Vortemyel

Bortezomibas, 3,5mg, milteliai injekciniam tirpalui

Vartojimas: leisti po oda, į veną
Registratorius: Alvogen IPCo S.a.r.l., Liuksemburgas
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Bortezomibas

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).

Ištirpinus miltelius, 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.

Ištirpinus miltelius, 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

Baltas arba balkšvas gumulėlis ar milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA4.1Terapinės indikacijos

Vortemyel kaip monoterapija arba kombinuotas gydymas su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu yra skirtas gydyti progresuojančia daugine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

Vortemyel derinyje su melfalanu ir prednizonu yra skirtas gydyti suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Vortemyel derinyje su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu yra skirtas suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

Vortemyel derinyje su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu yra skirtas gydyti mantijos ląstelių limfoma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir jį taikyti galima tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais vaistais patirtį. Vortemyel paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Dozavimas gydant progresuojančią dauginę mielomą (bent kartą anksčiau gydyti pacientai)

Monoterapija

Bortezomibo milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Pacientams rekomenduojama skirti dar du gydymo bortezomibu ciklus po to, kai yra patvirtinamas visiškas atsakas. Taip pat pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, bet nevisiška remisija, rekomenduojama skirti iš viso 8 gydymo bortezomibu ciklus. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Dozės keitimai gydymo metu ir atnaujinant monoterapiją

Gydymą bortezomibu būtina sustabdyti prasidėjus 3-iojo laipsnio nehematologiniam ar bet kokiam 4-ojo laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui, išskyrus neuropatiją (tai aptariama toliau, taip pat žr. 4.4 skyrių). Kai toksinio poveikio požymiai išnyksta, gydymą bortezomibu galima atnaujinti 25 % mažesne doze (1,3 mg/m2 dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 dozę – iki 0,7 mg/m2). Jei toksinio poveikio požymiai neišnyksta ar atsinaujina pradėjus gydyti mažiausia doze, gydymą bortezomibu reikia nutraukti, nebent jei gydymo nauda aiškiai nusveria riziką.

Neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija

Pacientus, kuriems atsiranda su bortezomibo vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (ar) periferinė neuropatija, reikia gydyti taip, kaip nurodyta 1 lentelėje (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, kuriems pries gydymą jau yra sunki neuropatija, bortezomibu galima pradėti gydyti tik kruopščiai įvertinus riziką ir naudą.

1 lentelė.Rekomenduojamas* dozavimo keitimas, pasireiškus su bortezomibo vartojimu susijusiai neuropatijai

Neuropatijos sunkumas	Dozavimo keitimas
1-ojo laipsnio (be simptomų; giliųjų sausgyslinių refleksų netekimas ar parestezija) be skausmo ar funkcijos praradimo.	Nereikia
1-ojo laipsnio su skausmu ar 2-ojo laipsnio (vidutiniškai išreikšti simptomai; ribota instrumentinė kasdienė veikla (KV)**).	Bortezomibo doze sumažinti iki 1,0 mg/m2 arba pakeisti bortezomibo dozavimo planą į 1,3 mg/m2 vieną kartą per savaitę.
2-ojo laipsnio su skausmu ar 3-iojo laipsnio (sunkūs simptomai; ribojantys apsitarnavimo KV***).	Sustabdyti gydymą bortezomibu, kol išnyks toksinio poveikio požymiai. Kai toksinis poveikis išnyksta, atnaujinti gydymą bortezomibu sumažinus dozę iki 0,7 mg/m2 vieną kartą per savaitę.
4-ojo laipsnio (gyvybei grėsmingos pasekmės; reikalinga neatidėliotina pagalba) ir (ar) sunki autonominė neuropatija.	Nutraukti bortezomibo vartojimą.

* Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių dauginės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką sukaupta patirtimi. Klasifikacija paremta NCI bendrojo toksiškumo kriterijais CTCAE 4.0 v.

** Instrumentinė KV: apima maisto gaminimą, maisto produktų ar drabužių pirkimą, naudojimąsi telefonu, pinigų apskaitą ir t.t.

*** Apsitarnavimo KV: apima prausimąsi, apsirengimą ir nusirengimą, sugebėjimą pačiam maitintis, naudojimąsi tualetu, vaistų vartojimą ir nebuvimą prikaustytu prie patalo.

Kombinuotas gydymas pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

Bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Pegiliuotos liposominės formos doksorubicinas skiriamas vartoti po 30 mg/m² 4-ąją gydymo bortezomibu ciklo parą 1 valandos infuzijos į veną būdu po bortezomibo injekcijos.

Tokiu deriniu galima gydyti iki 8 ciklų tol, kol pacientui nepasireiškia ligos progresavimas ir gydymas yra toleruojamas. Pacientams, kuriems pasireiškia pilnas ataskas, gydymą galima tęsti bent 2 ciklus po to, kai gaunami pirmieji pilno atsako įrodymai, net jeigu tenka gydyti ilgiau kaip 8 ciklus. Pacientams, kurių paraproteinų koncentracijos po 8 ciklų ir toliau mažėja, galima gydyti tol, kol gydymas yra toleruojamas ir pasireiškia atsakas į gydymą.

