Letrozolas, 2,5mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Accord Healthcare Limited, Jungtinė Karalystė
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Letrozolas
1. KAS YRA LETROZOLE ACCORD IR KAM JIS VARTOJAMAS
Kas yra Letrozole Accord ir kaip jis veikia
Letrozole Accord sudėtyje yra veikliosios medžiagos, vadinamos letrozolu. Jis priklauso vaistų, vadinamų aromatazės inhibitoriais, grupei. Šio vaisto vartojama hormoniniam (endokrininiam) krūties vėžio gydymui. Krūties vėžio augimą dažnai skatina estrogenai (moteriškieji lytiniai hormonai). Letrozole Accord sumažina estrogenų kiekį, nes blokuoja fermentą (aromatazę), dalyvaujantį susidarant estrogenams, todėl gali būti sustabdytas krūties vėžio augimas, kuriam būtini estrogenai. Todėl naviko ląstelių augimas ir (arba) plitimas į kitas organizmo sritis sulėtėja ar sustoja.
Kam Letrozole Accord vartojamas
Letrozole Accord vartojamas krūties vėžiui gydyti moterims, kurios yra po menopauzės, t. y. kurioms nutrūko menstruacijos.
Šio vaisto vartojama siekiant neleisti vėžiui atsinaujinti. Jo galima vartoti pirmiausia pasirenkamam gydymui prieš operacinį krūties vėžio gydymą, jei nedelsiamos operacijos atlikti negalima, arba pirmiausia pasirinktinam gydymui po krūties vėžio operacijos ar praėjus penkeriems gydymo tamoksifeno metams. Be to, Letrozole Accord vartojamas siekiant neleisti navikui plisti į kitas organizmo sritis, jei yra progresavęs krūties vėžys
Jei kiltų klausimų apie tai, kaip Letrozole Accord veikia ar kodėl šio vaisto Jums skirta, kreipkitės į gydytoją.
2. Kas žinotina prieš vartojant Letrozole Accord
Griežtai laikykitės gydytojo nurodymų. Jie gali skirtis nuo šiame lapelyje pateiktos bendros informacijos.
Letrozole Accord vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) letrozolui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai;
- jeigu dar sergate mėnesinėmis, t.y., jeigu Jums dar neprasidėjo menopauzė;
- jeigu esate nėščia;
- jeigu žindote kūdikį;
- jeigu sergate sunkia kepenų liga.
Jeigu bet kuri iš šių būklių Jums tinka, nevartokite šio vaisto ir pasitarkite su gydytoju.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Letrozole Accord:
- jeigu sergate sunkia inkstų liga;
- jeigu sergate sunkia kepenų liga;
- jeigu anksčiau sirgote osteoporoze ar buvo lūžę kaulai (taip pat žr. „Priežiūra gydymo Letrozole Accord metu“ 3 skyriuje).
Jeigu kuri iš šių būklių Jums tinka, pasakykite savo gydytojui. Gydytojas tai turės omenyje gydymo Letrozole Accord metu.
Vaikams ir paaugliams (jaunesniems kaip 18 metų)
Vaikams ir paaugliams šio vaisto vartoti negalima.
Senyviems žmonėms (65 metų ir vyresniems)
65 metų ir vyresnėms moterims šio vaisto galima vartoti tokiomis pačiomis dozėmis, kaip ir kitiems suaugusiems žmonėms.
Kiti vaistai ir Letrozole Accord
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
- Letrozole Accord vartokite tik tuomet, jeigu Jums baigėsi menopauzė. Tačiau gydytojas su Jumis turi aptarti veiksmingos kontracepcijos priemonės naudojimą, kadangi gydymo Letrozole Accord metu Jūs galite pastoti.
- Jei esate nėščia ar maitinate krūtimi, Letrozole Accord vartoti draudžiama, nes jis gali pakenkti kūdikiui.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Jeigu svaigsta galva, jaučiate nuovargį, mieguistumą ar bendrąjį negalavimą, nevairuokite ir nevaldykite jokių įrankių ar mechanizmų, kol vėl nesijausite normaliai.
Letrozole Accord sudėtyje yra laktozės
Letrozole Accord sudėtyje yra laktozės (pieno cukraus). Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
3. Kaip vartoti Letrozole Accord
Visada vartokite šį vaistą tiksliai, kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Įprastinė kartą per parą vartojama Letrozole Accord dozė yra viena tabletė. Jei Letrozole Accord vartosite kasdien tokiu pačiu metu, bus lengviau atsiminti, kad reikia išgerti tabletę.
Tabletę galima vartoti valgant arba nevalgant, ją būtina nuryti užgeriant pilna stikline vandens ar kitokio skysčio.
Kiek laiko vartoti Letrozole Accord
Vartokite Letrozole Accord kasdien tiek laiko, kiek nurodė gydytojas. Vaisto gali tekti vartoti kelis mėnesius ar net kelerius metus. Jeigu kiltų bet kokių klausimų, kiek ilgai vartoti Letrozole Accord, kreipkitės į gydytoją.
Priežiūra gydymo Letrozole Accord metu
Šio vaisto galima vartoti tik atidžiai gydytojui prižiūrint. Gydytojas reguliariai tirs Jūsų būklę, kad nustatytų, ar gydymas sukelia tinkamą poveikį.
Letrozole Accordgali sukelti kaulų plonėjimą ar retėjimą (osteoporozę), nes sumažėja estrogenų kiekis organizme. Gydytojas gali nuspręsti nustatyti Jūsų kaulų tankį (tai yra vienas iš osteoporozės vertinimo metodų) prieš pradedant gydymą, jo metu ir po gydymo.
Ką daryti pavartojus per didelę Letrozole Accord dozę?
Jeigu išgėrėte per daug Letrozole Accord arba kas nors kitas netyčia išgėrė Jūsų tablečių, nedelsdami kreipkitės į gydytoją ar ligoninę. Parodykite tablečių pakuotę. Gali prireikti medicinos pagalbos.
Pamiršus pavartoti Letrozole Accord
- Jeigu jau beveik laikas gerti kitą dozę (pvz., 2 ar 3 valandų laikotarpiu), praleiskite pamirštąją ir kitą dozę gerkite tada, kada priklauso.
- Kitu atveju išgerkite pamirštąją dozę vos tik prisiminę, o kitą tabletę vartokite kaip įprasta.
- Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Nustojus vartoti Letrozole Accord
Nenustokite vartoti Letrozole Accord tol, kol nenurodys gydytojas. Taip pat žr. aukščiau esantį poskyrį „Kiek laiko vartoti Letrozole Accord“.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Dažniausiai šalutinis poveikis būna lengvas arba vidutinio sunkumo ir paprastai išnyksta per kelias gydymo dienas ar savaites.
Tam tikras šalutinis poveikis, pavyzdžiui, karščio pylimas, plaukų slinkimas ar kraujavimas iš makšties, gali pasireikšti dėl sumažėjusio estrogenų kiekio organizme.
Dėl išvardyto galimo šalutinio poveikio nerimauti nereikia. Jums gali nepasireikšti nė vienas iš jų.
Tam tikras šalutinis poveikis gali būti sunkus.
Retas ar nedažnas šalutinis poveikis (t. y. galintis pasireikšti 1-100 pacienčių iš 10 000)
- Silpnumas, paralyžius ar pojūčių sutrikimas bet kurioje kūno dalyje (ypač rankose ar kojose),
- koordinacijos sutrikimas, pykinimas, kalbos ar kvėpavimo pasunkėjimas (smegenų sutrikimo,
- pavyzdžiui, insulto, požymiai).
- Staigus spaudžiantis krūtinės skausmas (širdies sutrikimo požymis).
