliau išvardyti vaistai skiriami infuzijos į veną būdu 1-ąją kiekvieno 21 dienos trukmės gydymo Bortezomib Teva ciklo dieną:

375 mg/m2 kūno paviršiaus ploto rituksimabo, 750 mg/m2 ciklofosfamido ir 50 mg/m2 doksorubicino. Prednizonas yra skiriamas po 100 mg/m2 per burną 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją gydymo Bortezomib Teva ciklo dienomis.

• • • • • • • • • • • • • Kaip Bortezomib Teva vartojamas
                        • Šis vaistas skirtas leisti tik į veną arba po oda. Bortezomib Teva bus paskirtas vartoti sveikatos priežiūros specialisto, kuris turi gydymo citotoksiniais vaistais patirties.
                        • Bortezomib Teva milteliai prieš vartojimą ištirpinami. Tai padarys sveikatos priežiūros specialistas. Gautas tirpalas suleidžiamas į veną arba po oda. Į veną dozė suleidžiama greitai, per 3-5 sekundes. Injekcija po oda atliekama šlaunų arba pilvo srityje.
                        • Ką daryti pavartojus per didelę Bortezomib Teva dozę?
                        • Šį vaistą Jums suleis Jūsų gydytojas arba slaugytojas, todėl mažai tikėtina, kad perdozuosite vaisto.
                        • Mažai tikėtinu perdozavimo atveju, Jūsų gydytojas Jus stebės dėl galimo šalutinio poveikio.
                        • Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Kartais toks poveikis gali būti sunkus.

Kai vartojate Bortezomib Teva dauginei mielomai arba mantijos ląstelių limfomai gydyti, nedelsdami pasakykite gydytojui, jei atsirado bet kuris iš toliau išvardytų simptomų:

-raumenų mėšlungis, raumenų silpnumas;-minčių susipainiojimas, regėjimo pablogėjimas arba sutrikimas, aklumas, traukuliai, galvos skausmas;-dusulys, pėdų patinimas arba širdies plakimo pokytis, aukštas kraujospūdis, nuovargis, alpimas;-kosulys ir sunkumas kvėpuoti arba spaudimo krūtinėje pojūtis;

Dėl gydymo Bortezomib Teva labai dažnai gali sumažėti raudonųjų ir baltųjų kraujo ląstelių ir kraujo plokštelių kiekis. Dėl to, prieš pradedant gydymą Bortezomib Teva ir jo metu, bus reguliariai tiriamas kraujas, siekiant reguliariai stebėti kraujo ląstelių kiekį. Gali sumažėti kiekis:

-kraujo plokštelių ir dėl to gali dažniau atsirasti mėlynių ar pasireikšti kraujavimas be akivaizdaus sužeidimo (pvz.: kraujavimas iš žarnyno, skrandžio, burnos ir dantenų arba kraujavimas į smegenis ar iš kepenų); -raudonųjų kraujo ląstelių, tai gali sukelti mažakraujystę, kuri pasireiškia tokiais simptomais kaip nuovargis ir blyškumas;-baltųjų kraujo ląstelių, dėl to gali dažniau pasireikšti infekcijos ar į gripą panašūs simptomai.

Jeigu Jūs vartojate Bortezomib Teva dauginei mielomai gydyti, gali pasireikšti toliau išvardyti šalutiniai poveikiai.

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)

plaštakų ar pėdų jautrumas, tirpimas, dilgčiojimas ar odos deginimo pojūtis arba skausmas dėl nervų pažaidos;raudonųjų ir (arba) baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas (žr. aukščiau);karščiavimas;pykinimas (šleikštulys) ar vėmimas, apetito stoka;vidurių užkietėjimas su pilvo pūtimu (gali būti sunkus) arba be jo;viduriavimas; jeigu pradedate viduriuoti, labai svarbu, kad gertumėte daugiau vandens nei paprastai. Gydytojas gali skirti kitą vaistą viduriavimui kontroliuoti; pervargimas (nuovargis), silpnumas;raumenų skausmas, kaulų skausmas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)