Daugiau informacijos apie pegiliuotos liposominės formos doksorubiciną žr. atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Kombinuotas gydymas deksametazonu

Bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 20 mg per burną 1-ą, 2-ą, 4-ą, 5-ą, 8-ą, 9-ą, 11-ą ir 12-ą dieną gydymo bortezomibu ciklo metu.

Pacientams, kuriems pasiekiamas atsakas arba liga stabilizuojasi po 4 ciklų kombinuoto gydymo šiuo deriniu, galima ir toliau vartoti tą patį derinį ne ilgiau kaip 4 papildomus ciklus.

Papildomos informacijos apie deksametazoną ieškokite šio vaistinio preparato Preparato charakteristikų santraukoje.

Dozės pritaikymas kombinuoto gydymo atveju pacientams su progresuojančia daugine mieloma

Keičiant bortezomibo dozavimą, taikant kombinuotą terapiją, reikia laikytis pirmiau aprašytų dozavimo keitimo rekomendacijų monoterapijos atveju.

Dozavimas pacientams, kurie nebuvo gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Kombinuotas gydymas melfalanu ir prednizonu

Bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skiriami leidžiant į veną arba po oda kartu su geriamuoju melfalanu ir geriamuoju prednizonu, kaip parodyta 2 lentelėje. 6 savaičių laikotarpis yra laikomas gydymo ciklu. 1–4-ojo ciklų metu bortezomibas skiriamas du kartus per savaitę, 1-ą, 4-ą, 8-ą, 11-ą, 22-ą, 25-ą, 29-ą ir 32-ą dieną. 5–9-ojo ciklų metu bortezomibas skiriamas vieną kartą per savaitę, 1-ą, 8-ą, 22-ą ir 29-ą dieną. Tarp einančių iš eilės bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Melfalaną ir prednizoną reikia vartoti per burną kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo pirmos savaitės 1-ą, 2-ą, 3-ą ir 4-ą dienomis. Skiriami devyni šio kombinuoto gydymo ciklai.

2 lentelė.Rekomenduojamas dozavimas pacientams, kai bortezomibas skiriamas kartu su melfalanu ir prednizonu

Bortezomibas du kartus per savaitę (1-4 ciklai)

Savaitė	1	2	3	4	5	6
B (1,3 mg/m2)	1 -- -- 4 diena diena	8 11 diena diena	Pertrauka	22 25 diena diena	29 32 diena diena	Pertrauka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)	1 2 3 4 diena diena diena diena	-- --	Pertrauka	-- --	-- --	Pertrauka

Bortezomibas vieną kartą per savaitę (5-9 ciklai)

Savaitė	1				3	4	5	6
B (1.3 mg/m2)	1 diena		-- --	--	8 diena	Pertrauka	22 diena	29 diena	Pertrauka
M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)		--	Pertrauka	--	--	Pertrauka

B=bortezomibas; M=melfalanas, P=prednizonas.

Dozės keitimai gydymo keliais vaistiniais preparatais (kartu su melfalanu ir prednizonu) metu ir atnaujinant tokį gydymą

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

• Trombocitų kiekis turi būti ≥ 70 x 109/l ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1,0 x 109/l.
• Nehematologinis toksiškumas turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

3 lentelė. Dozavimo keitimai vėlesnių gydymo bortezomibu kartu su melfalanu ir prednizonu ciklų metu.

Toksiškumas	Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas
Hematologinis toksinis poveikis ciklo metu Jei praėjusio ciklo metu buvo pastebėta užsitęsusi 4-ojo laipsnio neutropenija, trombocitopenija arba trombocitopenija su kraujavimu	Apsvarstyti melfalano dozės mažinimą 25 % kitam ciklui.
Jei trombocitų kiekis < 30 x 109/l arba ANK < 0,75 x 109/l bortezomibo vartojimo dieną (kitą nei 1 dieną)	Gydymą bortezomibu reikia sustabdyti.
Jei kelios bortezomibo dozės ciklo metu buvo sulaikytos (> 3 dozės, skiriant du kartus per savaitę, arba > 2 dozės, skiriant vieną kartą per savaitę)	Bortezomibo dozė turi būti sumažinta vienu dozės lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2, arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2)
3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis toksinis poveikis	Gydymas bortezomibu turi būti sustabdytas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. Tada vėl galima atnaujinti gydymą bortezomibu, sumažinus doze vienu lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su bortezomibo vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, sustabdykite ir (arba) koreguokite bortezomibo vartojimą, kaip parodyta 1 lentelėje.

Papildomą informaciją apie melfalaną ir prednizoną žr. atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Dozavimas anksčiau dėl dauginės mielomos negydytiems pacientams, kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (indukcinis gydymas)

Kombinuotas gydymas su deksametazonu

Bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp bortezomibo dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą gydymo bortezomibu ciklo dienomis.

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo bortezomibu ciklai.

Kombinuotas gydymas su deksametazonu ir talidomidu

Bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 28 dienų trukmės gydymo ciklo metu. Šis 4 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp bortezomibo dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą gydymo bortezomibu ciklo dieną ciklo metu.

Talidomidas skiriamas vartoti per burną po 50 mg per parą 1-14 dienomis ir, jeigu tokia doze toleruojama, vėliau dozė didinama iki 100 mg per parą 15-28 dienomis, ir vėliau nuo 2 ciklo gali būti papildomai didinama iki 200 mg per parą (žr. 4 lentelę).

