Fludarabinas, 50mg, milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui
Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: Fresenius Kabi Oncology Plc, Jungtinė Karalystė
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Fludarabinas
1. Kas yra Fludarabine Kabi ir kam jis vartojamas
Jūsų vaisto pavadinimas yra Fludarabine Kabi 50 mg milteliai injekciniam/infuziniam tirpalui, bet pakuotės lapelyje jis bus vadinamas Fludarabine Kabi. Vaisto veiklioji medžiaga yra fludarabino fosfatas.
Šis vaistas yra preparatas nuo vėžio, jis slopina vėžinių ląstelių augimą. Fludarabine Kabi gydoma lėtinė B ląstelių limfocitinė leukemija (B‑LLL), tai limfocitų (baltųjų kraujo ląstelių) vėžys pacientams, kurių kaulų čiulpuose yra pakankamai sveikų kraujo ląstelių.
Pirmaeilį lėtinės limfocitinės leukemijos gydymą Fludarabine Kabi galima pradėti tik ligoniams, kuriems diagnozuojama išplitusi liga ir pasireiškia su liga susijusių simptomų arba liga progresuoja.
Vaisto poveikis pasireiškia stabdant vėžinių ląstelių augimą.
2. Kas žinotina prieš vartojant Fludarabine Kabi
Fludarabine Kabi vartoti negalima:
- jeigu yra alergija fludarabinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
- jeigu sergate sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu. Jūsų gydytojas, atsižvelgęs į inkstų funkciją, nutars, ar reikia vartoti Fludarabino, ar ne;
- jeigu sumažėjęs eritrocitų kiekis kraujyje, nes sergate tam tikro tipo anemija (dekompensuota hemolizine anemija). Gydytojas pasakys, ar sergate šia liga.
- jei krūtimi maitinate kūdikį (žr. skyrių Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas).
Jei Jums pasireiškė sutrikimų, išvardytų arba čia nepaminėtų, labai svarbu, kad apie tai pasakytumėte gydytojui.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju arba slaugytoju , prieš pradėdami vartoti Fludarabine Kabi.
Fludarabine Kabi veiklioji medžiaga yra labai stipraus poveikio fludarabino fosfatas. Todėl šalutinis vaisto poveikis gali būti labai sunkus ir toksinis (nuodingas). Dėl šios priežasties gydytojas, skirdamas Jums gydymą Fludarabine Kabi, turės Jus labai atidžiai sekti. Labai svarbu, kad gydytojui praneštumėte apie visus Fludarabine Kabi vartojimo laikotarpiu pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas.
Tai gali būti susiję su toliau išvardintais nepageidaujamais poveikiais.
- Jūsų savijauta bloga.
Labai svarbu pasakyti, jeigu sutrikusi jūsų kaulų čiulpų veikla arba esate linkęs sirgti infekcinėmis ligomis.
- Po chirurginės procedūros pastebėjote neįprastų mėlynių arba labai gausiai kraujuojate.
Tai gali reikšti, kad sumažėjęs normalių kraujo ląstelių kiekis.
- Atsiranda odos pokyčių, pvz., bėrimų ar pūslių.
Tai itin svarbu, jei sergate ar sirgote odos vėžiu.
Jei pasireiškė bent vienas iš išvardytų šalutinio poveikio reiškinių, gydytojas turės nuspręsti, ar galite vartoti Fludarabine Kabi arba skirs jo vartoti ypatingai atsargiai.
Gydymo laikotarpiu bus reguliatiai tiriamas Jūsų kraujas:
- jeigu dažnai užsikrečiate infekcinėmis ligomis (gali būti nusilpusi arba slopinama Jūsų imuninė sistema arba anksčiau sirgote sunkiomis infekcinėmis ligomis).
- Jūsų imuninė sistema gali atakuoti įvairias organizmo vietas (vadinamasis autoimuninis fenomenas), taip pat ir eritrocitus (vadinamoji autoimuninė hemolizė). Ši būklė gali kelti pavojų gyvybei. Jeigu pasireiškė ši būklė, gali būti skiriamas papildomas gydymas, pavyzdžiui, perpilama kraujo (švitinto, žr. toliau) ir skiriama vartoti kortikosteroidų.
- Jeigu Jūs gydomas labai didelėmis vaisto dozėmis. Jei sergantys ūmine leukemija ligoniai gydomi labai didelėmis dozėmis (iki 4 kartų didesnėmis, nei rekomenduojamos dozės gydant B-LLL), trečdaliui pacientų pasireiškia sunkus centrinės nervų sistemos sutrikimas, įskaitant kraujavimą, komą ir mirtį. Jei pacientas gydomas rekomenduojamomis vaisto dozėmis (skirtomis B-LLL gydyti), koma, traukuliai ar sujaudinimas (ažitacija) pasireiškia retais atvejais.
Jei atsiranda neįprastų simptomų, apie tai Jūs būtinai turite pasakyti gydytojui. Kai kurie iš šių simptomų gali pasireikšti vėliau, t.y. po gydymo užbaigimo praėjus maždaug 60 ar daugiau parų.
- Jeigu Fludarabine Kabi vartojate ilgą laiką. Ilgalaikio Fludarabine Kabi vartojimo poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Vis dėlto, kai kurie pacientai išlaikė rekomenduojamos dozės gydymo kurso iki 26 parų trukmę.
- jeigu numatoma perpilti kraujo ir vartojate (arba vartojote) Fludarabine Kabi, apie tai turite pasakyti gydytojui. Gydytojas užtikrins, kad būtų perpilamas specialiai paruoštas (švitintas) kraujas. Perpylus nešvitinto kraujo, būta sunkių komplikacijų ir net mirties atvejų;
- jeigu numatoma tirti kamienines ląsteles ir vartojate (arba vartojote) Fludarabine Kabi, apie tai turite pasakyti gydytojui;
- jeigu reikia skiepytis, pasitarkite su gydytoju, nes gydantis Fludarabine Kabi ir baigus gydymą šiuo vaistu draudžiama skiepyti gyvomis vakcinomis.
- jeigu sergate labai sunkia lėtine limfocitine leukemija, organizmas gali nepajėgti šalinti visų dėl Fludarabine Kabi vartojimo atsiradusių ląstelių irimo produktų. Tai vadinama auglio irimo sindromu, dėl to galite netekti skysčių, gali pasireikšti inkstų funkcijos nepakankamumas ir atsirasti širdies funkcijos sutrikimų. Gydytojas perspės apie tai ir gali skirti vartoti kitų vaistų, kurie neleis tokiems sutrikimams atsirasti;
- Jeigu sergate odos vėžiu, vartojant šio vaisto, odos pažeidimas gali pasunkėti. Jeigu pastebite odos pokyčių gydymo metu ar jam pasibaigus, pasakykite gydytojui.
- Vaisingi vyrai ir moterys (žr. skyrių „Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas“).
- Jeigu sutrikusi kepenų funkcija, gydytojas nutars, ar neskirti šio vaisto, ar jo skirti atsargiai;
- jeigu sergate kokia nors inkstų liga ar esate vyresnis nei 70 metų, reikia reguliariai tirti inkstų funkciją. Vyresniems nei 65 metų amžiaus pacientams prieš pradedant gydymą reikia patikrinti inkstų funkciją. Jeigu nustatomas inkstų funkcijos sutrikimas, gali būti skiriama vartoti mažesnė Fludarabine Kabi dozė. Jeigu inkstų funkcija labai susilpnėjusi, galbūt visai negalėsite vartoti šio vaisto.