žemas kraujospūdis, staigus kraujospūdžio sumažėjimas stojantis, kuris gali sukelti apalpimą; aukštas kraujospūdis;inkstų funkcijos susilpnėjimas;galvos skausmas; bendrasis negalavimas, skausmas, galvos svaigimas (vertigo), apkvaitimas, silpnumas arba sąmonės netekimas;šaltkrėtis;infekcija, įsikaitant plaučių uždegimą, kvėpavimo takų infekciją, bronchitą, grybelinę infekciją, atsikosėjimą skrepliais, į gripą panašią ligą; juostinė pūslelinė (aplink akis ar išplitusi po visą kūną);krūtinės skausmai ar dusulys fizinio krūvio metu;įvairių rūšių bėrimas;odos niežulys, gumbai odoje arba sausa oda;veido odos paraudimas arba maži sutrūkinėję kapiliarai;odos paraudimas;dehidratacija; rėmuo, pilvo pūtimas, raugėjimas, dujų išskyrimas, pilvo skausmas, kraujavimas iš žarnyno arba skrandžio;kepenų funkcijos pokyčiai; burnos ar lūpų skausmas, burnos džiūvimas, burnos opos ar gerklės skausmas;kūno svorio sumažėjimas, skonio pojūčio susilpnėjimas; raumenų mėšlungis, raumenų spazmai, raumenų silpnumas, galūnių skausmas; matomo vaizdo neryškumas;akies išorinio sluoksnio ir voko vidinio paviršiaus infekcija (konjunktyvitas);kraujavimas iš nosies;užmigimo pasunkėjimas arba miego sutrikimas, prakaitavimas, nerimas, nuotaikos svyravimai, prislėgta nuotaika, neramumas arba baimingas susijaudinimas, psichinės būklės pokyčiai, orientacijos sutrikimas;kūno, įskaitant sritį aplink akis ir kitas kūno dalis, patinimas.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių)

širdies nepakankamumas, širdies priepuolis, krūtinės skausmas, diskomfortas krūtinėje arba suretėjęs širdies plakimas;inkstų nepakankamumas; venos uždegimas, kraujo krešuliai venose ir plaučiuose; kraujo krešėjimo problemos;kraujotakos nepakankamumas; aplink širdį esančio dangalo uždegimas arba skysčio aplink širdį sankaupa; infekcijos, įskaitant šlapimo takų infekciją, gripą, pūslelinės virusų sukeltas infekcijas, ausies infekciją ir celiulitą; kraujingos išmatos, kraujavimas iš gleivinės, pvz., iš burnos, makšties; smegenų kraujotakos sutrikimai; paralyžius, traukuliai, griuvimas, judėjimo sutrikimai, nenormalūs, pasikeitę arba susilpnėję pojūčiai (jutimo, klausos, skonio, uoslės), dėmesio sutrikimas, drebulys, trūkčiojimai; artritas, įskaitant rankų ir kojų pirštų bei žandikaulio sąnarių uždegimą;plaučių sutrikimai, dėl kurių sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi. Tai gali būti kvėpavimo pasunkėjimas, dusulys, dusulys nesant krūvio, paviršutiniškas ar pasunkėjęs kvėpavimas arba kvėpavimo sustojimas, švokštimas;žagsėjimas, kalbos sutrikimai; šlapimo kiekio padidėjimas ar sumažėjimas (dėl inkstų pažaidos), skausmingas šlapinimasis arba kraujo ar baltymų atsiradimas šlapime, skysčių susilaikymas;sąmonės sutrikimas, minčių susipainiojimas, atminties pablogėjimas arba netekimas;padidėjęs jautrumas; prikurtimas, kurtumas ar spengimas ausyse, diskomfortas ausyje;hormonų pokyčiai, dėl kurių gali sutrikti druskos ir vandens pasisavinimas;pernelyg aktyvi skydliaukė; organizmo nesugebėjimas gaminti pakankamai insulino arba atsparumas insulinui esant normaliai jo koncentracijai;akių sudirginimas arba uždegimas, per daug drėgnos, skausmingos, sausos akys, akies infekcija, išskyros iš akių, regos sutrikimas, kraujosruvos akyse;limfmazgių patinimas; sąnarių ar raumenų sąstingis, sunkumo pojūtis, kirkšnies skausmas; plaukų slinkimas ir pakitusi plaukų struktūra; alerginės reakcijos; paraudimas arba skausmas injekcijos vietoje; burnos skausmas; burnos infekcija arba uždegimas, burnos, stemplės, skrandžio ir žarnų išopėjimas, kartais susiję su skausmu arba kraujavimu, žarnų peristaltikos susilpnėjimas (įskaitant žarnų nepraeinamumą),