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo ciklai. Pacientams, kuriems buvo nustatytas bent jau dalinis organizmo atsakas į gydymą, rekomenduojama skirti dar du gydymo ciklus.

4 lentelė. Kombinuoto gydymo bortezomibu dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta daugine mieloma ir kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

B+ Dx	Nuo 1-o iki 4-o ciklo
	Savaitė	1-a		2-a		3-a
	B (1,3 mg/m2)	1-a, 4-a diena		8-a, 11-a diena		Pertrauka
	Dx 40 mg	1-a, 2-a, 3-a, 4-a diena		8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena		-
B+Dx+T	1-as ciklas
	Savaitė	1	2		3		4
	B (1,3 mg/m2)	1-a, 4-a diena	8-a, 11-a diena		Pertrauka		Pertrauka
	T 50 mg	Per parą	Per parą		-		-
	T 100 mga	-	-		Per parą		Per parą
	Dx 40 mg	1-a, 2-a, 3-a, 4-a diena	8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena		-		-
	Nuo 2 iki 4b ciklo
	B (1,3 mg/m2)	1-a, 4-a diena	8-a, 11-a diena		Pertrauka		Pertrauka
	T 200 mga	Per parą	Per parą		Per parą		Per parą
	Dx 40 mg	1-a, 2-a, 3-a, 4-a diena	8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena		-		-

B= bortezemibas; Dx=deksametazonas; T=talidomidas

a Talidomido dozė didinama iki 100 mg nuo 3-ios pirmo ciklo savaitės tik tuo atveju, jeigu toleruojama 50 mg dozė, ir iki

200 mg nuo antro ciklo, jeigu toleruojama 100 mg doze.

b Pacientus, kuriems po 4 ciklų pasireiškia bent jau dalinis atsakas, galima gydyti iki 6 ciklų.

Dozavimo keitimai pacientams, kuriems tinka transplantacija

Bortezomibo dozavimo keitimus neuropatijos atveju žr. 1 lentelėje.

Be to, skiriant kombinuotą gydymą bortezomibu kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti tinkamai mažinti šių vaistinių preparatų dozes pagal preparato charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas.

Dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Kombinuotas gydymas rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP)

Bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skiriami injekcijos į veną arba po oda būdais, rekomenduojamą po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę leidžiant du kartus per savaitę dvi savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma 10 dienų pertrauka 12-21 dienomis. Šis 3 savaičių laikotarpis laikomas gydymo ciklu. Rekomenduojami šeši gydymo bortezomibu ciklai, nors pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą dokumentuotas 6-ąjį gydymo ciklą, galima skirti papildomus du gydymo bortezomibu ciklus. Tarp dviejų paeiliui bortezomibo dozių vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Kiekvieno 3 savaičių gydymo bortezomibu ciklo pirmąją dieną infuzijos į veną būdu skiriami toliau išvardyti vaistiniai preparatai: rituksimabas 375 mg/m2 doze, ciklofosfamidas 750 mg/m2 doze ir doksorubicinas 50 mg/m2 doze.

Kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją dienomis yra skiriamas geriamasis prednizonas 100 mg/m2 doze.

Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

• trombocitų kiekis turi būti ≥ 100 000 ląstelių/μl ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1 500 ląstelių/μl;
• trombocitų kiekis turi būti ≥ 75 000 ląstelių/μl pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų infiltracija arba blužnies sekvestracija;
• hemoglobino ≥ 8 g/dl;
• nehematologinis toksinis poveikis turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

Gydymą bortezomibu reikia laikinai nutraukti, pasireiškus bet kokiam ≥ 3 laipsnio su bortezomibu susijusiam nehematologiniam toksiniam poveikiui (išskyrus neuropatiją) arba ≥ 3 laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kaip keisti dozę, žr. toliau esančioje 5 lentelėje. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą gydymo praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedama suleisti gydymo ciklus. Trombocitų transfuzija trombocitopenijos gydymui turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui.

5 lentelė.Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Toksiškumas	Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas
Hematologinis toksinis poveikis
≥ 3 laipsnio neutropenija, pasireiškianti su karščiavimu, 4 laipsnio neutropenija, trunkanti ilgiau kaip 7 paras, trombocitų kiekis < 10  000 ląstelių/μl	Gydymą bortezomibu reikia laikinai nutraukti ne ilgiau kaip 2 savaitėms, kol paciento ANK taps ≥  750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis taps ≥ 25 000 ląstelių/μl. Jeigu atidėjus bortezomibo vartojimą toksinis poveikis neišnyksta kaip aprašyta pirmiau, bortezomibo vartojimą reikia nutraukti. Jeigu toksinis poveikis išnyksta, t. y. paciento ANK yra ≥ 750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis yra ≥ 25 000 ląstelių/μl, bortezomibo vartojimą galima atnaujinti, skiriant vienu lygmeniu mažesnę dozę (sumažinus nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2).
Jeigu trombocitų kiekis yra < 25 000 lastelių/μl arba ANK yra < 750 ląstelių/μl bortezomibo dozės vartojimo dieną (kitą nei pirmąją kiekvieno ciklo dieną)	Gydymą bortezomibu reikia laikinai nutraukti.
3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis toksinis poveikis, kuris laikomas susijusiu su bortezomibo vartojimu	Gydymas bortezomibu turi būti laikinai nutrauktas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 2-ojo ar mažesnio laipsnio. Tada vėl galima atnaujinti gydymą bortezomibu, sumažinus dozę vienu lygmeniu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su bortezomibo vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, reikia laikinai nutraukti ir (arba) keisti bortezomibo vartojimą, kaip apibrėžta 1 lentelėje.