- Jei esate vyresnis, nei 75 metų, Fludarabine Kabi reikia vartoti atsargiai
Jei nors vienas iš minėtų įspėjimų Jums tinka, arba buvo praeityje, pasitarkite su su gydytoju.
Vaikams ir paaugliams
Apie Fludarabine Kabi vartojimą vaikams ir paaugliams duomenų nėra.
Kitų vaistų vartojimas
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Dėmesio: toliau pateiktos pastabos yra svarbios apibūdinant vaistus, kuriuos vartojote anksčiau ar vartosite ateityje.
Šiame skyriuje pateikti vaistai yra Jums žinomi įvairiais pavadinimais, dažniausiai gamintojo pavadinimu. Tačiau dabar šiame skyriuje vaistų pavadinimai pateikiami ne gamintojo suteiktu vardu, bet veikliosios medžiagos arba grupės veikliųjų medžiagų pavadinimu. Todėl žiūrėkite ant pakuotės arba pakuotės lapelyje, kokią veikliąją medžiagą Jūs vartojate.
Vaistų sąveika pasireiškia, jei tuo pačiu metu vartojami vaistai trukdo vienas kito poveikiui ir (arba) sukelia šalutinį poveikį. Tai labai svarbu, jeigu kartu su Fludarabine Kabi vartojate:
- pentostatinų-gali pasireikšti plaučių pažeidimo pavojus;
- kai kurių kraują skystinančių vaistų, pvz., piridamolio, nes gali mažinti Fludarabine Kabi veiksmingumą;
- citarabino (Ara-C), kurio vartojama .lėtinei limfocitinei leukemijai gydyti. Jei Fludarabine Kabi vartojama kartu su citarabinu, aktyviosios Fludarabine Kabi medžiagos koncentracija ląstelėje gali padidėti.
Todėl bendra vaisto koncentracija kraujyje ir išsiskyrimas iš jo nekinta.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Nėštumas
Jei esate nėščia, Fludarabine Kabi vartoti negalima. Tyrimais su gyvūnais ir ribotu skaičiumi tyrimų su žmonėmis nustatyta, kad galimas vaisiaus jo vystymosi periodu pažeidimo pavojus. Gydytojas turi kruopščiai įvertinti ar nauda bus didesnė nei galimas pavojus vaisiui. Jei esate nėščia, Jums galima Fludarabine Kabi skirti tik tuo atveju, jei tikrai būtina.
Žindymas
Ar į moterų, gydomų Fludarabine Kabi, pieną vaisto prasiskverbia, nežinoma. Visgi tyrimų su gyvūnais duomenimis, šio vaisto prasiskverbia į patelių pieną. Taigi, vartojant šį vaistą, žindyti negalima.
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Vaisingumas
Jeigu esate vaisinga moteris, pastoti negalima. Jeigu vis dėlto pastojote, apie tai nedelsdama pasakykite gydytojui.
Vyrams ir moterims gydymo Fludarabine Kabi periodu ir mažiausiai 6 mėnesius po gydymo pabaigos negalima pradėti kūdikio.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Fludarabine Kabi vartojimo periodu gali veikti gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus, nes sukelia nuovargį, silpnumą, sumišimą, susijaudinimą, traukulius ir regėjimo sutrikimus. Kol neįsitikinsite, kad vaistas Jums nesukėlė šalutinio poveikio, nevairuokite ir nedirbkite su mechanizmais.
Svarbi informacija apie kai kurias pagalbines Fludarabine Kabi medžiagas
Kiekviename Fludarabine Kabi 50 mg miltelių injekciniam/infuziniam tirpalui 50 mg flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.
3. Kaip vartoti Fludarabine Kabi Kabi
Fludarabine Kabi galima vartoti tik prižiūrint gydytojui specialistui, turinčiam vėžio gydymo patirties.
Fludarabine Kabi vartojimo periodu reikia atidžiai laikytis gydytojo nurodymų. Jūsų gydytojas nutars, kokia bus vaisto vartojimo trukmė.
Jei manote, kad Fludarabine Kabi poveikis yra per daug stiprus arba nepakankamas, pasakykite gydytojui.
Dozė priklauso nuo kūno dydžio. Ji nustatoma pagal kūno paviršiaus plotą. Kūno paviršiaus plotas matuojamas kvadratiniais metrais (m2), bet iš tikrųjų apskaičiuojamas pagal kūno svorį ir ūgį.
Vaisto leidžiama į veną arba maždaug 30 minučių į ją infuzuojama.
Pagrindinė nuoroda
Įprastinė paros dozė yra 25 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Ją 5 paras iš eilės vieną kartą per parą kas 28 paras galima injekuoti arba infuzuoti (sulašinti) į veną. Toks penkių parų gydymo kursas kartojamas kas 28 paras tol, kol gydytojas nusprendžia, kad pasireiškė geriausias poveikis. Paprastai tai pasireiškia po 6 gydymo ciklų, kitaip tariant – maždaug po 6 mėnesių.
Jeigu kyla problemų dėl šalutinio poveikio, dozę galima sumažinti arba kursą kartoti vėliau.
Gydymo periodu Jums bus reguliariai tiriamas kraujas. Atsižvelgiant į kraujo ląstelių kiekį ir jūsų reakciją į gydymą, vaisto dozė bus rūpestingai koreguojama.
Jeigu sergate inkstų liga ar esate vyresnis nei 70 metų, bus reguliariai tiriama Jūsų inkstų funkcija. Jei ji bus susilpnėjusi, būsite gydomas mažesne vaisto doze.
Ką daryti pavartojus per didelę Fludarabine Kabi dozę
Šio vaisto vartojama tik ligoninėje, todėl perdozavimas ar per mažos dozės pavartojimas yra neįtikėtinas, tačiau, jei kyla abejonių, kreipkitės į gydytoją.
Perdozavus Fludarabine Kabi, priešnuodžio nėra. Perdozavimo atveju gydytojas nutrauks gydymą ir gydys atsiradusius simptomus.
Didelių Fludarabine Kabi dozių vartojimas susijęs su visam laikui pasireiškusiu toksiniu poveikiu centrinei nervų sistemai, pvz., aklumu, koma ir mirtimi. Didelių vaistinio preparato dozių vartojimas taip pat susijęs su tam tikrų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimu (sunkia trombocitopenija, kai sumažėja kraujo plokštelių kiekis ir atsiranda mėlynės arba kraujavimas) ir neutropenija (dėl kaulų čiulpų slopinimo sumažėja baltųjų kraujo ląstelių kiekis ir padidėja infekcinių ligų atsiradimo rizika).
Pamiršus pavartoti Fludarabine Kabi
Gydytojas nustatys laiką, kada turite vartoti šio vaisto. Jeigu manote, kad dozė buvo praleista, apie tai kiek galima greičiau pasakykite gydytojui.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Kai kuris šalutinis poveikis gali būti pavojingas gyvybei:
Jei Jums sunku kvėpuoti, atsirado kosulys, skauda krūtinę ir kartu karščiuojate ar ne
Tai gali būti plaučių infekcijos požymis.
Jeigu pastebėjote neįprastų mėlynių arba susižeidę smarkiai kraujuojate arba jei dažnai sergate infekcinėmis ligomis. Tai gali būti sumažėjusio kraujo ląstelių kiekio požymis. Tai gali didinti riziką sirgti sunkiomis infekcinėmis ligomis, sukeltomis mikroorganizmų, kurie sveikam asmeniui ligos nesukelia (oportunistinės infekcijos), taip pat gali suaktyvėti virusai, pvz., Herpes zoster.