- Kvėpavimo pasunkėjimas, krūtinės skausmas, alpulys, dažnas širdies plakimas, odos pamėlimas
- ar staiga atsiradęs rankų, kojų ar pėdų skausmas (šie požymiai gali rodyti, kad susidarė kraujo
- krešulys).
- Patinimas ar paraudimas išilgai venos, kartu labai stiprus jautrumas ir (kartais) skausmas
- liečiant.
- Infekcijos sukeltas smarkus karščiavimas, šaltkrėtis ar burnos išopėjimas (baltųjų kraujo ląstelių
- stoka).
- Didelis nuolatinis matomo vaizdo miglotumas.
Jei atsiranda bet kuri paminėta būklė, nedelsdama kreipkitės į gydytoją.
- Jei gydymo Letrozole Accord metu pasireiškė bent vienas toliau išvardytas simptomas, nedelsdama kreipkitės į gydytoją.
- Tinimas (ypač veido ir gerklės) (alerginės reakcijos požymiai).
- Odos ir akių pageltimas, pykinimas, apetito netekimas, šlapimo patamsėjimas (hepatito požymiai).
- Išbėrimas, odos paraudimas, pūslių ant lūpų, akių ar burnos atsiradimas, odos lupimasis, karščiavimas (odos sutrikimo požymiai).
Tam tikras šalutinis poveikis yra labai dažnas. Jis gali pasireikšti daugiau kaip 10 pacienčių iš 100.
- Karščio pylimas.
- Cholesterolio kiekio padidėjimas (hipercholesterolemija).
- Nuovargis.
- Sustiprėjęs prakaitavimas.
- Kaulų ir sąnarių skausmas (artralgija).
Jei kuris nors minėtas poveikis tampa sunkus, pasakykite gydytojui.
Tam tikras šalutinis poveikis yra dažnas. Jis gali pasireikšti 1-10 pacienčių iš 100.
- Odos išbėrimas.
- Galvos skausmas.
- Svaigulys.
- Bendras negalavimas (bloga savijauta).
- Virškinimo trakto sutrikimai, pavyzdžiui, pykinimas, vėmimas, sutrikęs virškinimas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas.
- Padidėjęs ar išnykęs apetitas.
- Raumenų skausmas.
- Kaulų plonėjimas ir retėjimas (osteoporozė), dėl kurio kai kurioms ligonėms gali lūžti kaulai (taip pat žr. „Priežiūra gydymo Letrozole Accord metu“ 3 skyriuje).
- Rankų, plaštakų, pėdų, kulkšnių tinimas (edema).
- Depresija.
- Kūno svorio didėjimas.
- Plaukų slinkimas.
- Kraujospūdžio padidėjimas (hipertenzija).
- Pilvo skausmas.
- Odos sausumas.
- Kraujavimas iš makšties.
Jei kuris nors minėtas poveikis tampa sunkus, pasakykite gydytojui.
Kitoks šalutinis poveikis yra nedažnas. Jis gali pasireikšti 1-10 pacienčių iš 1 000.
- Nervų sistemos sutrikimai, pavyzdžiui, nerimas, nervingumas, dirglumas, apsnūdimas, atminties sutrikimas, labai stiprus mieguistumas, nemiga.
- Sutrikę pojūčiai, ypač lytėjimo.
- Akių sutrikimai, pavyzdžiui, matomo vaizdo miglotumas, akių dirginimas.
- Juntamas širdies plakimas, dažnas širdies plakimas.
- Odos sutrikimai, pavyzdžiui, niežulys (dilgėlinė).
- Išskyros iš makšties, makšties sausmė.
- Sąnarių sąstingis (artritas).
- Krūtų skausmas.
- Karščiavimas.
- Troškulys, skonio pojūčio pokytis, burnos džiūvimas.
- Gleivinės sausumas.
- Kūno svorio mažėjimas.
- Šlapimo takų infekcija, šlapinimosi padažnėjimas.
- Kosulys.
- Fermentų kiekio padidėjimas.
Jei kuris nors minėtas poveikis tampa sunkus, pasakykite gydytojui.
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba
vaistininkui.
5. Kaip laikyti Letrozole Accord
- Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.
- Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
- Ant dėžutės ir lizdinių plokštelių po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, Letrozole Accord vartoti negalima. Vaistas tinka vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
- Vaistų negalima išpilti į kanalizaciją arba išmesti su buitinėmis atliekomis. Kaip tvarkyti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Kita informacija
Letrozole Accord sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra letrozolas. Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.
- Pagalbinės medžiagos yra: tabletės branduolys – laktozės monohidratas, kukurūzų krakmolas, hipromeliozė 2910 tipo, mikrokristalinė celiuliozė, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, bevandenis koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas; tabletės plėvelė – hipromeliozė 6 cp (E 464), titano dioksidas (E 171), geltonasis geležies oksidas (E 172), makrogolis 400, talkas (E 553b).
Letrozole Accord išvaizda ir kiekis pakuotėje
Letrozole Accord 2,5 mg plėvele dengtos tabletės yra geltonos spalvos, apvalios, abipus išgaubtos, lygaus paviršiaus.
Letrozole Accord 2,5 mg plėvele dengtos tabletės pakuojamos į lizdines plokšteles po 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 arba 100 tablečių.
Tarptautinis pavadinimas | Letrozolas |
Vaisto stiprumas | 2,5mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/09/1451 |
Registratorius | Accord Healthcare Limited, Jungtinė Karalystė |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2009.02.03 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Letrozole Accord 2,5 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.
Pagalbinė medžiaga: vienoje tabletėje yra 61,5 mg laktozės monohidrato.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė
Geltonos spalvos, apvali, abipus išgaubta, lygaus paviršiaus plėvele dengta tabletė.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
- Adjuvantinis ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims po menopauzės.
- Tęstinis adjuvantinis nuo hormonų priklausomo invazinio krūties vėžio gydymas po menopauzės moterims, kurioms prieš tai 5 metus taikytas įprastinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.
- Pirmiausia pasirenkamas progresavusio nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės.
- Progresavusio krūties vėžio gydymas po natūralios arba dirbtiniu būdu sukeltos pomenopauzinės endokrininės buklės moterims, kurios anksčiau buvo gydytos antiestrogenais, tuo atveju, jeigu vėžys atsinaujino arba progresuoja.
- Neoadjuvantinis HER-2 neigiamo krūties vežio, kuriame yra hormoniniu receptoriu, gydymas moterims po menopauzės tuo atveju, jei chemoterapija ir nedelsiamas chirurginis gydymas netinka.
Krūties vėžio, kuriame hormoninių receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Suaugusioms ir senyvoms pacientėms
Rekomenduojama letrozolo tablečių dozė yra po 2,5 mg kartą per parą. Senyvoms pacientėms dozės keisti nereikia.
Jei vėžys progresavęs arba metastazavęs, gydymą letrozolo tabletėmis reikia tęsti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.
Skiriant adjuvantinį ar tęstinį adjuvantinį gydymą, letrozolą reikia vartoti 5 metus arba tol, kol navikas atsinaujina.
Jei skiriamas adjuvantinis gydymas, galima apsvarstyti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).
Neoadjuvantinio gydymo atveju letrozolo gali būti vartojama 4-8 mėnesius, siekiant nustatyti optimalų naviko sumažėjimą. Jei reakcija nėra adekvati, gydymą letrozolu reikia nutraukti bei suplanuoti operacinį gydymą ir (arba) su paciente aptarti kitokio gydymo galimybes.