Be to, bortezomibą vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal rekomendacijas atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Specialių grupių pacientai

Senyvi žmonės

Duomenų, rodančių, kad vyresniems kaip 65 metų pacientams, kuriems yra dauginė mieloma ar mantijos ląstelių limfoma, reikėtų koreguoti dozę, nėra.

Bortezomibo tyrimų su senyvais pacientais, kuriems yra anksčiau negydyta dauginė mieloma ir tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, neatlikta.

Todėl dozavimo rekomendacijų šiai populiacijai pateikti negalima.

Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma sirgusių pacientų tyrimo metu 42,9 % ir 10,4 % pacientų bortezomibo vartojusiųjų grupėje buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo abu, BR-CAP ir R-CHOP, gydymo planus (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia ir juos reikia gydyti rekomenduojama doze. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą reikia pradėti pirmojo gydymo ciklo metu per vieną injekciją leidžiant sumažintą 0,7 mg/m2 bortezomibo dozę, o vėliau, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, galima apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozės sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą (žr. 6 lentelę bei 4.4 ir 5.2 skyrius).

6 lentelė.Rekomenduojamas pradinės bortezomibo dozės keitimas pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Kepenų funkcijos sutrikimo laipsnis*	Bilirubino koncentracija	SGOT (AST) aktyvumas	Pradinės dozės keitimas
Lengvas	≤ 1,0 x VNR	> VNR	Nereikia
	> 1,0 x-1,5x VNR	Bet kuris	Nereikia Bortezomibo dozę sumažinti iki 0,7 mg/m2 pirmojo gydymo ciklo metu. Tolesnių ciklų metu, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozes sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą.
Vidutinio sunkumo Sunkus	> 1,5 x-3x VNR > 3 x VNR	Bet kuris Bet kuris	Bortezomibo dozę sumažinti iki 0,7 mg/m2 pirmojo gydymo ciklo metu. Tolesnių ciklų metu, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozes sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą.

Santrumpos: SGOT= serumo gliutamatoksaloacetattransaminazė; AST= aspartataminotransferazė; VNR= viršutinė normos riba.

* Remiantis JAV Nacionalinio vėžio tyrimo instituto (angl. Nacional Cancer Institute, NCI) organų funkcijos sutrikimo darbo grupės klasifikacija apibūdinant kepenų funkcijos sutrikimo laipsnį (lengvas, vidutinio sunkumo, sunkus).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas [CrCL] > 20 ml/min./1,73 m2), organizme bortezomibo farmakokinetika nepakinta, todėl tokiems pacientams vaistinio preparato dozės keisti nebūtina. Ar bortezomibo farmakokinetika pakinta pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma. Dializė gali sumažinti bortezomibo koncentraciją, todėl bortezomibo reikia vartoti po dializės procedūros (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Bortezomibo saugumas ir veiksmingumas vaikams jaunesniems nei 18 metų neištirti (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tiekiami bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurie skirti leisti į veną arba po oda.

Vortemyel negalima vartoti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę baigėsi mirtimi.

Injekcija į veną

Paruoštas Vortemyel 3,5 mg tirpalas turi būti sušvirkštas iš karto (ang. bolus) per 3-5 sekundes į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Tarp Vortemyel dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Injekcija po oda

Paruoštas Vortemyel 3,5 mg tirpalas turi būti suleistas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairės ar dešinės pusės) oda. Tirpalą reikia suleisti po oda 45-90° kampu. Kiekvieną kitą kartą injekcijos vietą reikia keisti.

Jeigu po Vortemyel injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima vartoti arba mažesnės koncentracijos Vortemyel tirpalą (Vortemyel 3,5 mg reikia praskiesti iki 1 mg/ml koncentracijos vietoj 2,5 mg/ml) suleisti po oda, arba rekomenduojama pereiti prie injekcijos į veną.

Vortemyel skiriant vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, šių vaistinių preparatų vartojimo instrukcijas žiūrėkite jų preparato charakteristikų santraukose.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, borui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ūminė difuzinė infiltracinė plaučių ir perikardo liga.

Bortezomibą vartojant derinyje su kitais vaistiniais preparatais, apie papildomas kontraindikacijas žr. šių vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bortezomibą vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą bortezomibu, reikia perskaityti šių kitų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukas. Vartojant talidomidą, turi būti kreipiamas ypatingas dėmesys nėštumo testams ir prevencijos reikalavimams (žr. 4.6 skyrių).

Vartojimas į povoratinklinę ertmę

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus bortezomibo į povoratinklinę ertmę. Bortezomibo 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti tik į veną, o bortezomibo 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti į veną arba po oda. Bortezomibo negalima vartoti į povoratinklinę ertmę.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Labai dažnai, vartojant bortezomibo, būna toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, viduriavimu, vėmimu ir vidurių užkietėjimu. Yra buvę nedažnų žarnų nepraeinamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Todėl ligonius, kuriems yra vidurių užkietėjimas, būtina atidžiai stebėti.