Jei skauda šoną, šlapime pastebite kraujo, ar sumažėja šlapimo kiekis. Tai gali būti auglio irimo sindromo požymis (grupė komplikacijų, kurias sukelia žūstančių auglio ląstelių produktai ir kraujyje sukelta didelė kalio, fosfatų ir šlapimo rūgšties koncentracija bei maža kalcio koncentracija, ir didelis kiekis šlapimo rūgšties šlapime (dažnis nežinomas). Tai gali sukelti ūminę dėl šlapimo rūgšties poveikio atsiradusią nefropatiją ir inkstų nepakankamumą. Jei Jums pasireiškė skausmas šone, sumažėjo šlapimo kiekis ar šlapime atsirado kraujo, nedelsiant pasakykite gydytojui.
Jeigu pastebite odos, gleivinių, akių ir genitalijų pūslėtumą, uždegimą, pūsles, audinio įtrūkius. Odos bėrimą dažniausiai lydi į gripą panašūs simptomai. Tai gali būti sunkios alerginės reakcijos (Lajelio (Lyell) sindromas, Stivenso -Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, dažnis reti).
Jeigu jaučiate širdies tvinksnius (jei staiga pajuntate stipresnį širdies plakimą) ar krūtinės skausmą. Tai gali būti širdies problemų požymis.
Jei pastebite nors vieną iš šių simptomų, nedelsiant informuokite gydytoją.
Toliau pateiktas šlutinis poveikis išvardytas pagal atsiradimo dažnumą.
Jei abejojate dėl toliau pateikto šalutinio poveikio, kreipkitės į gydytoją, kad šis Jums paaiškintų.
Labai dažni (atsiranda daugiau nei 1 iš 10 pacientų)
- Infekcinės ligos (kai kurios jų sunkios);
- infekcinės ligos dėl imuninės sistemos slopinimo (oportunistinė infekcija);
- plaučių infekcinė liga (pneumonija), galimi simptomai yra pasunkėjęs kvėpavimas ir (arba)
- kosulys su karščiavimu arba be jo;
- kraujo plokštelių kiekio sumažėjimas (trombocitopenija , dėl to dažniau atsiranda mėlynių ir -kraujavimo;
- sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių kiekis (neutropenija);
- sumažėjęs raudonųjų kraujo ląstelių kiekis (anemija);
- kosulys;
- vėmimas, viduriavimas, pykinimas;
- karščiavimas;
- nuovargis;
- silpnumas.
Dažni (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 100 pacientų)
- kiti su krauju susiję vėžiai (mielodisplastinis sindromas, ūminė mieloidinė leukemija). Dauguma pacientų, kuriems pasireiškė toks poveikis buvo anksčiau, tuo pačiu metu ar vėliau gydomi ir kitais vaistais nuo vėžio (alkilinančiais preparatais, topoizomerų inhibitoriais) ar spinduline terapija;
- kaulų čiulpų slopinimas (mielosupresija);
- apetito praradimas ir dėl to sumažėjęs kūno svoris (anoreksija);
- galūnių suglebimas ar silpnumas (periferinė neuropatija);
- sutrikęs regėjimas;
- burnos gleivinės uždegimas (stomatitas)
- odos bėrimas;
- paburkimas (edema) dėl per didelio skysčio susikaupimo;
- virškinimo sistemos gleivinės uždegimas nuo burnos iki išangės (mukozitas);
- šaltkrėtis;
- bendra bloga savijauta.
Nedažni (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 1000 pacientų)
- Autoimuniniai sutrikimai (įskaitant būkles, kai imuninė sistema griauna raudonąsias kraujo ląsteles (autoimuninė hemolizinė anemija), imuninės sistemos sukelta hemolizinė anemija kartu su imuninės sistemos sukelta trombocitopenija (Evanso (Evans) sindromas), hemoragijos odoje, gleivinėse ir kitose vietose, susijusios su dideliu kraujo plokštelių skaičiaus sumažėjimu (trombocitopeninė purpura), kraujavimo atsiradimas, kuris aiškinamas autoantikūnių poveikiu tiesiogiai į krešėjimo faktorių (įgyta hemofilija), ir imuninės sistemos sukelta odos liga, kuri pasireiškia pūsliniu grupiniu bėrimu (pemphigus);
- auglio griuvimo sindromas;
- konfūzija;
- toksinis poveikis plaučiams, plaučių randėjimas (plaučių fibrozė), plaučių uždegimas (pneumonitas), pasunkėjęs kvėpavimas (dispnėja);
- kraujavimas iš skrandžio ir žarnų;
- nenormalus kasos ir kepenų fermantų kiekis.
Reti (pasireiškia nuo 1 iki 10 iš 10,000 pacientų)
- Limfinės sitemos sutrikimai, sukelti virusinių infekcijų (dėl EBV išsivystęs limfoproliferacinis sutrikimas);
- koma;
- traukuliai;
- susijaudinimas;
- aklumas;
- akies nervo uždegimas ir pakenkimas (optinis neuritas; optinė neuropatija);
- širdies nepakankamumas;
- nereguliarus širdies plakimas (aritmija);
- odos vėžys;
- odos ir (arba) gleivinių reakcija su paraudimu, uždegimu, pūslėmis ir audinių įtrūkiais (Lajelio (Lyell) sindromas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas).
Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)
- Kraujavimas į smegenis;
- kraujavimas į plaučius;
- šlapimo pūslės uždegimas ir dėl to skausmingas šlapinimasis, šlapime gali atsirasti kraujo (hemoraginis cistitas);
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui.
5. Kaip laikyti Fludarabine Kabi
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant kartono dėžutės ir flakono etiketės po ,,Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti šaldytuve (2 °C–8 °C).
Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymas: žr. skyrių „Informacija sveikatos priežiūros specialistams“.
Pastebėjus matomų pažeidimų, šio vaisto vartoti negalima.
Paruoštas / praskiestas tirpalas yra skaidrus ir bespalvis. Galima vartoti tik skaidrius, bespalvius, be matomų kietųjų dalelių tirpalus.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Fludarabine Kabi sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra fludarabino fosfatas. Kiekviename flakone yra 50 mg fludarabino fosfato. 1 ml paruošto tirpalo yra 25 mg fludarabino fosfato.
- Pagalbinės medžiagos yra manitolis (E421) ir natrio hidroksidas pH reguliuoti.
Fludarabine Kabi išvaizda ir kiekis pakuotėje
Fludarabine Kabi yra sterilūs liofilizuoti balti arba beveik balti milteliai ar jų gabalėlis. Preparatas tiekiamas skaidraus stiklo (I tipo) 6 ml talpos flakonais, užkimštais 20 mm pilkais bromobutilo gumos kamščiais, užsandarintais 20 mm žaliais nuplėšiamais aliuminio dangteliais.
Prieš vartojant, miltelius reikia ištirpinti injekciniame vandenyje ir praskiesti.
Paruoštas ir praskiestas tirpalas yra skaidrus ir bespalvis.
Fludarabine Kabi yra tiekiamas pakuotėmis, kuriose yra 1 flakonas.
Tarptautinis pavadinimas | Fludarabinas |
Vaisto stiprumas | 50mg |
Vaisto forma | milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | leisti į veną |
Registracijos numeris | LT/1/13/3257 |
Registratorius | Fresenius Kabi Oncology Plc, Jungtinė Karalystė |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2013.03.27 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Fludarabine Kabi 50 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekviename flakone yra 50 mg fludarabino fosfato.
1 ml paruošto tirpalo yra 25 mg fludarabino fosfato.
Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:
Kiekviename 50 mg miltelių injekciniam ar infuziniam tirpalui flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.