Vaikų populiacija
Letrozolo tablečių vaikams ir paaugliams vartoti nerekomenduojama. Letrozolo tablečių saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 17 metų nenustatytas. Duomenų yra nedaug, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientėms, kurios serga inkstų nepakankamumu ir kurių kreatinino klirensas yra ≥10 ml/min., Letrozolo tablečių dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie pacienčių, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 10 ml/min., gydymą nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientėms, kurioms yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (A arba B pagal Child-Pugh), Letrozolo tablečių dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie pacienčių, kurioms yra sunkus kepenų nepakankamumas, gydymą nepakanka. Ligones, kurioms yra sunkus kepenų nepakankamumas (C pagal Child-Pugh), būtina atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Vartojimo metodas
Letrozolo tabletes reikia vartoti per burną ir galima vartoti valgant arba nevalgant.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Premenopauzinė endokrininė būklė.
Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).
Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Menopauzinė būklė
Moterims, kurių menopauzinė būklė nėra aiški, prieš pradedant gydymą Letrozolo tabletėmis būtina ištirti liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir (arba) estradiolio koncentraciją. Letrozolo tabletes gali vartoti tik moterys, esančios pomenopauzinėje endokrininėje būklėje.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Letrozolo tablečių tyrimų su pakankamu kiekiu pacienčių, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min., neatlikta. Prieš skiriant Letrozolą, būtina atidžiai įvertinti galimą riziką ir naudą.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pacientėms, kurioms buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C pagal Child-Pugh), sisteminė ekspozicija ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug dvigubai didesnis nei atitinkami sveikų savanorių rodmenys. Dėl šios priežasties tokias ligones būtina atidžiai stebėti (žr. 5.2 skyrių).
Poveikis kaulams
Letrozolo tabletės yra stipraus poveikio estrogenų koncentraciją mažinantis preparatas. Moterims, kurios sirgo osteoporoze ir (arba) turėjo kaulų lūžių arba kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, prieš adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą letrozolu reikia tinkamai nustatyti mineralinį kaulų tankį bei jį stebėti gydymo metu ir po jo. Reikia pradėti tinkamą osteoporozės gydymą ar profilaktiką bei pacientę atidžiai stebėti. Jei skiriamas adjuvantinis gydymas, galima apsvarstyti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno), atsižvelgiant į pacientės saugumo savybes (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Kiti įspėjimai
Letrozolo tablečių nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitais antiestrogenais ar preparatais, kuriuose yra estrogenų, kadangi šios medžiagos gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį (žr. 4.5 skyrių).
Tabletėse yra laktozės, todėl Letrozolo tablečių nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, sunkus laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Letrozolo metabolizmą iš dalies sukelia CYP2A6 ir CYP3A4. Cimetidinas, t. y. silpnas nespecifinio poveikio CYP450 fermentų inhibitorius, letrozolo koncentracijos plazmoje neveikia. Stiprių CYP450 inhibitorių poveikis nera žinomas.
Iki šiol klinikinių duomenų apie Letrozolo tablečių vartojimą kartu su estrogenais ar kitais antivėžiniais preparatais, išskyrus tamoksifeną, nėra. Tamoksifenas, kitokie antiestrogenai arba preparatai, kuriuose yra estrogenų, gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį. Be to, nustatyta, kad kartu su tamoksifenu vartojamo letrozolo koncentracija plazmoje gerokai sumažėja. Letrozolo nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitokiais antiestrogenais ar estrogenais.
In vitro letrozolas slopina citochromo P450 izofermentus 2A6 ir (vidutiniškai) 2C19, taciau klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma. Del šios priežasties letrozolo reikia skirti atsargiai kartu su vaistiniais preparatais, kurių eliminacija daugiausia priklauso nuo minėtų izofermentų ir kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., fenitoinu, klopidogreliu).
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Moterys, kurioms yra perimenopauzinė būklė arba kurios yra vaisingo amžiaus
Letrozolo tabletes galima vartoti tik toms moterims, kurioms nustatyta neabejotina pomenopauzinė būklė (žr. 4.4 skyrių). Kadangi gauta pranešimų apie moterų kiaušidžių funkcijos atsinaujinimą gydymo letrozolo metu, nepaisant neabejotinos pomenopauzinės būklės pradedant gydymą, jei reikia, gydytojas su paciente turi aptarti tinkamą kontracepciją.
Nėštumas
Remiantis patyrimu su žmonėmis, kai pastebėti pavieniai apsigimimų (lūpų suaugimas, neaiškūs lyties organai) atvejai, Letrozolo tabletės, vartojamos nėštumo metu, sukelia apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Letrozolo tablečių negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).
Žindymas
Nežinoma, ar letrozolas/metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti. Letrozolo tablečių negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).
Vaisingumas
Farmakologinis letrozolo poveikis yra dėl aromatazės slopinimo pasireiškiantis estrogenų susidarymo mažėjimas. Moterims, kurioms yra premenopauzė, estrogenų sintezės slopinimas dėl grįžtamojo ryšio sukelia gonadotropino (LH, FSH) koncentracijos padidėjimą. Dėl padidėjusios FSH koncentracijos stimuliuojamas folikulų augimas ir gali pasireikšti ovuliacija.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Letrozolo tabletės gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kadangi vartojant letrozolo gali pasireikšti nuovargis ir galvos svaigimas, o nedažnais atvejais ir mieguistumas, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugumo savybių apibendrinimas
Letrozolo nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu.
Nepageidaujamų reakcijų atsirado apytiksliai ne daugiau kiap trečdaliui pacienčių, kurios letrozolu buvo gydomos nuo metastazavusio vėžio, ir maždaug 80% ligonių, kurioms buvo skiriamas adjuvantinis gydymas, įskaitant tęstinį adjuvantinį gydymą. Dauguma nepageidaujamų reakcijų atsirado per kelias pirmąsias gydymo savaites.
Klinikinių tyrimų metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo karščio pylimas, hipercholesterolemija, artralgija, nuovargis, sustiprėjęs prakaitavimas ir pykinimas.
Svarbios papildomos nepageidaujamos reakcijos, galinčios pasireikšti vartojant letrozolą, yra skeleto sutrikimai, pvz., osteoporozė ir (arba) kaulų lūžiai, bei kardiovaskuliniai sutrikimai (įskaitant cerebrovaskulinius ir tromboembolinius reiškinius). Šių nepageidaujamų reakcijų dažnio apibūdinimas pateiktas 1 lentelėje.
Nepageidaujamos reakcijos lentelės forma letrozolo nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu.
Duomenų apie 1 lentelėje išvardytas nepageidaujamas reakcijas gauta klinikinių tyrimų metu ir po Letrozole Accord pasirodymo rinkoje.
1 lentelė.