Hematologinis toksinis poveikis

Gydymas bortezomibu labai dažnai yra susijęs su hematologiniu toksiniu poveikiu (trombocitopenija, neutropenija ir anemija). Tyrimuose su pacientais, kurie dėl dauginės mielomos atkryčio buvo gydyti bortezomibu, ir su pacientais, kurie dėl anksčiau negydytos MLL buvo gydyti bortezomibu kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP), vienas dažniausiai pasireiškusių hematologinio toksinio poveikio reiškinių buvo laikina trombocitopenija. Mažiausias trombocitų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo dieną ir dažniausiai pries pradedant kitą ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Požymių, kad tyrimo eigoje vystytųsi kumuliacinė trombocitopenija, rasta nebuvo. Dauginės mielomos gydymo vienu vaistiniu preparatu tyrimuose vidutinis mažiausias trombocitų kiekis siekė apytikriai 40 % jų pradinio kiekio, o MLL tyrime - 50 %. Ligoniams, kurie serga pažengusia daugine mieloma, trombocitopenijos sunkumas buvo susijęs su trombocitų kiekiu prieš gydymą: 90 % tiriamųjų iš 21 ligonio, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo < 75 000/µl, klinikinio tyrimo metu trombocitų kiekis buvo ≤ 25 000/μl, tarp jų 14 % – < 10 000/µl; priešingai, iš 309 pacientų, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo > 75 000/µl, tik 14 % trombocitų kiekis tyrimo metu buvo ≤ 25 000/µl.

Tarp MLL sergančių pacientų (tyrimas LYM-3002) ≥ 3 laipsnio trombocitopenija dažniau (56,7 %,palyginti su 5,8 %) pasireiškė gydymo bortezomibu grupėje (BR-CAP), palyginti su gydymo grupe, kurioje bortezomibas nevartotas (skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas [R-CHOP]). Abiejose gydymo grupėse buvo panašus bendrasis visų sunkumo laipsnių kraujavimo reiškinių (6,3 % BR-CAP grupėje ir 5,0 % R-CHOP grupėje), taip pat ir 3 laipsnio ar sunkesnių kraujavimo reiškinių dažnis (BR-CAP: 4 pacientams [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientams [1,2 %]). BR-CAP grupėje 22,5 % pacientų buvo perpilta trombocitų, palyginti su 2,9 % pacientų R-CHOP grupėje.

Buvo pranešta apie kraujavimus iš virškinimo trakto ir į galvos smegenis, susijusius su gydymu bortezomibu. Todėl trombocitų kiekis turi būti tikrinamas prieš kiekvieną bortezomibo dozę. Gydymas bortezomibu turi būti pristabdytas, jeigu trombocitų kiekis yra < 25 000/µl, arba, tuo atveju, jeigu vartojant kartu su melfalanu ir prednizonu, trombocitų kiekis yra ≤ 30 000/µl (žr. 4.2 skyrių). Reikia atidžiai palyginti galimą gydymo naudą ir riziką, ypač jeigu yra vidutinio ar didelio laipsnio trombocitopenija ir kraujavimo rizikos veiksnių.

Viso gydymo bortezomibu metu būtina dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT) su diferenciacija, kartu nustatant ir trombocitų kiekį. Trombocitų transfuzija turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui (žr. 4.2 skyrių).

Buvo pastebėta, kad MLL sergantiems pacientams pasireiškia laikina neutropenija, kuri išnykdavo tarp ciklų ir neturėjo kumuliacinės neutropenijos požymių. Mažiausias neutrofilų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą gydymo ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Tyrimo LYM-3002 metu gydymas kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi buvo skirtas 78 % pacientų BR-CAP grupėje ir 61 % pacientų R-CHOP grupėje. Kadangi pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija, yra didesnė infekcijos rizika, juos reikia stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, ir nedelsiant gydyti. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedama suleisti gydymo ciklus. (žr. 4.2 skyrių).

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Pacientams, gydomiems bortezomibu, rekomenduojama profilaktiškai naudoti antivirusinius vaistinius preparatus. III fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo nuo dauginės mielomos anksčiau negydyti pacientai, herpes zoster infekcija dažniau atsinaujino pacientams, vartojusiems bortezomibą, melfalaną ir prednizoną, palyginti su vartojusiais melfalaną ir prednizoną (atitinkamai 14 %, palyginti su 4 %).

MLL sergantiems pacientams (tyrimas LYM-3002) juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) infekcija pasireiškė 6,7 % pacientų BR-CAP grupėje ir 1,2 % pacientų R-CHOP grupėje (žr. 4.8 skyrių).