Sterilūs, liofilizuoti, balti ar beveik balti milteliai arba jų gabalėlis.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Lėtinės B ląstelių limfocitinės leukemijos (LLL) gydymas pacientams, kurių kaulų čiulpų rezervas pakankamas.
Pirmaeilį gydymą Fludarabine Kabi galima pradėti tik pacientams, sergantiems progresavusia III ar IV stadijos pagal Rai (C stadijos pagal Binet) liga arba pacientams, sergantiems I ar II stadijos pagal Rai (A ar B stadijos pagal Binet), liga, kuriems pasireiškia su liga susijusių simptomų arba liga progresuoja.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Fludarabine Kabi galima vartoti tik prižiūrint gydytojui specialistui, turinčiam priešvėžinio gydymo patirties.
Leidimas į veną
Fludarabino būtina vartoti tik į veną. Atvejų, kad šalia venos sušvirkštus fludarabino, pasireikštų sunkių vietinių nepageidaujamų reakcijų, nenustatyta. Visgi būtina saugotis, kad vaistinio preparato atsitiktinai nesušvirkšti šalia venos.
Suaugusiems žmonėms
Rekomenduojama fludarabino dozė yra 25 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Tokią dozę kas 28 paras reikia leisti į veną 5 paras iš eilės. Į vieną flakoną reikia sušvirkšti 2 ml injekcinio vandens. Viename paruošto injekcinio/infuzinio tirpalo mililitre yra 25 mg fludarabino fosfato (žr.6.6) skyrių.
Reikiamą paruošto tirpalo dozę (apskaičiuotą pagal ligonio kūno paviršiaus plotą) reikia sutraukti į švirkštą. Jeigu vaistinio preparato bus švirkščiama visa dozė iš karto (boliusu), ją reikia dar praskiesti 10 ml 0,9 %.(9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu. Jei vaistinio preparato reikia infuzuoti, reikalinga dozė įtraukiama į švirkštą ir atskiedžiama 100 ml 0,9 %.(9 mg/ml) natrio chlorido tirpalo.
Infuzijos trukmė - 30 minučių.
Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo veiksmingumo ir vaistinio preparato toleravimo.
Fludarabinu gydyti rekomenduojama tol, kol pasireiškia geriausias atsakas (visiška arba dalinė remisija, paprastai jį būna po 6 ciklų), po to vaistinio preparato vartojimą nutraukti.
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Fludarabino vartojimo saugumas ir efektyvumas ligoniams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, netirtas. Šios grupės pacientus fludarabinu gydyti reikia atsargiai, jiems vaistinio preparato vartoti galima tik tada, kai laukiamas gydomasis poveikis bus didesnis už galimą riziką.
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Bendras pagrindinio metabolito fludarabine (2-F-ara-A) plazmos klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu, kuris parodo svarbų inkstų ekskrecijos mechanizmą, eliminuojant vaistinę medžiagą. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi , didėja bendra vaistinio preparato ekspozicija (2-F-ara-A metabolito AUC). Ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70 ml/min), klinikinių duomenų nepakanka. Vis dėlto, jei kliniškai įtariamas inkstų sutrikimas arba pacientas yra vyresnis kaip 65 metų, reikia matuoti inkstų klirensą. Jeigu kreatinino klirensas yra 30 – 70 ml/min., dozę reikia sumažinti ne daugiau kaip 50 % ir, atidžiai tiriant kraujo rodmenis, stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis. Daugiau informacijos pateikta 4.4 skyriuje.
Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min.(žr. 4.3 skyrių), vartoti fludarabino draudžiama.
Vaikų populiacija
Fludarabino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems, kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą nepakanka.
Senyviems pacientams
Kadangi nepakanka duomenų apie fludarabino vartojimą senyviems pacientams (>75 metų amžiaus), tokiems pacientams fludarabino būtina vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).
65 metų ir vyresniems pacientams, prieš pradedant gydymą fludarabinu, reikia nustatyti kreatinino klirensą, žr. 4.4 skyrių.
Vartojimo metodas
Kaip prieš vartojimą vaistinį preparatą ištirpinti ir praskiesti, žr. 6.6 skyrių.
4.3 Kontraindikacijos
- Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
- Inkstų nepakankamumas, kai kreatinino klirensas < 30 ml/min.
- Dekompensuota hemolizine anemija.
- Žindymo laikotarpis.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas
Pastebėta, kad fludarabinu gydomiems ligoniams pasireiškia sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ryški anemija, trombocitopenija ir neutropenija. I fazės intraveninio vaistinio preparato vartojimo tyrimų, kuriuose dalyvavo ligoniai, sergantys solidiniais augliais, duomenimis, laiko, per kurį atsirado mažiausias granulocitų kiekis, mediana buvo 13 parų (3–25 paros), trombocitų - 16 parų (2 – 32 paros). Daugeliui pacientų prieš pradedant tyrimą buvo kraujo sutrikimų dėl ligos arba dėl anksčiau taikyto kaulų čiulpų slopinimą sukeliančio gydymo.
Gali pasireikšti kumuliacinis kaulų čiulpų slopinimas. Chemoterapijos sukeltas kaulų čiulpų slopinimas dažnai būna trumpalaikis, todėl vartojant fludarabino, būtina atidžiai stebėti kraujo tyrimų rodmenis.
Fludarabinas yra stiprus priešvėžinis preparatas, kuris daro reikšmingą nepageidaujamą toksinį poveikį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kurie vartoja šį vaistinį preparatą, neatsiranda toksinio poveikio kraujui ir nehematologinio toksinio poveikio požymių. Siekiant nustatyti, ar nepasireiškia anemija, neutropenija arba trombocitopenija, rekomenduojama reguliariai nustatinėti kraujo ląstelių kiekį periferiniame kraujyje.
Suaugusiems žmonėms buvo nustatyti keli kaulų čiulpų hipoplazijos arba aplazijos, sukėlusios pancitopeniją, atvejai, kurie kartais baigdavosi mirtimi. Minėtų atvejų citopenijos su išreikštais klinikiniais simptomais vidutiniška trukmė buvo du mėnesiai – vieneri metai. Šie epizodai pasireiškė tiek anksčiau gydytiems, tiek negydytiems pacientams.
Fludarabino, kaip ir kitų citotoksinių preparatų, reikia vartoti atsargiai, kai numatoma tirti kraujo kamienines ląsteles.
Autoimuniniai sutrikimai
Nepriklausomai nuo anksčiau buvusių autoimuninių procesų ar Kumbso reakcijos duomenų, ligoniams fludarabino vartojimo laikotarpiu arba pasibaigus jo vartojimui, nustatyta gyvybei pavojingų ir kartais mirtinų autoimuninių sutrikimų (žr.4.8 skyrių). Daugeliui hemolizine anemija sirgusių ligonių vartojant fludarabino hemolizinis procesas atsinaujino. Reikia atidžiai stebėti, ar fludarabinu gydomiems ligoniams neatsirado hemolizės požymių.
Jei pasireiškia hemolizė, gydymą fludarabinu rekomenduojama nutraukti. Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo perpylimu (švitinto, žr. anksčiau) ir kortikosteroidų preparatais.
Neurotoksinis poveikis
Dozės nustatymo tyrimų metu didelių fludarabino intraveninių dozių vartojimas ligoniams, sergantiems ūmine leukemija, buvo susijęs su sunkiais neurologiniais sutrikimais, įskaitant aklumą, komą ir mirtį. Simptomai pasireiškė po 21-60 parų po paskutinės dozės. Toks sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36 % pacientų, vartojusių maždaug keturis kartus didesnes intravenines dozes (5‑7 paras 96 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę per parą) nei rekomenduojama. Pacientams, vartojusiems vaistinio preparato dozių, kurios buvo rekomenduojamos lėtinei limfocitinei leukemijai (LLL) gydyti, ribose, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai, pvz., koma, traukuliai ir ažitacija arba nedažnai, pvz., konfūzija (sumišimas), (žr. 4.8 skyrių).