• pilvo arba stemplės diskomfortas, pasunkėjęs rijimas, vėmimas krauju;

odos infekcija;bakterinė ir virusinė infekcijos; danties infekcija;kasos uždegimas, tulžies latako užsikimšimas;lytinių organų skausmas, erekcijos sutrikimas; kūno svorio padidėjimas; troškulys; kepenų uždegimas; injekcijos vietos arba su injekcijos prietaisu susiję pažeidimai; odos reakcijos ir ligos (gali būti sunkūs ir pavojingi gyvybei), opos odoje; kraujosruvų (mėlynių) atsiradimas, pargriuvimai ir sužalojimai; kraujagyslių uždegimas arba kraujavimas, kuris gali pasireikšti kaip maži raudoni ar violetiniai taškai (paprastai ant kojų) arba didelės, į mėlynes panašios dėmės po oda ar audiniais; gerybinės cistos;sunki laikina galvos smegenų būklė, kurios požymiai yra traukuliai, aukštas kraujospūdis, galvos skausmai, nuovargis, minčių susipainiojimas, aklumas ar kitos regėjimo problemos.

Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1000 žmonių)

širdies problemos, įskaitant širdies priepuolį ir krūtinės anginą; staigus veido ir kaklo paraudimas; venų spalvos pokytis; stuburo smegenų nervų uždegimas; ausies sutrikimai, kraujavimas iš ausies; nepakankamas skydliaukės aktyvumas;Bado-Čiari (Budd–Chiari) sindromas (klinikiniai simptomai, kuriuos sukelia kepenų venų užsikimšimas); žarnyno funkcijos pokyčiai arba nenormali žarnyno funkcija; kraujavimas į smegenis; akių ir odos pageltimas (gelta); sunki alerginė reakcija (anafilaksinis šokas), kurios požymiai gali būti pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės skausmas arba spaudimo krūtinėje jutimas ir (arba) svaigulys ar alpulys, stiprus odos niežėjimas arba iškilę odos gumbai, veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimas, dėl kurio gali pasunkėti rijimas, kolapsas;krūties sutrikimai;makšties įplėšos; lytinių organų patinimas;alkoholio netoleravimas; išsekimas arba kūno masės netekimas;padidėjęs apetitas;fistulė; skysčio kaupimasis sąnariuose; sąnarių vidinio sluoksnio cistos (sinovijinės cistos); lūžis; raumenų skaidulų irimas, dėl kurio kyla kitų komplikacijų; kepenų patinimas, kraujavimas iš kepenų; inksto vėžys; į žvynelinę panaši odos būklė; odos vėžys; odos blyškumas; kraujo plokštelių arba plazminių ląstelių (tam tikros rūšies baltųjų kraujo ląstelių) kiekio padidėjimas kraujyje; nenormali reakcija į kraujo perpylimą; dalinis ar visiškas apakimas; sumažėjęs lytinis potraukis; seilėtekis;išverstakumas;jautrumas šviesai;greitas kvėpavimas; tiesiosios žarnos skausmas;tulžies akmenys;išvarža;sužalojimai;trapūs ar silpni nagai;nenormalios baltymo sankaupos gyvybiškai svarbiuose organuose;koma;žarnyno opos;dauginis organų nepakankamumas;mirtis.

Jeigu Jūs vartojate Bortezomib Teva kartu su kitais vaistais mantijos ląstelių limfomai gydyti, gali pasireikšti toliau išvardyti šalutiniai poveikiai.

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 asmenų)

plaučių uždegimas;apetito praradimas;

• jautrumas, tirpimas, dilgčiojimo ar deginimo jutimas odoje, arba rankų ar pėdų skausmas dėl nervo pažaidos;

pykinimas ir vėmimas;viduriavimas;burnos opos;vidurių užkietėjimas;raumenų skausmas, kaulų skausmas;plaukų slinkimas ir pakitusi plaukų struktūra;nuovargis, silpnumas;karščiavimas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 asmenų)

juostinė pūslelinė (lokalizuota, įskaitant akių srities, ar išplitusi po visą kūną);herpes viruso infekcijos;bakterinės ir virusinės infekcijos;kvėpavimo takų infekcijos, bronchitas, kosulys su skrepliais, į gripą panaši liga;grybelinės infekcijos;padidėjęs jautrumas (alerginė reakcija);

• organizmo nesugebėjimas gaminti pakankamai insulino arba atsparumas normaliam insulino kiekiui;

skysčių susilaikymas;sunkumas užmigti arba miego sutrikimas;sąmonės praradimas;sąmonės sutrikimas, sumišimas;svaigulio pojūtis;padažnėjęs širdies plakimas, padidėjęs kraujospūdis, prakaitavimas;regos sutrikimas, neryškus matymas;