Hepatito B virusų (HBV) reaktyvacija ir infekcija

Rituksimabą vartojant kartu su bortezomibu, prieš pradedant gydymą visada reikia atlikti HBV patikrą pacientams su HBV infekcijos rizika. Reikia atidžiai stebėti, ar kombinuoto gydymo rituksimabu kartu su bortezomibu metu arba po jo neatsiranda aktyvios HBV infekcijos klinikinių ir laboratorinių požymių hepatito B virusų nešiotojams ir pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas hepatitas B. Reikia apsvarstyti priešvirusinės profilaktikos skyrimą. Daugiau informacijos žiūrėkite rituksimabo preparato charakteristikų santraukoje.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)

Buvo gauta pranešimų apie bortezomibu gydytiems pacientams pasireiškusius labai retus nežinomos priežasties John Cunningham (JC) viruso infekcijos atvejus, kurie baigėsi PDL ir mirtimi. Pacientai, kuriems buvo diagnozuota PDL, anksčiau arba kartu buvo gydomi imunosupresantais. Dauguma PDL atvejų buvo diagnozuoti per 12 mėnesių nuo pirmosios bortezomibo dozės pavartojimo. Atliekant CNS sutrikimų diferencinę diagnozę, pacientus reikia reguliariais intervalais stebėti dėl bet kokių naujų ar blogėjančių neurologinių simptomų ar požymių, kurie gali rodyti PDL, pasireiškimo. Jeigu įtariama PDL diagnozė, pacientus turi konsultuoti PDL specialistas ir reikia imtis tinkamų PDL diagnozavimo priemonių. Jeigu diagnozuojama PDL, nutraukite gydymą bortezomibu.

Periferinė neuropatija

Gydymas bortezomibu labai dažnai būna susijęs su periferine neuropatija, kuri dažniausiai esti sensorinė, tačiau yra buvę pranešimų apie sunkios motorinės neuropatijos atvejus su ar be periferinės sensorinės neuropatijos. Periferinės neuropatijos pasireiškimo dažnumas padidėja ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ir būna didžiausias 5 ciklo metu.

Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti, ar jiems neatsiranda neuropatijos požymių, pvz., deginimo jausmo, hiperestezijos, hipestezijos, parestezijos, diskomforto, neuropatinio skausmo ar silpnumo.

III fazės klinikiniame tyrime lyginant į veną skiriamą bortezomibo su skiriamu po oda, 2 ir didesnio laipsnio periferinės neuropatijos reiškiniai pasitaikė 24 % injekcijos po oda grupėje ir 41 % injekcijos į veną grupėje (p=0,0124). 3 ir didesnio laipsnio neuropatija pasiteikė 6 % pacientų gydymo vaistą leidžiant po oda grupėje, palyginti su 16 % pacientų gydymo leidžiant vaistą į veną grupėje (p=0,0264). Visų laipsnių neuropatijos dažnumas bortezomibo skiriant į veną buvo mažesnis seniau atliktuose tyrimuose su į veną leidžiamu bortezomibu, palyginti su dažnumu tyrime MMY-3021.

Pacientams, kuriems atsiranda ar paūmėja periferinė neuropatija, reikia atlikti neurologinį įvertinimą ir gali prireikti keisti bortezomibo dozę, arba dozavimo planą, arba vartojimo metodą, vartojant po oda (žr. 4.2 skyrių). Neuropatija buvo gydoma pagalbinėmis priemonėmis ir kitais gydymo būdais.

Pacientams, gydomiems bortezomibu kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie žinomai susiję su neuropatija (pvz., talidomidu), reikia apsvarstyti anksti pradėti ir reguliariai stebėti, ar gydymo metu neatsiranda neuropatijos simptomų ir atlikti neurologinės būklės įvertinimą, bei reikia apsvarstyti tinkamai mažinti dozę arba gydymą nutraukti.

Be periferinės neuropatijos, ir autonominė neuropatija gali turėti įtakos kai kurioms nepageidaujamoms reakcijoms, pvz., padėties hipotenzijai ir sunkiam vidurių užkietėjimui su žarnų nepraeinamumu. Duomenų apie autonominę neuropatiją ir jos įtaką šiems nepageidaujamiems reiškiniams nepakanka.

Priepuoliai

Nedažnai ligoniams, kuriems praeityje nebuvo priepuolių ar nebuvo diagnozuota epilepsija, pasireiškė priepuoliai. Todėl ligonius, kuriems yra priepuolių rizikos veiksnių, reikia gydyti labai atsargiai.

Hipotenzija

Gydymas bortezomibu dažnai esti susijęs su ortostatine (padėties) hipotenzija. Dažniausiai nepageidaujamos reakcijos būna nesunkios ar vidutinio sunkumo ir pastebimos viso gydymo metu. Pacientams, kuriems vartojant bortezomibą (leidžiamą į veną) pasireiškė ortostatinė hipotenzija, jos požymių prieš gydymą bortezomibu nebuvo. Daugumai pacientų reikėjo ortostatinės hipotenzijos gydymo. Nedidelei daliai pacientų, kuriems buvo ortostatinė hipotenzija, pasireiškė apalpimo reiškinių. Ortostatinė (padėties) hipotenzija nebuvo aiškiai susijusi su bortezomibo smūgine (ang. bolus) infuzija. Šio reiškinio atsiradimo būdas nežinomas, nors iš dalies gali būti dėl autonominės neuropatijos. Autonominė neuropatija gali būti susijusi su bortezomibo vartojimu arba bortezomibas gali pabloginti jau esančią patologinę būklę, pvz., diabetinę ar amiloidinę neuropatiją. Būtina laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė apalpimas ir kurie vartoja galimai hipotenziją sukeliantį vaistinį preparatą, taip pat pacientus, kuriems yra dehidracija dėl pasikartojančio viduriavimo ar vėmimo. Ortostatinei (padėties) hipotenzijai gydyti galima koreguoti antihipertenzinį gydymą, atlikti rehidraciją ar skirti mineralokortikoidų ir (ar) simpatomimetikų. Pacientams būtina nurodyti, kad jie kreiptųsi medicinos pagalbos pasireiškus svaigulio, galvos sukimosi ar trumpo alpimo epizodams.

Užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas (ULES)

Gauta pranešimų, kad bortezomibo vartojantiems pacientams pasireiškė ULES. ULES yra reta, dažnai grįžtama, greitai progresuojanti nervų sistemos būklė, kuri gali pasireikšti priepuoliais, hipertenzija, galvos skausmu, letargija, konfūzija, aklumu bei kitokiais regėjimo ir neurologiniais sutrikimais. Šiai diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia ULES, gydymas bortezomibu turi būti nutrauktas.

Širdies nepakankamumas

Buvo atvejų, kai gydymo bortezomibu metu pacientams ūmiai prasidėjo arba paūmėjo stazinis širdies nepakankamumas ir (ar) pirmą kartą sumažėjo širdies kairiojo skilvelio išmetimo frakcija. Skysčių susikaupimas gali būti skatinančiu faktoriumi širdies nepakankamumo požymiams ir simptomams atsirasti. Rizikos faktorių susirgti širdies liga turinčius ar ja sergančius ligonius reikia atidžiai nuolatos stebėti.

Elektrokardiogramos tyrimai

Klinikinių tyrimų metu buvo pavienių QT intervalo pailgėjimo atvejų, kurių priežastinis ryšys nustatytas nebuvo.

Plaučių sutrikimai

Retai yra buvę pranešimų apie nežinomos etiologijos ūminę difuzinę infiltracinę plaučių ligą, pvz., pneumonitą, intersticinę pneumoniją, plaučių infiltraciją ir ūminį kvėpavimo sutrikimo sindromą (ŪKSS, angl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) bortezomibu gydomiems ligoniams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš šių atvejų pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą bortezomibu, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kad pagal ją būtų galima nustatyti galimus plaučių pakitimus, atsiradusius po gydymo.

Atsiradus naujiems ar pasunkėjus jau esantiems plaučių klinikiniams simptomams (pvz., kosulys, dusulys), reikia nedelsiant atlikti ligonio ištyrimą ir tinkamai gydyti. Prieš tęsiant gydymą bortezomibu, reikia įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį.

Klinikiniame tyrime dėl recidyvuojančios ūminės mielogeninės leukemijos pradėjus gydymą didelės dozės citarabino (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija kartu su daunorubicinu ir bortezomibu, du ligoniai (iš dviejų) mirė ankstyvoje gydymo stadijoje dėl ūminio kvėpavimo sutrikimo sindromo (ŪKSS) ir tyrimas buvo nutrauktas. Dėl to šis specifinis skyrimo būdas kartu su didele citarabino doze (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija nerekomenduojamas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Daugine mieloma sergantiems pacientams dažnai būna inkstų komplikacijų. Pacientus, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Bortezomibą metabolizuoja kepenų fermentai. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme bortezomibo ekspozicija būna padidėjusi. Šiuos pacientus reikia gydyti sumažintomis bortezomibo dozėmis ir atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia toksinis poveikis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų reakcijos

Retais atvejais buvo pranešama apie atsiradusį kepenų nepakankamumą ligoniams, kurie kartu vartojo bortezomibo ir kitų vaistinių preparatų, ir kurių sveikatos būklė buvo sunki. Buvo pranešimų ir apie kitas kepenų reakcijas, tokias kaip kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, hiperbilirubinemija ir hepatitas. Tokie pakitimai gali išnykti nutraukus gydymą bortezomibu (žr. 4.8 skyrių).

Naviko lizės sindromas

Bortezomibas yra citotoksinis vaistas ir gali greitai sunaikinti piktybines plazmines ląsteles ir MLL ląsteles, dėl to gali atsirasti naviko lizės sindromo komplikacijos. Naviko lizės sindromo rizikos grupei priklauso ligoniai, kuriems prieš gydymą navikas buvo labai išvešėjęs. Šiuos ligonius būtina atidžiai stebėti ir taikyti tinkamas atsargumo priemones.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Pacientus, kurie bortezomibą vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina atidžiai stebėti. Bortezomibą taip pat būtina atsargiai skirti kartu su CYP3A4 ar CYP2C19 substratais (žr. 4.5 skyrių).

Reikia įsitikinti, kad geriamųjų hipoglikeminių vaistų vartojančių ligonių kepenų funkcija yra normali. Tokius ligonius gydyti reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Reakcijos, kurios gali būti susijusios su imuniniais kompleksais

Galimai su imuniniais kompleksais susijusios reakcijos, tokios, kaip seruminės ligos tipo reakcija, poliartritas su išbėrimu ir proliferacinis glomerulonefritas, pasitaikė nedažnai. Jeigu pasireiškia sunkios reakcijos, gydymas bortezomibu turi būti nutrauktas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro rodo, kad bortezomibas yra silpnas citochromo P450 (CYP) izofermentų 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 inhibitorius. Kadangi CYP2D6 įtaka bortezomibo metabolizmui yra maža (7 %), nesitikima, kad CYP2D6 fenotipas, kai paciento organizme jo metabolinis aktyvumas yra silpnas, veiktų bendrą bortezomibo dispoziciją.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farkakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibo AUC padidėjimą 35 % (PI90 % [1,032-1,772]), remiantis 12 pacientų duomenimis. Todėl pacientus, kuriems bortezomibas yra skiriamas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, ritonaviru), reikia atidžiai stebėti.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrime, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP2C19 inhibitoriaus omeprazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 17 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 induktoriaus rifampicino poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibo AUC sumažėjimą 45 %, remiantis 6 pacientų duomenimis. Todėl bortezomibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu ir jonažolės preparatais) nerekomenduojama, nes gali sumažėti veiksmingumas.