Ilgalaikio gydymo fludarabinu poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Vis dėlto, kai kurių tyrimų duomenimis, pacientai rekomenduojamas dozes toleravo palyginti ilgą laiką (net iki 26 gydymo kursų).
Reikia atidžiai stebėti, ar ligoniui neatsiranda nepageidaujamo poveikio nervų sistemai požymių.
Vaistiniam preparatui patekus į rinką, remiantis pranešimų duomenimis neurotoksinis poveikis atsirasdavo anksčiau arba vėliau nei klinikiniuose tyrimuose.
Auglio irimo sindromas
LLL sergantiems ligoniams, kuriems buvo didelių išvešėjusių auglių, pasireiškė auglio irimo sindromas, susijęs su fludarabino vartojimu. Atsakas į gydymą fludarabinu gali pasireikšti jau pirmą gydymo savaitę, todėl reikia imtis atsargumo priemonių gydant ligonius, kuriems yra šios komplikacijos atsiradimo rizika.
Su kraujo perpylimu susijusi „transplantato prieš šeimininką“ liga (angl. GVHD - graft-versus-host disease)
Ligoniams, gydomiems fludarabino fosfatu, perpylus nešvitinto kraujo, po kraujo perpylimo pasireiškė “transplantato prieš šeimininką“ liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į šeimininką). Ši liga dažnai buvo mirtina. Siekiant sumažinti riziką ligoniams, kuriems reikia perpilti kraujo ir kurie yra arba buvo gydomi fludarabinu, turi būti perpilamas tik švitintas kraujas.
Kai kuriems fludarabinu gydomiems ligoniams arba ligoniams, kurie baigė gydymą fludarabinu, laikinai pasunkėjo arba paūmėjo buvę bei išsivystė nauji odos vėžio sukelti pažeidimai.
Sutrikusi sveikata
Ligoniams, kurių sutrikusi sveikata, fludarabino reikia vartoti atsargiai ir tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Tai itin svarbu ligoniams, kuriems yra sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (trombocitopenija, anemija ir (arba) granulocitopenija), imunodeficitas arba buvo diagnozuota sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukelta infekcija.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Nustatyta, kad pagrindinio metabolito plazmoje 2‑F‑ara‑A klirensas iš organizmo susijęs su kreatinino klirensu. Tai rodo ekskrecijos pro inkstus reikšmę eliminuojant veikliąją medžiagą. Nustatyta, kad ligonių, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme vaistinio preparato ekspozicija padidėja metabolito 2‑F‑ara‑A AUC (koncentracijos ir laiko duomenų apibrėžtas plotas koordinačių sistemoje). Apie pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70 ml/min), klinikinių duomenų nepakanka.
Inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams fludarabino reikia skirti atsargiai. Vidutiniu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams (kreatinino klirensas 30 – 70 ml/min) dozę reikia sumažinti iki 50 % ir pacientą atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių). Jei kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min, vartoti fludarabino draudžiama (žr. 4.3 skyrių).
Senyvi pacientai
Vyresnių nei 75 metų asmenų gydymo fludarabinu duomenų nepakanka, todėl tokius ligonius gydyti Fludarabine Kabi reikia atsargiai.
65 metų amžiaus ir vyresniems pacientams, prieš pradedant gydymą fludarabinu, reikia nustatyti kreatinino klirensą (žr. „Inkstų funkcijos sutrikimas“ ir 4.2 skyrių).
Nėštumas
Fludarabino nėštumo metu vartoti negalima, nebent tai būtina (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, nėra alternatyvaus saugesniogydymo arba jo negalima išvengti). Vaistinis preparatas gali pažeisti vaisių (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Gydymą fludarabinu galima skirti tik tada, jei numatoma nauda didesnė už galimą riziką vaisiui.
Fludarabinu gydomos moterys turi vengti pastoti gydymo metu.
Vaisingos moterys turi būti perspėtos apie galimą vaisiaus pakenkimą.
Kontracepcija
Vaisingos moterys ar vyrai gydymo laikotarpiu ir jam pasibaigus mažiausiai 6 mėnesius turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.6 skyrių)..
Vakcinacija
Gydymo fludarabinu laikotarpiu ir baigus gydymą pacientus skiepyti gyvomis vakcinomis draudžiama.
Pakartotinio gydymo galimybė
Vietoj fludarabino vartoti chlorambucilį ligoniams, kurių organizmas nereagavo į gydymą fludarabinu, negalima, nes dauguma ligonių, kurių organizmas nereaguoja į gydymą fludarabinu, būna atsparūs chlorambucilio poveikiui.
Pagalbinės medžiagos
Kiekviename 50 mg miltelių injekciniam/infuziniam tirpalui flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, vadinasi, toks kiekis yra nereikšmingas.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Pentostatinas
Klinikinių tyrimų, kurių metu atspari lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) buvo gydoma fludarabinu kartu su pentostatinu (deoksikoformicinu), duomenimis, pernelyg dažnai pasireiškė toksinis poveikis plaučiams, sukeliantis paciento mirtį. Todėl fludarabino vartoti kartu su pentostatinu nerekomenduojama.
Dipiradamolis
Dipiridamolis ir kiti adenozino apykaitos inhibitoriai gali mažinti fludarabino veiksmingumą.
Klinikiniai tyrimai ir tyrimai in vitro parodė, kad vartojant fludarabino kartu su citarabinu, leukeminių ląstelių viduje padidėjo Ara-CTP (aktyvaus citrabino metabolito) koncentracijos lygis ir intraląstelinė ekspozicija. Ara-C koncentracija plazmoje ir Ara-CTP eliminacijos greitis nepakito.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis metu pastebėta, kad fludarabinas ir (arba) jo metabolitai prasiskverbia pro placentos barjerą. Poveikio embrionui tyrimo su triušiais ir žiurkėmis rezultatai parodė, kad injekuojamos į veną terapinės fludarabino dozės sukelia embriono žūtį bei teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).
Duomenys apie fludarabino vartojimą pirmąjį nėštumo trimestrą moterims labai riboti.
Fludarabino nėštumo metu vartoti negalima, nebent tai būtina (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, nėra alternatyvaus saugesnio gydymo arba gydymo negalima išvengti). Fludarabinas gali pažeisti vaisių (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius). Gydymą fludarabinu galima skirti tik tada, jei numatoma nauda didesnė nei galima rizika vaisiui.
Žindymas
Ar vaistinio preparato ir jo metabolitų prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma.
Tačiau ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad fludarabinas ir (arba) jo metabolitai patenka iš kraujo į gyvūnų pieną.
Dėl galimo sunkaus šalutinio poveikio žindomiems kūdikiams, fludarabino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).
Vaisingumas
Vaisingo amžiaus moteris būtina informuoti apie galimą pavojų vaisiui.
Vaisingos moterys ar vyrai gydymo metu ir po jo mažiausiai 6 mėnesius turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.4 skyrių).
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Fludarabine Kabi gali mažinti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, nes sukelia nuovargį, silpnumą, sujaudinimą, konfūziją, traukulius ir regėjimo sutrikimus.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Atsižvelgiant į eksperimentinius fludarabino tyrimus, dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), infekcijos sukelti sutrikimai, įskaitant plaučių uždegimą, kosulį, karščiavimą, nuovargį, silpnumą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą. Kiti dažnai pastebėti nepageidaujami reiškiniai yra šiurpulys, edema, bendras negalavimas, periferinė neuropatija, regos sutrikimai, anoreksija, mukozitas, stomatitas ir odos bėrimai. Fludarabinu gydomiems pacientams pastebėta sunkių, sukeltų sąlyginai patogeninių mikroorganizmų, infekcinių ligų. Aprašyta mirties dėl sunkių šalutinių reiškinių atvejų.
Lentelėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį su fludarabino vartojimu. Retas šalutinis poveikis dažniausiai buvo nustatytas vaistiniam preparatui patekus į rinką.
Organų sistemų klasės pagal MedDRA |
Labai dažni ≥1/10 |
Dažni Nuo ≥ 1/100 iki <1/10 |
Nedažni Nuo ≥ 1/1000 iki <1/100 |
Reti Nuo ≥1/10,000 iki <1/1000 |
Dažnis nežinomas |
Infekcijos ir infestacijos |
Infekcinės ligos / sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos, įskaitant tas, kurias sukelia latentinių virusų suaktyvėjimas (pvz. su, Herpes zoster, Epšteino-Baro (Epstein-Barr) virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos, Pneumonija |
|
|
Su EBV susijęs limfinio audinio išvešėjimas |
|
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) |
|
Mielodisplazinis sindromas ir ūminė mieloidinė leukemija (dažniausiai susijusi su buvusiu, esamu ar po to sekančiu gydymu alkilinančiais vaistiniais preparatais, topo-izomerazės inhibitoriais ar spinduline terapija) |
|
|
|
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai |
Neutropenija, anaemija, trombocitopenija |
Kaulų čiulpų slopinimas |
|
|
|
Imuninės sistemos sutrikimai |
|
|
Autoimuniniai sutrikimai (įskaitant autoimuninę hemolizinę anemiją, Evanso (Evans) sindromą, trombocitopeninę purpura, įgytą hemofiliją, pūslinę (Pemphigus)) |
|
|
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai |
|
Anoreksija
|
Auglio irimo sindromas (įskaitant inkstų nepakankamumą, metabolinę acidozę, hiperkalemiją, hipokalcemiją, hiperurikemiją, hematuriją, uratų kristaluriją, hiperfosfatemiją), |
|
|
Nervų sistemos sutrikimai |
|
Periferinė neuropatija |
Konfūzija |
Koma, traukuliai, susijaudinimas |
Smegenų hemoragija |
Akių sutrikimai |
|
Regėjimo sutrikimai |
|
Aklumas, optinis neuritas, optinė neuropatija |
|
Širdies sutrikimai |
|
|
|
|
|
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimas |
|
Toksinis poveikis plaučiams, įskaitant plaučių fibrozę, pneumonitą, dusulį |
|
Plaučių hemoragija |
|
Virškinimo trakto sutrikimai |
Vėmimas, viduriavimas, pykinimas |
Stomatitas |
Kraujavimas iš virškinimo trakto, pakitę kasos fermentų rodmenys, |
|
|
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai |
|
|
Pakitę kepenų fermentų aktyvumo rodmenys |
|
|
Odos ir poodinio audinio sutrikimai |
|
Bėrimas |
|
Odos vėžys, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio (Lyell) sindromas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas) |
|
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai |
|
|
|
|
Hemoraginis šlapimo pūslės uždegimas |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai |
Karščiavimas, nuovargis, silpnumas |
Edema, mukozitas, šaltkrėtis, negalavimas |
|
|
|
Išvardinti labiausiai tinkami MedDRA terminai kiekvienam konkrečiam šalutiniam poveikiui įvardinti. Neišvardinti simptomai ar susijusios būklės, į kurias taip pat reikia atsižvelgti.
Nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis pateiktas, atsižvelgiant į 12 MedDRA versiją.
Grupuojant pagal dažnį, nepageidaujamas poveikis pateiktas mažėjančia tvarka.
4.9 Perdozavimas
Simptomai
Didelių fludarabino dozių vartojimas susijęs su visam laikui pasireiškusiu toksiniu poveikiu centrinei nervų sistemai, aklumu, koma ir mirtimi. Didelių vaistinio preparato dozių vartojimas taip pat susijęs su sunkia trombocitopenija ir neutropenija dėl kaulų čiulpų slopinimo.
Gydymas
Perdozavus fludarabino, specifinio priešnuodžio nėra. Taikomas gydymas yra vaistinio preparato vartojimo nutraukimas ir palaikomasis gydymas.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistiniai preparatai, antimetabolitai, purino analogai
ATC kodas – L01B B05.
Fludarabine Kabi yra vandenyje tirpaus į antivirusinį vaistinį preparatą vidarabiną panašaus fluoruoto nukleotido 9‑β‑D‑arabinofuranosiladenino (ara-A) analogas, kuris santykinai atsparus adenozino deaminazių poveikiui.
Atskeliant fosfatą, fludarabino fosfatas greitai verčiamas į 2F‑ara‑A, kuris prasiskverbia į ląsteles ir ląstelių viduje, veikiant deoksicitidino kinazei, prijungiant fosfatą, verčiamas aktyviu trifosfatu 2F‑ara‑ATF. Šis metabolitas slopina ribonukleotidų reduktazę, DNR (deoksiribonukleorūgštį) polimerazę α/δ ir ε, DNR primazę ir DNR lipazę, todėl slopina DNR sintezę. Be to, iš dalies slopinama ir RNR polimerazė II, dėl to sumažėja baltymų sintezė.
Kai kurie 2F‑ara‑ATF veikimo mechanizmo momentai iki šiol neaiškūs. Manoma, kad poveikis DNR, RNR (ribonukleorūgščiai) ir baltymų sintezei lemia ląstelių augimo slopinimą, bet svarbiausia reikšmė tenka DNR sintezės slopinimui. Be to, tyrimai in vitro parodė, kad LLL limfocitų ekspozicija sužadina 2F‑ara‑A smarkiai fragmentuoti DNR ir ląstelių mirtį dėl apoptozės.
III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sirgę anksčiau negydyta lėtine B limfocitine leukemija, ir kurių metu gydymas fludarabino fosfatu buvo palygintas su gydymu chlorambuciliu (40 mg/m² kas 4 savaites), duomenimis, atitinkamai 195 ir 199 pacientų nustatytos tokio baigtys: statistiškai reikšmingai didelis bendrojo atsako dažnumas ir pilno atsako dažnumas po pirmojo pasirinkimo gydymo fludarabino fosfatu, palyginti su gydymu chlorambuciliu (atitinkamai 61,1 %, palyginti su 37,6 % ir 14,9 %, palyginti su 3,4 %). Pacientų, vartojusių fludarabino fosfatą, grupėje statistiškai reikšmingai pailgėjo atsako trukmė (19 mėnesių, palyginti su 12,2 mėnesiais) ir laikas, per kurį liga neprogresavo (17 mėnesių, palyginti su 13,2 mėnesiais). Dviejų pacientų grupių išgyvenamumo mediana buvo 56,1 mėnesiai, vartojant fludarabino, ir -55,1 mėnesiai, vartojant chlorambucilį, bendra sveikatos būklė irgi reikšmingai nesiskyrė. Ligonių, kuriems pasireiškė toksinis poveikis, procentinė išraiška, vartojant fludarabino fosfatą (89,7 %) ir chlorambucilį (89,9 %), buvo panaši. Nors bendrojo hematologinio toksinio poveikio dažnis dviejose gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė, tačiau žymiai didesnei grupei fludarabino vartojusių pacientų pasireiškė toksinis poveikis leukocitams (p = 0,0054) ir limfocitams (p = 0,0240), palyginti su chlorambucilio vartojusių grupės pacientais. Ligonių, kuriems pasireiškė pykinimas, vėmimas ir viduriavimas, dalis fludarabino vartojusių pacientų grupėje buvo reikšmingai mažesnė (atitinkamai p < 0,0001, p < 0,0001 ir p = 0,0489), nei chlorambucilį vartojusių pacientų grupėje. Toksinis poveikis kepenims irgi buvo reikšmingai retesnis fludarabino vartojusių pacientų grupėje (p = 0,0487) nei chlorambucilio grupėje.