Nepageidaujamos reakcijos išvardytos remiantis tokiu jų dažnio apibūdinimu: labai dažnos (10%), dažnos (nuo 1% iki 10%), nedažnos (nuo 0,15% iki 1%), retos (nuo 0,01% iki<0,1%), labai retos (<0,01%), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
Infekcijos ir infestacijos |
Nedažni: Šlapimo takų infekcija |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) |
Nedažni: Naviko skausmas (1) |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai |
Nedažni: Leukopenija |
Imuninės sistemos sutrikimai |
Dažnis nežinomas: Anafilaksinė edema |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai |
Labai dažni: Hipercholesterolemija |
Dažni: Anoreksija, apetito padidėjimas |
Psichikos sutrikimai |
Dažni: Depresija |
Nedažni: Nerimas (įskaitant nervingumą), irzlumas |
Nervų sistemos sutrikimai |
Dažni: Galvos skausmas, galvos svaigimas |
Nedažni: Somnolencija, nemiga, atminties pablogėjimas, dizestezija (įskaitant paresteziją, hipoesteziją), skonio pojūčio sutrikimas, cerebrovaskuliarinis sutrikimas |
Akių sutrikimai |
Nedažni: Katarakta, akies dirginimas, matomo vaizdo neryškumas |
Širdies sutrikimai |
Nedažni: Palpitacija1, tachikardija, išeminiai širdies reiškiniai (įskaitant naują ar pasunkėjusią anginą, anginą, kurią reikia gydyti chirurginiu būdu, miokardo infarktą ir miokardo išemiją). |
Kraujagyslių sutrikimai |
Labai dažni: Karščio pylimas |
Dažni: Hipertenzija |
Nedažni: Tromboflebitas (įskaitant paviršinį ir giliųjų venų tromboflebitą) |
Reti: Plaučių embolija, arterijos trombozė, cerebrovaskuliarinis infarktas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai |
Nedažni: Dispnėja, kosulys |
Virškinimo trakto sutrikimai |
Dažni: Pykinimas, dispepsija1, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, viduriavimas, vėmimas |
Nedažni: Burnos džiūvimas, stomatitas1 |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai |
Nedažni: Kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas |
Dažnis nežinomas: Hepatitas |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai |
Labai dažni: Sustiprėjęs prakaitavimas |
Dažni: Alopecija, išbėrimas (įskaitant eritematozinį, makulopapulinį, panašų į psoriazę ir pūslinį išbėrimą), odos sausumas |
Nedažni: Niežulys, dilgėlinė |
Dažnis nežinomas: Angioneurozinė edema, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai |
Labai dažni: Artralgija |
Dažni: Mialgija, kaulų skausmas1, osteoporozė, kaulų lūžiai |
Nedažni: Artritas |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai |
Nedažni: Šlapinimosi padažnėjimas |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai |
Dažni: Kraujavimas iš makšties |
Nedažni: Išskyros iš makšties, makšties sausumas, krūtų skausmas |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai |
Labai dažni: Nuovargis (įskaitant asteniją, bendrąjį negalavimą) |
Dažni: Periferinė edema |
Nedažni: Bendroji edema, gleivinės sausumas, troškulys, karščiavimas |
Tyrimai |
Dažni: Kūno svorio didėjimas |
Nedažni: Kūno svorio mažėjimas |
1 Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios tik pacientėms, sirgusioms metastazavusiu vėžiu.
Kai kurios nepageidaujamos reakcijos, skiriant adjuvantinį gydymą, atsirado reikšmingai skirtingu dažniu. Toliau esančiose lentelėse pateikiama informacija apie reikšmingus skirtumus, nustatytus taikant letrozolo ir tamoksifeno monoterapiją bei nuoseklaus gydymo letrozolo ir tamoksifenu atveju.
2 lentelė. Adjuvantine monoterapija letrozolu ir monoterapija tamoksifenu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi
Letrozolas, poveikio dažnis |
Tamoksifenas, poveikio dažnis |
|
Kaulų lūžimai |
10,1% (13,8%) |
7,1% (10,5%) |
Osteoporozė |
5,1% (5,1%) |
2,7% (2,7%) |
Tromboemboliniai reiškiniai |
2,1% (2,9%) |
3,6% (4,5%) |
Miokardo infarktas |
1,0% (1,5%) |
0,5% (1,0%) |
Endometriumo hiperplazija / endometriumo vėžys |
0,2% (0,4%) |
2,3% (2,9%) |
Pastaba. Gydymo trukmės mediana - 60 mėnesių. Pranešinėjimo laikotarpis apėmė gydymo laikotarpį ir 30 dienų po jo nutraukimo. Procentai skliausteliuose atspindi reiškinių dažnį bet kuriuo laikotarpiu po atsitiktinių imčių sudarymo, įskaitant tyrimo laikotarpį po gydymo. Stebėjimo trukmės mediana buvo 73 mėnesiai. |
3 lentelė. Nuoseklus gydymas ir monoterapija letrazolu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi
Letrozolo monoterapija |
Letrozolas –> tamoksifenas |
Tamoksifenas -> letrozolas |
|
Kaulų lūžimai |
9,9% |
7,6%* |
9,6% |
Proliferacinės endometriumo ligos |
0,7% |
3,4%** |
1,7%** |
Hipercholesterolemija |
52,5% |
44,2%* |
40,8%* |
Karščio pylimas |
37,7% |
41,7%** |
43,9%** |
Kraujavimas iš makšties |
6,3% |
9,6%** |
12,7%** |
* Reikšmingai rečiau nei monoterapijos letrozolo atveju ** Reikšmingai dažniau nei monoterapijos letrozolo atveju Pastaba. Pranešinėjimo laikotarpis apėmė gydymo laikotarpį ir 30 dienų po jo nutraukimo. |
Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas
Širdies nepageidaujamos reakcijos
Adjuvantinio gydymo atveju, be duomenų, pateiktų 2 lentelėje, gauta pranešimų apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius, atsiradusius vartojant atitinkamai letrozolo ir tamoksifeno (gydymo trukmės mediana buvo 60 mėnesių ir 30 dienų): krūtinės angina, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (1,0% ir 1,0%), širdies nepakankamumas (1,1% ir 0,6%), hipertenzija (5,6% ir 5,7%), cerebrovaskuliniai sutrikimai/praeinantis išemijos priepuolis (2,1% ir 1,9%).
Tęstinio adjuvantinio gydymo atveju gauta pranešimų apie toliau išvardytus nepageidaujamus
reiškinius, atsiradusius vartojant atitinkamai letrozolą (gydymo trukmės mediana 5 metai) ir placebo (vartojimo trukmės mediana 3 metai): angina, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (0,8% ir 0,6%), nauja ar pasunkėjusi angina (1,4% ir 1,0%), miokardo infarktas (1,0% ir 0,7%), tromboemboliniai reiškiniai* (0,9% ir 0,3%), insultas/praeinantis išemijos priepuolis* (1,5% ir 0,8%).
Reiškinių, pažymėtų simboliu „*“, dažnis dviejose gydymo grupėse statistiškai reikšmingai skyrėsi.
Skeleto nepageidaujamos reakcijos
Su poveikiu skeletui susiję saugumo duomenys adjuvantinio gydymo atveju pateikti 2 lentelėje.
Tęstinio adjuvantinio gydymo atveju reikšmingai didesniam skaičiui pacienčių, vartojusių letrozolą, atsirado kaulų lūžių ar osteoporozė (kaulų lūžiai 10,4%, osteoporozė 12,2%), palyginti su placebo vartojusiomis ligonėmis (atitinkamai 5,8% ir 6,4%). Letrozolo vartojimo trukmės mediana buvo 5 metai, placebo - 3 metai.
4.9 Perdozavimas
Gauta pavienių pranešimų apie letrozolo tablečių perdozavimo atvejus.
Specifinio perdozavimo gydymo nėra, skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – endokrininę sistemą veikiantys preparatai, hormonų antagonistai ir susiję preparatai, aromatazės inhibitoriai, ATC kodas – L02BG04.
Farmakodinamika
Estrogenų sukeliamo naviko augimo stimuliavimo blokada yra būtina sąlyga naviko, kurio audinio augimas priklauso nuo estrogenų, reakcijai į gydymą sukelti, jei taikomas endokrininę sistemą veikiantis gydymas. Po menopauzės moterų organizme estrogenai daugiausia gaminami veikiant fermentui aromatazei, kuris antinksčių androgenus (visų pirma androstenedioną ir testosteroną) verčia estrogenais (estronu ir estradioliu). Vadinasi, specifiškai užslopinus fermentą aromatazę, galima slopinti estrogenų biosintezę periferiniuose audiniuose bei naviko audinyje.
Letrozolas yra nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Aromatazę jis slopina konkurenciniu būdu prisijungdamas prie jo citochromo P 450 hemo, todėl estrogeno biosintezė mažėja visuose audiniuose, kuriuose šio fermento yra.
Nustatyta, kad sveikoms moterims po menopauzės vienkartinė 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozė estrono ir estradiolio koncentraciją serume nuo pradinio rodmens sumažina atitinkamai 75%,
78% ir 78%. Stipriausias slopinamasis poveikis pasireiškia per 48-78 val.