• širdies nepakankamumas, širdies smūgis, krūtinės skausmas, diskomfortas krūtinėje, padažnėjęs arba suretėjęs širdies plakimas;

padidėjęs arba sumažėjęs kraujospūdis;staigus kraujospūdžio sumažėjimas atsistojant, kuris gali sukelti apalpimą;dusulys fizinio krūvio metu;kosulys;žagsėjimas;spengimas ausyse, diskomfortas ausyje;kraujavimas iš žarnyno arba skrandžio;rėmuo;burnos, gerklės skausmas;pilvo skausmas, vidurių pūtimas;pasunkėjęs rijimas;skrandžio ir žarnų infekcija ar uždegimas;pilvo skausmas;burnos ar lūpų, gerklės skausmas, burnos opos;kepenų funkcijos pokyčiai;odos niežulys;odos paraudimas;išbėrimas;raumenų spazmai;raumenų ir kaulų skausmas;šlapimo takų infekcija;galūnių skausmas;kūno patinimas, įskaitant akių sritį ir kitas kūno dalis;drebulys;paraudimas ir skausmas injekcijos vietoje;bendras negalavimas;kūno svorio netekimas;kūno svorio prieaugis.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 asmenų)

hepatitas;

• sunki alerginė reakcija (anafilaksinė reakcija), kurios požymiai gali būti pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės skausmas arba spaudimo krūtinėje jutimas ir (arba) svaigulio ar apalpimo pojūtis, stiprus odos niežėjimas arba iškilę odos gumbai, veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimas, dėl kurio gali pasunkėti rijimas, kolapsas;

judėjimo sutrikimai, paralyžius, trūkčiojimas;galvos svaigimas (vertigo);prikurtimas, kurtumas;plaučių sutrikimai, dėl kurių sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi. Tai gali būti kvėpavimo pasunkėjimas, dusulys, dusulys be krūvio, paviršutiniškas ar pasunkėjęs kvėpavimas arba kvėpavimo sustojimas, švokštimas;kraujo krešuliai plaučiuose;akių ir odos pageltimas (gelta).

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, nemokamu telefonu 8 800 73568 arba užpildyti interneto svetainėje esančią formą ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT-09120 Vilnius), nemokamu fakso numeriu 8 800 20131, el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt, taip pat per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti Bortezomib Teva

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
                        • Ant flakono ir dėžutės po „EXP“ ir „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.

Šio vaisto laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ištirpintas preparatas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. esant 25 °C temperatūrai (laikant gamintojo flakone ir (arba) švirkšte). Mikrobiologiniu požiūriu, jei atidarymo arba tirpinimo sąlygos sukelia mikrobiologinio užteršimo riziką, tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo.

Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.

Bortezomib Teva skirtas tik vienkartiniam vartojimui.

• • • • • • • • • • • • • Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6.Pakuotės turinys ir kita informacijaBortezomib Teva sudėtis Veiklioji medžiaga yra bortezomibas. Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu). Pagalbinės medžiagos yra manitolis (E421).

• • • • • • • • • • • • • Į veną leidžiamo tirpalo paruošimas

Po ištirpinimo, 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

• • • • • • • • • • • • • Po oda leidžiamo tirpalo paruošimas

Po ištirpinimo, 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.

Bortezomib Teva išvaizda ir kiekis pakuotėje

Bortezomib Teva milteliai injekciniam tirpalui yra baltas arba balkšvas gumulėlis ar milteliai.

Kiekvienoje Bortezomib Teva 3,5 mg miltelių injekciniam tirpalui dėžutėje yra stiklo flakonas su pilku kamščiu ir pilku aliuminio dangteliu bei raudonu nuplėšiamu disku. Flakonai yra padengti apsauginiu permatomu apdangalu.

Registruotojas ir gamintojas

Registruotojas

• • • • • • • • • • • • • Teva B.V.
                        • Swensweg 5
                        • 2031 GA Haarlem
                        • Nyderlandai
                        • Gamintojas
                        • TEVA Gyógyszergyár Zrt. (TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company)
                        • Táncsics Mihály út 82.
                        • H-2100 Gödöllő
                        • Vengrija
                        • arba

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd)

Prilaz baruna Filipovica 25

Zagreb, 10000

Kroatija

arba

Teva Operations Poland Sp z.o.o

ul. Mogilska 80

31-546

Krakow

Lenkija

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą:

UAB „Sicor Biotech“

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

• • • • • • • • • • • • • Tel.+370 5 266 02 03

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas EEE valstybėse narėse registruotas tokiais pavadinimais:
                        • Kroatija: Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju; Bulgarija: Bortezomib TEVA; Čekija: Bortezomib Teva 3,5 mg prášek pro injekční roztok; Estija/Lenkija: Bortezomib Teva; Vengrija: Bortezomib Teva 3,5 mg por oldatos injekcióhoz; Latvija: Bortezomib 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai; Rumunja: BORTEZOMIB TEVA 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabilă; Slovėnija: Bortezomib Teva 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje; Slovakija: Bortezomib Teva 3,5 mg
                        • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-09-21
                        • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .
                        • ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                        • Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams.
                        • 1.Į VENĄ LEIDŽIAMO TIRPALO PARUOŠIMAS

Pastaba: Bortezomib Teva yra citotoksinis vaistinis preparatas. Todėl tvarkyti ir ruošti Bortezomib Teva reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.