Ligoniai, kuriems iš pradžių pasireiškė atsakas į gydymą fludarabinu, greičiausiai ir vėl reaguos ir į gydymą vien tik juo.
Atsitiktinių imčių gydymo fludarabino fosfatu palyginamojo su gydymu ciklofosfamidu, adriamicinu ir prednizonu (CAP), kuriame dalyvavo 208 ligoniai, sergantys B ar C stadijos pagal Binet LLL, tyrimo metu anksčiau gydytų 103 ligonių pogrupyje gauti tokie duomenys: bendrasis atsako dažnumas ir pilno atsako dažnumas buvo didesnis vartojant fludarabino fosfatą, palyginti su CAP (atitinkamai 45 %, palyginti su 26 % ir 13 %, palyginti su 6 %). Atsako trukmė ir bendrasis išgyvenamumas, vartojant fludarabino ar CAP, buvo panašūs. Per 6 mėnesių gydymo laikotarpį mirė 9 ligoniai gydomi fludarabino grupėje, palyginti su 4 gydytais CAP grupėje.
Tyrimų vaistiniam preparatui patekus į rinką duomenimis, per 6 mėnesius po gydymo pradžios išgyvenamumo kreivės fludarabino ir CAP grupėse skirtumai parodė CAP pranašumą anksčiau gydytų ligonių, sergančių C stadijos pagal Binet LLL, pogrupyje.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika plazmoje ir šlapime
Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, tirta į veną greitai sušvirkšto (boliusu) fludarabino (2F‑ara‑A) ir trumpalaikės bei ilgalaikės fludarabino (2F‑ara‑AMF) infuzijos farmakokinetika.
2F‑ara‑AMF yra vandenyje tirpus provaistas, nuo kurio didelės dalies žmogaus organizme greitai atskeliama fosfato grupė ir verčiama nukleotidu fludarabinu (2F‑ara‑A). Piktybiniu naviku sergančiam ligoniui per 30 minučių infuzuojant vieną 25 mg 2F‑ara‑AMF m² kūno paviršiaus ploto dozę, infuzijos pabaigoje atsiranda vidutinė didžiausia 3,5‑3,7 mikromolių 2F‑ara‑A koncentracija plazmoje. Po penktos dozės 2F‑ara‑A koncentracija vidutiniškai padidėjo ir infuzijos pabaigoje atsirado 4,4‑4,8 mikromolių didžiausia koncentracija plazmoje. Taikant 5 dienų gydymo schemą, 2F‑ara‑A koncentracijos plazmoje padidėjo maždaug du kartus. 2F‑ara‑A kaupimąsi per keletą gydymo ciklų galima atmesti. Po to kai atsiranda didžiausia koncentracija, koncentracija mažėja per tris fazes: pradinis pusinis periodas trunka maždaug 5 minutes, tarpinis pusinis periodas - 1‑2 valandas, galutinis pusinis periodas - maždaug 20 valandų.
Palyginus įvairių tyrimų metu gautus 2F‑ara‑A farmakokinetikos duomenis, galutinio klirenso iš plazmos vidurkis (CL) yra 79 ± 40 ml/min./m² kūno paviršiaus ploto (2,2 ± 1,2 ml/min./kg kūno svorio), o pasiskirstymo tūrio vidurkis (Vss): 83 ± 55 l/m² kūno paviršiaus ploto (2,4 ± 1,6 l/kg). Duomenys rodo didelius skirtumus skirtingų žmonių organizme. Didinant dozę, 2F‑ara‑A koncentracijų plazmoje ir ploto po koncentracijų laiko atžvilgiu kreivės didėjimas yra tiesinis, o pusinis periodas, klirensas iš plazmos ir pasiskirstymo tūris nuo dozės nepriklauso, tai rodo tiesinę priklausomybę.
Neutropenija ir hematokrito pokyčiai rodo, kad fludarabino fosfatas dėl toksinio poveikio priklausomai nuo dozės slopina kraujo ląstelių gamybą.
Daugiausia 2F‑ara‑A eliminuojama pro inkstus. 40‑60 % į veną suvartotos dozės šalinama su šlapimu. ³H‑2F‑ara‑AMF masės pusiausvyros tyrimai su laboratoriniais gyvūnais parodė, kad visa žymėtoji medžiaga buvo pašalinta su šlapimu. Žmogaus organizme nustatytas tik mažas kiekis kito metabolito 2F‑ara‑hipoksantino, kuris yra pagrindinis metabolitas šuns organizme. Bendras klirensas iš asmenų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizmo sumažėja, todėl dozę būtina mažinti. Tyrimai in vitro su žmogaus plazmos baltymais 2F‑ara‑A polinkio prisijungti prie baltymų neparodė.
Fludarabino trifosfato farmakokinetika ląstelėse
2F‑ara‑A aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles, kur vėl prisijungus fosfatui, verčiamas monofosfatu, po to - difosfatu, dar vėliau - trifosfatu. Trifosfatas 2F‑ara‑ATF yra svarbiausias ląstelės viduje esantis metabolitas ir vienintelis metabolitas, kuris veikia citotoksiškai. Didžiausia 2F‑ara‑ATF koncentracija LLL sergančių ligonių leukeminiuose limfocituose nustatyta po 4 valandų medianos ir labai kito, didžiausios koncentracijo mediana buvo maždaug 20 mikromolių. 2F‑ara‑ATF koncentracija leukeminėse ląstelėse visada buvo daug didesnė nei didžiausia 2F‑ara‑A koncentracija plazmoje, tai rodo, kad vaistinis preparatas kaupiasi audiniuose taikiniuose. Leukeminių limfocitų inkubacijos tyrimai in vitro parodė, kad yra tiesinė priklausomybė tarp 2F‑ara‑A ekspozicijos už ląstelės ribų (2F‑ara‑A koncentracija ir inkubacijos trukmė) ir 2F‑ara‑ATF kaupimosi ląstelėje. 2F‑ara‑ATF pusinis eliminacijos iš ląstelių taikinių periodo mediana trunka 15 – 23 valandų.
Aiškaus 2F‑ara‑A farmakokinetikos ryšio su piktybiniu naviku sergančių ligonių gydymo veiksmingumu nenustatyta.
Pagrindinio plazmos metabolito 2F-ara-A bendras organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu, tuo patvirtinama inkstų ekskrecijos mechanizmo svarba vaistinių medžiagų išsiskyrimui.
Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme padidėja bendra 2F-ara-A ekspozicija (2F-ara-A AUC).
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ūminio toksinio poveikio tyrimų duomenimis, pavartojus vienkartinę fludarabino dozę, atsirado sunkaus apsinuodijimo simptomų, o suvartojus maždaug du kartus didesnę už gydomąją dozę, tiriamieji gyvūnai žuvo. Kaip numatoma vartojant citotoksines medžiagas, pažeidžiami kaulų čiulpai, limfinis audinys, virškinimo trakto gleivinė, inkstai ir vyriški lytiniai organai.