Visoms tirtoms pomenopauziniu laikotarpiu progresuojančiu krūties vėžiu sirgusioms moterims 0,1-5 mg letrozolo paros dozė estradiolio, estrono ir estrono sulfato koncentraciją plazmoje nuo pradinio rodmens sumažino 75-95%. Vartojant 0,5 mg ar didesnę dozę, estrono ir estrono sulfato koncentracija plazmoje būna mažesnė už tą, kurią įmanoma nustatyti, vadinasi, vartojant tokias dozes, estrogenų sintezė slopinama labiau. Visoms tirtoms pacientėms estrogenų sintezę letrozolas slopino visu gydymo juo laikotarpiu.
Letrozolas aromatazės aktyvumą slopina labai specifiškai. Steroidinių hormonų sintezė antinksčiuose nesutrinka. Pacientėms, pomenopauziniu laikotarpiu gydytoms 0,1-5 mg letrozolo paros doze, kliniškai reikšmingų kortizolio, aldosterono, 11-deoksikortizolio, 17-hidroksiprogesterono bei AKTH koncentracijos plazmoje ir renino aktyvumo plazmoje pokyčių nepastebėta. Po 6 ir 12 gydymo letrozolu savaičių (vartota 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ar 5 mg paros dozė) atlikus AKTH stimuliavimo testą, nustatyta, kad aldosterono ar kortizolio gamyba nesumažėjo. Vadinasi, papildomai vartoti gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų nereikia.
Sveikoms moterims, pomenopauziniu laikotarpiu išgėrusioms vieną 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozę, androgenų (androstenediono ir testosterono) koncentracija plazmoje nekito. Androstenediono koncentracija nekito ir moterų, pomenopauziniu laikotarpiu vartojusių 0,1-5 mg letrozolo paros dozę, plazmoje. Tai rodo, kad, užblokavus estrogenų biosintezę, androgenų pirmtakų organizme nesikaupia. Letrozolu gydomų pacienčių LH ir FSH koncentracija plazmoje bei skydliaukės funkcija (remiantis TSH, T4, ir T3 pasisavinimo tyrimų duomenimis) nepakito.
Adjuvantinis gydymas
BIG 1-98 tyrimas
BIG 1-98 buvo daugiacentris dvigubai koduotas tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau kaip 8 000 moterų, pomenopauziniu laikotarpiu sirgusių ankstyvų krūties vėžiu, kuriame buvo estrogenų receptorių. Atsitiktinai parinkus buvo skirta viena iš šių gydymo schemų: A. tamoksifenas 5 metus, B. letrozolas 5 metus, C. tamoksifenas 2 metus, po to letrozolas 3 metus, D. letrozolas 2 metus, po to tamoksifenas 3 metus. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (IBLP), antrinės vertinamosios baigtys buvo laikas iki nutolusių metastazių atsiradimo (LINMA), išgyvenamumas iki tolimojo ligos išplitimo (IITLI), bendrasis išgyvenamumas (BI), išgyvenamumas be sisteminio ligos pasireiškimo (IBSLP), invazinio kitos krūties vėžio pasireiškimas bei laikas iki krūties vėžio atsinaujinimo.
Veiksmingumo rezultatai (stebėjimo mediana – 26 mėnesiai ir 60 mėnesių) 4 lentelėje pateikti duomenys atspindi pirminės pagrindinės analizės (PPA) rezultatus ir apima monoterapijos grupių (A ir B grupės) bei dviejų grupių, kur gydymas keistas (C ir D grupės), duomenis (atitinkamai gydymo trukmės mediana 24 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 26 mėnesiai ir gydymo trukmės mediana 32 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 60 mėnesių).
5 metų laikotarpiu IBLP dažnis buvo 84% vartojant letrozolo ir 81,4% vartojant tamoksifeno.
4 lentelė. Pirminė pagrindinė analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 26 mėnesiai ir 60 mėnesių
Pirminė pagrindinė analizė |
||||||
Stebėjimo mediana 26 mėnesiai |
Stebėjimo mediana 60 mėnesių |
|||||
Letrozolas N=4003 |
Tamoksifenas N=4007 |
RS1 (95% PI) P |
Letrozolas N=4003 |
Tamoksifenas N=4007 |
RS1 (95% PI) P |
|
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (pagrindinė) – reiškiniai (protokolinis apibūdinimas2) |
351 |
428 |
0,81 (0,70, 0,93) 0,003 |
585 |
664 |
0,86 (0,77, 0,96) 0,008 |
Bendrasis išgyvenamumas (antrinė) Mirčių skaičius |
166 |
192 |
0,86 (0,70, 1,06) |
330 |
374 |
0,87 (0,75, 1,01) |
RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinieji intervalai 1 Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktiniu imčių grupes ir ankstesnę chemoterapiją (taip/ne) 2 IBLP reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antras (ne krūties) pirminis vežinis susirgimas, mirtis nuo bet kokios priežasties be ankstesnių su vėžiu susijusių reiškinių atsiradimo |
Rezultatai (stebėjimo mediana – 73 mėnesiai) (tik monoterapijos grupės)
5 lentelėje pateikiami monoterapijos grupių analizės (MGA) metu gauti atnaujinti ilgalaikiai Letrozolo ir tamoksifeno monoterapijos veiksmingumo duomenys (adjuvantinio gydymo trukmės mediana 5 metai).
5 lentelė. Monoterapijos grupių analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 73 mėnesiai
|
Letrozolas |
Tamoksifenas N=2459 |
Rizikos santykis1 (95% PI) |
P reikšmė |
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (pagrindinė)2 |
509 |
565 |
0,88 (0,78, 0,99) |
0,03 |
Laikas iki nutolusių metastazių atsiradimo (antrinė) |
257 |
298 |
0,85 (0,72, 1,00) |
0,045 |
Bendrasis išgyvemumas (antrinė) – mirtys |
303 |
343 |
0,87 (0,75, 1,02) |
0,08 |
Kritinė IBLP analizė3 |
509 |
543 |
0,85 (0,75, 0,96) |
|
Kritinė BI analizė3 |
303 |
338 |
0,82 (0,70, 0,96) |
|
1 Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių grupes ir ankstesnę chemoterapiją (taip/ne)
2 IBLP reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antras (ne krūties) pirminis vėžinis susirgimas, mirtis nuo bet kokios priežasties be ankstesnių su vėžiu susijusių reiškinių atsiradimo.
3 Tamoksifeno grupės duomenų kritinės analizės metu vertinti duomenys, gauti iki datos, kai selektyviai buvo pradėta vartoti letrozolo
Nuoseklaus gydymo analizė (NGA)
Nuoseklaus gydymo analize (NGA) siekta atsakyti į antrąjį pagrindinį BIG 1-98 klausimą, t. y. ar nuoseklus gydymas tamoksifenu ir letrozolu yra pranašesnis už monoterapiją. Nuoseklaus gydymo ir monoterapijos grupėse IBLP, BI, IBSLP ar IITLI reikšmingai nesiskyrė (6 lentelė).
6 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, vartojant letrozolo kaip pradinio endokrininę sistemą veikiančio preparato (NGA gydymo keitimo populiacija)
|
N |
Reiškinių skaičius1 |
Rizikos santykis2 |
(94,5% pasikliautinieji intervalai) |
Cox modelis P-reikšmė |
[Letrozolas->] Tamoksifenas |
1460 |
160 |
0,92 |
(0,72, 1,17) |
0,42 |
Letrozolas |
1463 |
178 |
|
|
|
1 Protokolinis apibūdinimas, įskaitant antrą ne krūties pirminį vėžį, po keitimo / po dvejų metų
2 Koreguota pagal taikytą chemoterapiją
Atlikus visus STA po atsitiktinių imčių sudarymo porinius palyginimus, reikšmingų IBLP, BI, IBSLP ar IITLI skirtumų nenustatyta (7 lentelė).