BORTEZOMIB TEVA SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.

1.13,5 mg flakono paruošimas: į flakoną, kuriame yra Bortezomib Teva miltelių, reikia suleisti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido sterilaus injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Gauto tirpalo koncentracija yra 1 mg/ml. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 47. Tirpalo pH tikrinti nereikia.

1.2Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų dalelių ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti. Būtina patikrinti, ar flakone esančio tirpalo koncentracija yra tinkama (1 mg/ml) leisti į veną.

1.3Paruoštame tirpale konservantų nėra, todėl jis turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Gamintojo flakone ir (arba) švirkšte 25 °C temperatūroje laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikotarpis turi būti ne ilgesnis kaip 8 val. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.

Ištirpinto vaistinio preparato nereikia saugoti nuo šviesos.

• • • • • • • • • • • • • 2.VARTOJIMAS

Ištirpinus miltelius, iš flakono reikia ištraukti reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.Prieš vartojimą būtina patikrinti dozę ir koncentraciją švirkšte (reikia patikrinti, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad tirpalas skirtas leisti į veną).Tirpalą reikia suleisti į veną kaip smūginę dozę per 35 sekundes per periferinės ar centrinės venos kateterį.Intraveninį kateterį reikia praplauti steriliu 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpalu.

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui SKIRTI LEISTI TIK PO ODA ARBA Į VENĄ. Negalima leisti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.

3.ATLIEKŲ TVARKYMAS

Flakonas yra skirtas vienkartiniam vartojimui, tirpalo likutį būtina sunaikinti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

• • • • • • • • • • • • • Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams:
                        • Po oda galima leisti tik 3,5 mg flakonų turinį, kaip nurodyta toliau.
                        • 1.PO ODA LEIDŽIAMO TIRPALO PARUOŠIMAS

Pastaba: Bortezomib Teva yra citotoksinis vaistinis preparatas, todėl tvarkyti ir ruošti Bortezomib Teva reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistiniu preparatu.

BORTEZOMIB TEVA SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.

1.13,5 mg flakono paruošimas: į flakoną, kuriame yra Bortezomib Teva miltelių, reikia suleisti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido sterilaus injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai visiškai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Gauto tirpalo koncentracija yra 2,5 mg/ml. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 47. Tirpalo pH tikrinti nereikia.

1.2Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti. Būtina patikrinti, ar flakone esančio tirpalo koncentracija yra tinkama (2,5 mg/ml) leisti po oda.

1.3Paruoštame tirpale konservantų nėra, todėl jis turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Gamintojo flakone ir (arba) švirkšte 25 °C temperatūroje laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikotarpis turi būti ne ilgesnis kaip 8 val. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas.

Ištirpinto vaistinio preparato nereikia saugoti nuo šviesos.

• • • • • • • • • • • • • 2.VARTOJIMAS

Ištirpinus miltelius, iš flakono reikia ištraukti reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.Prieš vartojimą būtina patikrinti dozę ir koncentraciją švirkšte (reikia patikrinti, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad tirpalas skirtas leisti po oda).Tirpalą reikia suleisti po oda, adatą laikant 4590° kampu. Paruoštas tirpalas suleidžiamas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairiosios ar dešiniosios pusės) oda.Kiekvieną kartą injekcijos vietą reikia keisti. Jeigu po Bortezomib Teva injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima arba po oda leisti mažesnės koncentracijos Bortezomib Teva tirpalą (1 mg/ml vietoj 2,5 mg/ml), arba Bortezomib Teva pradėti leisti į veną.

Bortezomib Teva 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui SKIRTI LEISTI TIK PO ODA ARBA Į VENĄ. Negalima leisti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę sukėlė mirtį.

3.ATLIEKŲ TVARKYMAS

Flakonas skirtas tik vienkartiniam vartojimui, tirpalo likutį būtina sunaikinti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.