Nustatyta, kad pacientams pasireiškė sunkios nepageidaujamos reakcijos, artimos tokioms, kurias sukelia rekomenduojamos terapinės dozės (3 -4 faktorius), iš dalies įskaitant sunkų neurotoksinį poveikį ir mirtį (žr.4.9 skyrių).
Pacientų sisteminio toksinio poveikio tyrimai, kurių metu buvo vartojamos kartotinės fludarabino dozės, taip pat parodė numatytą poveikį greitai proliferuojantiems audiniams, kai buvo vartojamos didesnės už slenkstines dozės. Didinant dozę ir ilginant vartojimo trukmę, morfologiniai pokyčiai sunkėjo, bet nustatyti pokyčiai dažniausiai buvo grįžtami. Iš esmės vartojant fludarabino fosfatą sukaupti duomenys parodė panašias toksinio poveikio savybes žmogui, bet žmogui nustatytos papildomos nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, neurotoksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).
Embriotoksinio poveikio tyrimai su gyvūnais parodė, kad fludarabinas daro teratogeninį poveikį. Atsižvelgus į siauras saugumo ribas tarp teratogeninės dozės gyvūnams ir gydomosios dozės žmogui bei panašumą į kitus antimetabolitus, kurie, kaip manoma, veikia diferenciaciją, gydymas fludarabinu tiesiogiai susijęs su teratogeninio poveikio rizika žmogui (žr. 4.6 skyrių).
Nustatyta, kad fludarabinas sukelia chromosomų aberacijas citogenetiniuose mėginiuose in vitro ir pažeidžia DNR giminingų chromatidžių apsikeitimą mėginiuose bei didina mikrobranduolių kiekį pelių mikrobranduolių mėginiuose in vivo, bet genų mutacijų mėginiai ir dominuojančio letališkumo mėginiai su pelių patinėliais buvo neigiami. Vadinasi, nustatyta mutageninio poveikio rizika somatinėms ląstelėms, bet tokia rizika nenustatyta germinacinėms ląstelėms.
Atsižvelgus į fludarabino poveikį DNR ir mutageninių tyrimų duomenis, galima įtarti, kad vaistinis preparatas gali sukelti kancerogeninį poveikį. Tyrimų su gyvūnais, kurie tiesiogiai atsakytų į klausimą, ar vaistinis preparatas daro kancerogeninį poveikį, neatlikta, nes antrinių auglių atsiradimo dėl gydymo fludarabino fosfatu padidėjimo riziką galima paneigti atsižvelgiant vien tik į epidemiologinių tyrimų duomenis.
Atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis, pavartojus fludarabino į veną, žymaus lokalaus dirginimo vaistinio preparato vartojimo vietoje nesitikima.
Net netinkamai sušvirkštus vaistinio preparato vandeninio tirpalo, kurio 1 mililitre yra 7,5 mg fludarabino, šalia venos, į arteriją ir raumenis, žymaus lokalaus dirginimo nepastebėta.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Manitolis (E 421)
Natrio hidroksidas (E 524) (pH koreguoti)
6.2 Nesuderinamumas
Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.
6. 3 Tinkamumo laikas
2 metai.
Po pirmojo atidarymo preparatą reikia vartoti nedelsiant.
Po tirpinimo
Vaistinio preparato, ištirpinto injekciniame vandenyje, fizinės ir cheminės savybės 25 ºC ± 2 ºC temperatūroje/60 % ± 5 % santykinėje drėgmėje išlieka stabilios 24 valandas, o 5ºC ± 3 ºC temperatūroje - 7 paras.
Mikrobiologiniu požiūriu paruoštą vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš suvartojimą atsako vartotojas.
Paprastai, 2ºC – 8 ºC temperatūroje ilgiau kaip 24 valandas laikyti negalima.
Po praskiedimo
Infuzinis tirpalas 48 valandas išlieka chemiškai stabilus 2ºC – 8 ºC temperatūroje, jei jis laikomas infuzijų maišelyje su 0,9% natrio chlorido tirpalu arba 5% gliukozės tirpalu arba –24 valandas 25 ºC įprastinio apšvietimo aplinkoje.
Mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš suvartojimą atsako vartotojas.
Paprastai, 2ºC – 8 ºC temperatūroje ilgiau kaip 24 valandas laikyti negalima, nebent praskiedimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti šaldytuve (2ºC – 8 ºC).
Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Skaidraus, forminio stiklo (I tipo) 6 ml talpos flakonas, užkimštas 20 mm pilku bromobutilo gumos kamščiu ir užsandarintas 20 mm žaliu nuplėšiamu aliuminio dangteliu.
Pakuotėje yra 1 flakonas.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti
Tirpinimas
Fludarabine Kabi parenteriniam vartojimui turi būti ruošiamas aseptinėmis sąlygomis naudojant sterilų injekcinį vandenį. Į miltelius sušvirkštus 2 ml sterilaus injekcinio vandens, milteliai turi visiškai ištirpti per mažesnį nei 60 sekundžių laikotarpį. Viename paruošto tirpalo mililitre yra 25 mg fludarabino fosfato, 25 mg manitolio ir toks natrio hidroksido kiekis, kad pH būtų 7,7. Paruošto vaistinio preparato tirpalo pH yra 7,2–8,2.
Praskiedimas
Į švirkštą sutraukti reikiamą vaistinio preparato dozę (apskaičiuotą pagal ligonio kūno paviršiaus plotą). Prieš švirkščiant į veną boliusu, vaistinį preparatą reikia papildomai praskiesti 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalo.
Prieš infuziją į veną, reikiamą vaistinio preparato dozę galima praskiesti 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalo arba 5% gliukozės injekciniu tirpalu ir infuzuoti maždaug 30 minučių.
Klinikinių tyrimų metu vaistinis preparatas buvo praskiedžiamas 100 ml arba 125 ml 5% gliukozės injekciniu tirpalu arba 0,9% natrio chlorido tirpalu.
Praskiedimo tirpalų suderinamumas buvo tikrinamas poliolefino infuzijų maišeliuose.
Apžiūrėjimas prieš vartojimą
Jeigu talpyklė pažeista, Fludarabine Kabi vartoti draudžiama.
Paruoštas tirpalas yra skaidrus ir bespalvis. Prieš vartojimą tirpalą reikia apžiūrėti.
Galima vartoti tik skaidrų bespalvį tirpalą, kuriame nėra dalelių.
Vaistinio preparato ruošimas ir atliekų tvarkymas
Fludarabine Kabi draudžiama ruošti nėščioms darbuotojoms.
Reikia laikytis vietinių tinkamo citotoksinių vaistinių preparatų ruošimo reikalavimų. Fludarabine Kabi tirpalą tvarkyti ir ruošti reikia atsargiai. Rekomenduojama naudoti latekso pirštines ir apsauginius akinius, kad būtų išvengta patekimo, jeigu flakonas atsitiktinai sudužtų arba kitaip vaistinio preparato atsitiktinai ištekėtų.
Jeigu tirpalo atsitiktinai patenka ant odos ar gleivinių, šią vietą reikia kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu. Jeigu tirpalo atsitiktinai patenka į akis, jas reikia kruopščiai plauti dideliu vandens kiekiu. Vaistinio preparato negalima įkvėpti.
Vaistinis preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų .
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
-
+185-24+161
-
+44-7+37
-
+20-4+16
-
+15-6+9
-
+9-5+4
- Daugiau gydymo įstaigų
Anekdotai
-
Sesutė veža ligonį ant ratukų koridoriumi.
Ligonis klausia:
- O kur jūs mane vežate.
- Į morgą!
- Kaip??? Tai gi aš dar nenumiriau!
- O mes dar ir neprivažiavome... - Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Kuris vaistas yra nuo alergijos