7 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė po atsitiktinių imčių sudarymo (NGA-R): išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (ITT NGA-R populiacija)
|
Letrozolas -> Tamoksifenas |
Letrozolas |
Pacienčių skaičius |
1540 |
1546 |
Skaičius pacienčių, kurioms atsirado IBLP reiškinių (protokolinis apibūdinimas) |
236 |
248 |
Rizikos santykis1 (99% PI) |
0,96 (0,76, 1,21) |
|
Letrozolas -> Tamoksifenas |
Tamoksifenas |
|
Pacienčių skaičius |
1540 |
1548 |
Skaičius pacienčių, kurioms atsirado IBLP reiškinių (protokolinis apibūdinimas) |
236 |
269 |
Rizikos santykis1 (99% PI) |
0,87 (0,69, 1,09) |
|
1 Koreguota pagal taikytą chemoterapiją (taip/ne) 2 624 (40%) pacientės po tamoksino grupės atkodavimo 2005 m. selektyviai pradėjo vartoti letrozolo |
D2407 tyrimas
D2407 tyrimas buvo atviras, atsitiktinių imčių, daugiacentris, poregistracinis saugumo tyrimas, kuriuo siekta palyginti adjuvantinio gydymo letrozolu ir tamoksifenu poveikį mineraliniam kaulų tankiui (MKT) ir lipidų koncentracijai serume. Iš viso tyrime dalyvavo 262 moterys, kurios arba 5 metus vartojo letrozolo, arba 2 metus tamoksifeno ir po to 3 metus letrozolo.
Po 24 mėnesių pagrindinė vertinamoji baigtis juosmeninių slankstelių (L2-L4) MKT skyrėsi statistiškai reikšmingai: letrozolo vartojusių pacienčių grupėje sumažėjo (mediana 4,1%), o vartojant tamoksifeno - padidėjo (mediana 0,3%).
2 metų laikotarpiu osteoporozės neatsirado nė vienai pacientei, kurios pradinis MKT buvo normalus, ir tik 1 ligonei, kuriai prieš tyrimą buvo osteopenija (T rodmuo 1,9) (centrinės peržiūros vertinimas).
Poveikis visos šlaunies MKT buvo panašus į poveikį juosmeninių slankstelių MKT, tačiau skirtumas buvo mažesnis.
Reikšmingo lūžimų dažnio skirtumo gydymo grupėse nebuvo (15% letrozolo ir 17% tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėse).
Tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana po 6 mėnesių buvo 16% (palyginti su pradiniu rodmeniu), panašus sumažėjimas stebėtas ir vėlesnių apsilankymų metu (iki 24 mėnesio). Letrozolo vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana laiko atžvilgiu buvo reliatyviai stabili, skirtumas bet kuriuo laikotarpiu buvo statistiškai reikšmingas tamoksifeno naudai.
Tęstinis adjuvantinis gydymas (MA-17)
Daugiacentrio dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto tyrimo (MA-17) metu daugiau negu 5 100 moterų, kurios pomenopauziniu laikotarpiu sirgo pirminiu krūties vėžiu (vėžiniame audinyje hormoninių receptorių buvo arba jų buvimas netirtas) ir kurios buvo baigusios adjuvantinį gydymą tamoksifenu (trukusį 4,5-6 metus), buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 5 metus vartojo arba letrozolo, arba placebo.
Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, apibūdinamas kaip laikotarpis nuo atsitiktinių imčių sudarymo iki anksčiausio lokalaus regioninio atsinaujinimo, nutolusių metastazių ar kitos krūties vėžio atsiradimo.
Pirmosios suplanuotos tarpinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo maždaug 28 mėnesiai, 25% pacienčių buvo stebimos mažiausiai 38 mėnesius), nustatyta, kad letrozolas reikšmingai (42%), palyginti su placebo poveikiu, sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką (RS 0,58; 95% PI 0,45, 0,76; P=0,00003). Palankesnis letrozolo poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo limfmazgių būklės. Bendrasis išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė (vartojant letrozolą – 51 mirtis, vartojant placebo - 62; RS 0,82; 95% PI 0,56, 1,19).
Atsižvelgiant į gautus duomenis, po pirmosios tarpinės analizės, tyrimas buvo atkoduotas ir tęsiamas kaip atviras tyrimas. Placebo vartojusios pacientės galėjo pradėti vartoti letrozolą laikotarpiu iki 5 metų. Daugiau kaip 60% tinkamų ligonių (t .y. pacienčių, kurioms atkodavimo metu liga nebuvo pasireiškusi) pradėjo vartoti letrozolą. Į galutinę analizę buvo įtraukti 1 551 moters, kuri po adjuvatinio gydymo tamoksifenu pabaigos vietoj placebo pradėjo vartoti letrozolą, duomenys (placebo vartojimo mediana buvo 31 mėnuo, ribos 12-106 mėnesiai). Po gydymo pakeitimo letrozolu vartojimo mediana buvo 40 mėnesių.
Galutinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo 62 mėnesiai) patvirtinta, kad Letrozolą reikšmingai sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką.
8 lentelė. Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (modifikuota ITT populiacija)
Stebėjimo mediana 28 mėnesiai |
Stebėjimo mediana 62 mėnesiai |
|||||
Letrozolas N=2582 |
Placebas N=2586 |
RS (95% PI)2 P reikšmė |
Letrozolas N=2582 |
Placebas N=2586 |
RS (95% PI)2 P reikšmė |
|
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo 3 |
||||||
Reiškiniai |
92 (3,6%) |
155 (6,0%) |
0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 |
209 (8,1%) |
286 (11,1%) |
0,75 (0,63, 0,89) |
4 metų IBLP dažnis |
94,4% |
89,8% |
94,4% |
91,4% |
||
Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo3, įskaitant mirtį nuo bet kokios priežasties |
||||||
Reiškiniai |
122 (4,7%) |
193 (7,5%) |
0,62 (0,49, 0,78) |
344 (13,3%) |
402 (15,5%) |
0,89 (0,77, 1,03) |
5 metų IBLP dažnis |
90,5% |
80,8% |
88,8% |
86,7% |
||
Nutolusios metastazės reiškiniai |
57 (2,2%) |
93 (3,6%) |
0,61 (0,44, 0,84) |
142 (5,5%) |
169 (6,5%) |
0,88 (0,70, 1,10) |
Bendrasis išgyvenamumas |
||||||
Mirtys |
51 (2,0%) |
62 (2,4%) |
0,82 (0,56, 1,19) |
236 (9,1%) |
232 (9,0%) |
1,13 (0,95, 1,36) |
Mirtys4 |
-- |
-- |
-- |
2365 |
1706 |
0,78 (0,64, 0,96) |
RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinasis intervalas
1 Kai tyrimas 2003 m. buvo atkoduotas, 1551 pacientė, atsitiktiniu būdu įtraukta į placebo grupę (60% pacienčių, kurioms gydymą buvo galima keisti, t. y. kurioms liga nepasireiškė), pradėjo vartoti letrozolo (laiko po atsitiktinių imčių sudarymo mediana buvo 31 mėnuo). Šioje analizėje į selektyvų gydymo keitimą neatsižvelgta.
2 Stratifikuota pagal receptorių būklę, limfmazgių būklę ir ankstesnę adjuvantinę chemoterapiją.
3 Protokolinis išgyvenamumo be ligos pasireiškimo reiškinių apibūdinimas: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusių metastazių ar kitos krūties vėžio atsiradimas.
4 Žvalgomoji analizė, neįtraukiant stebėjimo iki gydymo keitimo (jei jis buvo) duomenų placebo grupėje.
5 Stebėjimo mediana 62 mėnesiai.
6 Stebėjimo iki gydymo keitimo (jei jis buvo) mediana 37 mėnesiai.
MA-17 kaulų subtyrimo, kuriame dalyvavusios pacientės kartu vartojo kalcio ir vitamino D papildų, metu nustatyta, kad MKT, palyginti su pradiniu rodmeniu, labiau sumažėjo letrozolo vartojusių pacienčių grupėje, palyginti su vartojusiomis placebo. Vienintelis statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas po 2 metų, analizuojant bendrąjį šlaunikaulio MKT (sumažėjimo mediana 3,8% vartojant letrozolo, ir 2,0% vartojant placebo).
MA-17 lipidų subtyrimo metu reikšmingo bendrojo cholesterolio ar bet kurios lipidų frakcijos koncentracijos skirtumo letrozolo ir placebo vartojusių ligonių grupėse nenustatyta.
Atnaujintos gyvenimo kokybės subtyrimo analizės metu reikšmingų skirtumų gydymo grupėse, atsižvelgiant į apibendrintą fizinių ar psichinių komponentų įvertinimą ar į bet kurį SF-36 skalės punkto įvertinimą, nenustatyta. Analizuojant MNQOL skalės įvertinimą, nustatyta, kad reikšmingai daugiau moterų, vartojusių Letrozole Accord, palyginti su vartojusiomis placebo, pasireiškė (paprastai pirmaisiais gydymo metais) estrogenų stokos sukeliamų simptomų: karščio pylimas ir makšties džiūvimas. Simptomas, kuris atsirado daugumai abiejų grupių pacienčių, tačiau reikšmingai dažniau vartojant letrozolą, buvo raumenų skausmas.
Neoadjuvantinis gydymas
Dvigubai koduoto tyrimo (P024) metu 337 po menopauzės krūties vėžiu sirgusios moterys buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 4 mėnesius vartojo arba 2,5 mg letrozolo dozę, arba tamoksifeno. Tyrimo pradžioje visų pacienčių naviko stadija buvo T2-T4c, N0-2, M0, ER ir (arba) PgR teigiamas, nė vienai ligonei nebuvo numatytas krūtį išsaugantis chirurginis gydymas. Remiantis klinikiniu ištyrimu, objektyvi reakcija į gydymą pasireiškė 55% letrozolo vartojusių moterų ir 36% tamoksifenu gydytų pacienčių (P<0,001). Šie duomenys nuosekliai buvo patvirtinti
ultragarsiniu tyrimu (35% letrozolo ir 25% tamoksifeno vartojusių pacienčių, P=0,04) bei mamografija (34% Letrozole Accord ir 16% tamoksifeno vartojusių pacienčių, P<0,001). Krūtį išsaugotas gydymas buvo taikytas iš viso 45% tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 35% tamoksifenu gydytų ligonių (P=0,02). 4 mėnesių ikioperacinio gydymo laikotarpiu 12% tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 17% tamoksifenu gydytų ligonių pasireiškė ligos progresavimas, patvirtintas klinikiniu tyrimu.
Pirmiausia pasirenkamas gydymas
Vieno kontroliuoto dvigubai koduoto tyrimo metu lygintas pirmiausia pasirenkamo progresavusio krūties vėžio gydymo pomenopauziniu laikotarpiu 2,5 mg Letrozole (letrozolo) ir 20 mg tamoksifeno doze veiksmingumas. Tyrime dalyvavo 907 moterys. Vertinant laiką iki progresavimo (pagrindinė vertinamoji baigtis) ir bendrą objektyvios reakcijos dažnį, laiką, per kurį preparatas tapo neveiksmingas, bei klinikinę naudą, nustatyta, kad gydymas letrozolu buvo pranašesnis už gydymą tamoksifenu.
Rezultatai apibendrinti 9 lentelėje.
9 lentelė. Rezultatai (stebėjimo mediana 32 mėnesiai)
Kintamasis |
Statistinis parametras |
Letrozolas N=453 |
Tamoksifenas N=454 |
Laikas iki progresavimo
|
Mediana |
9,4 mėnesio |
6,0 mėnesio |
(95% PI medianai) |
(8,9, 11,6 mėnesio) |
(5,4, 6,3 mėnesio) |
|
Rizikos santykis (RS) |
0,72 |
||
(95% PI RS) |
(0,62, 0,83) |
||
P |
< 0,0001 |
||
Objektyvios reakcijos dažnis (ORD) |
CR+PR |
145 (32%) |
95 (21%) |
(95% PI dažniui) |
(28,36%) |
(17,25%) |
|
Šansų santykis |
1,78 |
||
(95% PI šansų santykiui) |
(1,32, 2,40) |
||
P |
0,0002 |
Gydant letrozolu, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis, o reakcijos dažnis – reikšmingai didesnis. Toks poveikis nepriklausė nuo to, ar buvo taikomas antiestrogeninis adjuvantinis gydymas. Gydant letrozolu, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis nepriklausomai nuo dominuojančios ligos pasireiškimo srities. Laiko iki ligos progresavimo mediana pacientėms, kurioms buvo pažeisti tik minkštieji audiniai, buvo 12,1 mėn. vartojant letrozolą ir 6,4 mėn. vartojant tamoksifeno, o ligonėms, kurioms buvo metastazių vidaus organuose – 8,3 mėn. vartojant letrozolą ir 4,6 mėn. vartojant tamoksifeno.
Tyrimo plane buvo numatyta, kad pasireiškus ligos progresavimui, pacientės galės keisti gydymą arba bus pašalintos iš tyrimo. Gydymas buvo pakeistas maždaug 50% pacienčių, vėliausiai vaistinis preparatas pakeistas po 36 gydymo mėnesių. Laiko, po kurio gydymas letrozolu keistas gydymu tamoksifenu, mediana buvo 17 mėn., o laiko, po kurio gydymas tamoksifenu keistas gydymu letrozolu -13 mėn.
Taikant pirmiausia pasirenkamą progresavusio krūties vėžio gydymą letrozolu, bendrojo išgyvenamumo mediana buvo 34 mėn., vartojant tamoksifeno - 30 mėn. (log-rank testo P=0,53, skirtumas nereikšmingas). Letrozolo pranašumo nebuvimą, vertinant bendrąjį išgyvenamumą, galima paaiškinti tuo, kad tyrimas buvo kryžminės struktūros.
Antrojo pasirinkimo gydymas
Dviejų tinkamai kontroliuotų tyrimų metu lygintas dviejų letrozolo dozių (0,5 mg ir 2,5 mg) ir megestrolio acetato bei aminoglutetimido veiksmingumas gydant moteris, kurios pomenopauziniu laikotarpiu sirgo progresavusiu krūties vėžiu ir jau buvo gydytos antiestrogenais.
Laikas iki progresavimo moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo dozę arba megestrolio acetato, reikšmingai nesiskyrė (P=0,07). Moterų, gydytų 2,5 mg letrozolo doze, bendras objektyvios naviko reakcijos dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (24% ir 16%, P=0,04), o laikas, per kurį gydymas tapo neveiksmingas, ilgesnis (P=0,04). Bendrasis išgyvenamumas 2 grupėse reikšmingai nesiskyrė (P=0,2).
Antrojo tyrimo metu moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo dozę arba aminoglutetimido, naviko reakcijos dažnis reikšmingai nesiskyrė (P=0,06). Vertinant laiką iki progresavimo (P=0,008), laiką, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (P=0,003) bei bendrąjį išgyvenamumą (P=0,002), gydymas 2,5 mg letrozolo doze buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą aminoglutetimidu.
Vyrų krūties vėžys
Vyrų krūties vėžio gydymas letrozolu netirtas.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Absorbcija
Letrozolas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto (vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 99,9%). Maistas šiek tiek lėtina preparato absorbciją. Jei vaisinis preparatas išgeriamas nevalgius, didžiausios jo koncentracijos kraujo plazmoje susidarymo laiko (tmax) mediana yra 1 val., jei po valgio – 2 val. (vidutinis Cmax nevalgius yra 129 ± 20,3 nmol/litrui, o po valgio – 98,7 ± 18,6 nmol/litrui), tačiau absorbcijos laipsnis (plotas po koncentracijos kreive – AUC) nepakinta. Manoma, kad nedidelis absorbcijos greičio pokytis nėra kliniškai svarbus, todėl letrozolo galima vartoti neatsižvelgiant į valgymo laiką.
Pasiskirstymas
Maždaug 60% letrozolo jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia albuminų (55%). Eritrocituose preparato koncentracija būna maždaug 80% tos, kuri susidaro kraujo plazmoje. Išgėrus 2,5 mg 14C žymėto letrozolo, kraujo plazmoje buvo nustatoma apie 82% nepakitusio radioaktyvaus preparato. Taigi, sisteminė preparato metabolitų ekspozicija yra maža. Letrozolas greitai ir plačiai pasiskirsto audiniuose. Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizmas ir eliminacija
Pagrindinis letrozolo eliminacijos mechanizmas yra metabolizmas (susidaro farmakologinio poveikio nesukeliantis karbinolio metabolitas, CLm = 2,1 l/val.), tačiau metabolizmo klirensas, palyginti su kepenų kraujotaka (maždaug 90 l/val.), yra reliatyviai mažas. Nustatyta, kad letrozolo virtimą minėtu metabolitu gali katalizuoti citochromo P 450 izofermentai 3A4 ir 2A6. Nedidelio neidentifikuotų metabolitų kiekio susidarymas ir tiesioginis preparato išsiskyrimas pro inkstus bei su išmatomis bendrajai letrozolo eliminacijai yra mažai reikšmingas. Iš sveikų moterų, kurioms buvo pomenopauzinis laikotarpis ir kurios išgėrė 2,5 mg 14C žymėto letrozolo dozę, organizmo su šlapimu per dvi savaites išsiskyrė 88,2 ± 7,6% radioaktyvumo, su išmatomis — 3,8 ± 0,9%. Ne mažiau kaip 75% radioaktyvumo, išsiskyrusio su šlapimu per ne daugiau kaip 216 val. (84,7 ± 7,8% dozės), buvo susiję su karbinolio metabolitu gliukuronidu, 9% - su dviem neidentifikuotais metabolitais, 6%- su nepakitusiu letrozolu.
Letrozolo tariamasis galutinės pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 2 paros. Kasdien vartojant 2,5 mg paros dozę, pusiausvyrinė apykaita nusistovi per 2-6 savaites. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, koncentracija plazmoje būna maždaug 7 kartus didesnė už koncentraciją, kuri atsiranda išgėrus vieną 2,5 mg dozę, ir 1,5-2 kartus didesnė nei apskaičiuota, atsižvelgiant į koncentraciją po vienos 2,5 mg dozės pavartojimo. Tai rodo, kad kasdien vartojant 2,5 mg dozę, letrozolo farmakokinetika nėra visiškai tiesinė. Kadangi pusiausvyrinė apykaita laikui bėgant nekinta, galima daryti išvadą, kad nuolatinio letrozolo kaupimosi organizme nebūna.
Specifinės pacientų grupės
Senyvos pacientės
Nuo moters amžiaus letrozolo farmakokinetika nepriklauso.
Inkstų funkcijos sutrikimas
Tyrimo, kuriame dalyvavo 19 savanorių, kurioms buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (24 val. kreatinino klirensas 9-116 ml/min.), metu poveikio letrozolo farmakokinetikai po vienos 2,5 mg letrozolo dozės pavartojimo nenustatyta.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Panašus tyrimas buvo atliktas su moterimis, kurioms buvo įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Nustatyta, kad esant vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimui (B pagal Child-Pugh skalę), letrozolo AUC buvo 37% didesnis nei esant normaliai kepenų funkcijai, bet neviršijo normos ribų. Tyrimo, kuriame dalyvavo aštuoni vyrai, kuriems buvo kepenų cirozė arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C pagal Child-Pugh skalę), metu lyginant letrozolo farmakokinetiką po vienkartinės geriamosios dozės pavartojimo, nustatyta, kad AUC ir t½ buvo atitinkamai 95% ir 187% didesni nei atitinkami sveikų savanorių (N=8) rodmenys. Vadinasi, letrozolo pacientėms, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia skirti atsargiai ir tik individualiai įvertinus rizikos ir naudos santykį.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Buvo atlikta daug ikiklinikinių tyrimų su įprastinėmis gyvūnų rūšimis, duomenų apie sisteminį toksinį poveikį ar toksinį poveikį organams taikiniams negauta.
Graužikams ne didesnių kaip 2000 mg/kg kūno svorio letrozolo dozių sukeltas ūminis toksinis poveikis buvo silpnas. Šunims 100 mg/kg kūno svorio dozės sukėlė vidutinio sunkumo toksinio poveikio simptomų.
Iki 12 mėnesių trukusių kartotinių dozių tyrimų su žiurkėms ir šunims metu svarbiausias pastebėtas poveikis gali būti priskiriamas farmakologiniam medžiagos poveikiui. Nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė abiems rūšims buvo 0,3 mg/kg kūno svorio.
In vitro ir in vivo mutageninio letrozolo poveikio tyrimų metu duomenų apie genotoksinį poveikį negauta.
104 savaites trukusio kancerogeninio poveikio tyrimo su žiurkėmis metu patinams nuo vaistinio preparato priklausomų navikų neatsirado, o patelėms visos tirtos letrozolo dozės mažino gerybinių ir piktybinių krūties navikų atsiradimo dažnį.
Kliniškai reikšmingos geriamojo letrozolo dozės vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms sukėlė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį. Gyviems likusiems žiurkių vaisiams dažniau buvo sklaidos defektų, įskaitant kupolo formos kaukolę ir kaklo bei centrinės dalies stuburo slankstelių suaugimą.
Triušiams vaisiaus sklaidos defektų nepadažnėjo. Nežinoma, ar tai susiję su netiesioginiu vaistinio preparato farmakologiniu poveikiu (estrogenų biosintezės slopinimu), ar su tiesioginiu poveikiu (žr. 4.3 ir 4.6 skyrių).
Ikiklinikinių tyrimų metu visi gauti duomenys atitiko žinomą farmakologinį poveikį, ir tai buvo vienintelis žmonėms aktualus su saugumu susijęs tyrimų su gyvūnais metu nustatytas poveikis.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės branduolys:
Laktozės monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Hipromeliozė 2910 tipo
Mikrokristalinė celiuliozė
Karboksimetilkrakmolo A natrio druska
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Magnio stearatas
Tabletės plėvelė (Opadry geltonasis 03B82927);
Hipromeliozė 6 cp (E 464)
Titano dioksidas (E 171)
Geltonasis geležies oksidas (E 172)
Makrogolis 400
Talkas (E 553b)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
6.5 Pakuotė ir jos turinys
Lizdinės plokštelės, pagamintos iš 250 µm polivinilchlorido (PVC) plokštelės, padengtos 90 gsm polivinilideno chlorido (PVdC) ir 25 µg aliuminio folija.
10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 arba 100 tablečių kartono dėžutėje.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti
Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
-
+185-24+161
-
+44-7+37
-
+20-4+16
-
+15-6+9
-
+9-5+4
- Daugiau gydymo įstaigų
Anekdotai
-
– Kaip dažnai jūsų ligoninėje miršta pacientai?
– Tik po kartą. - Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau bandėte vaistą „Lilandor” nerimui ir nemigai gydyti