Tame pačiame vaistinių preparatų sąveikos tyrime vertinant silpnesnio CYP3A4 induktoriaus deksametazono poveikį bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 7 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas melfalano ir prednizono poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 17 %, remiantis 21 paciento duomenimis. Nėra manoma, kad tai kliniškai svarbu.

Klinikinių tyrimų metu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamuosius hipoglikeminius vaistus, nedažnai ir dažnai pasireiškė hipoglikemija ir hiperglikemija, todėl gali reikėti atidžiai sekti geriamuosius antidiabetinius preparatus vartojančių pacientų, gydomų bortezomibu, gliukozės koncentraciją kraujyje ir prireikus koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų dozę.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui 3 mėnesius po gydymo.

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie bortezomibo ekspoziciją nėštumo metu nėra. Teratogeninio bortezomibo poveikio galimybė nebuvo pakankamai ištirta.

Neklinikinių tyrimų duomenimis, bortezomibas neveikė žiurkių ir triušių embrionų bei vaisių raidos, kai patelėms buvo skiriama didžiausia toleruojama dozė. Tyrimų su gyvūnais bortezomibo įtakai jauniklių atsivedimui ir jų raidai ištirti neatlikta (žr. 5.3 skyrių). Bortezomibo nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti bortezomibu.

Bortezomibą vartojančią nėščią moterį ar moterį, pastojusią vartojant šį vaistinį preparatą, būtina informuoti apie galimą žalą vaisiui.

Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, kuri sukelia sunkius gyvybei pavojingus apsigimimus. Talidomido negalima vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, išskyrus kai yra vykdomos visos talidomido nėštumo prevencijos programos sąlygos. Bortezomibą kartu su talidomidu vartojančios pacientės turi laikytis talidomido nėštumo prevencijos programos reikalavimų. Daugiau informacijos žr. talidomido preparato charakteristikų santraukoje.

Žindymas

Nežinoma, ar bortezomibas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimos sunkios nepageidaujamos reakcijos žindomiems kūdikiams gydymo bortezomibu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimų su bortezomibu neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bortezomibas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti vidutiniškai. Bortezomibas labai dažnai gali sukelti nuovargį, dažnai svaigulį, nedažnai apalpimą ir dažnai ortostatinę (nuo padėties priklausomą) hipotenziją ar neryškų matymą. Todėl gydymo metu pacientai privalo būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Gydymo bortezomibu metu nedažnai buvo pranešta apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: širdies nepakankamumą, naviko lizės sindromą, plautinę hipertenziją, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromą, ūminius difuzinius infiltracinius plaučių sutrikimus. Retais atvejais pasireiškė autonominė neuropatija. Gydymo bortezomibu metu dažniausiai buvo pranešta apie tokias nepageidaujamas reakcijas: pykinimą, viduriavimą, vidurių užkietėjimą, vėmimą, nuovargį, karščiavimą, trombocitopeniją, anemiją, neutropeniją, periferinę neuropatiją (įskaitant sensorinę), galvos skausmą, paresteziją, apetito sumažėjimą, dusulį, išbėrimą, juostinę pūslelinę ir mialgiją.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Dauginė mieloma

7 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos turėjo tyrėjų nurodytą mažiausiai galimą ar tikėtiną priežastinį ryšį su bortezomibo vartojimu. Šios nepageidaujamos reakcijos pagrįstos integruotais duomenimis apie 5 476 pacientus, iš kurių 3 996 buvo gydyti bortezomibu 1,3 mg/m2 doze, ir išvardytos 7 lentelėje. Bortezomibo buvo skirta iš viso 3 974 pacientams dauginės mielomos gydymui.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 7 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA žodyno 14.1 versiją. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gautos nepageidaujamos reakcijos, kurių nebuvo pastebėta klinikinių tyrimų metu, yra taip pat įtrauktos.

7 lentelė Nepageidaujamos reakcijos daugine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems vien tik bortezomibu arba kartu su kitais vaistiniais preparatais

Organų sistemų klasės	Dažnis	Nepageidaujama reakcija
Infekcijos ir infestacijos	Dažni Nedažni Reti	Juosiančioji pūslelinė (įskaitant diseminuotąją ir akių), plaučių uždegimas*, paprastoji pūslelinė*, grybelinė infekcija*
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)	Reti	Piktybinis navikas, plazmocitinė leukemija, inkstų ląstelių vėžys, darinys, grybiškoji granulioma, gerybinis navikas*
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Labai dažni Dažni Nedažni Reti Nedažni Reti Nedažni Reti Labai dažni Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Labai dažni Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Labai dažni Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Labai dažni Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Nedažni Reti	Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*
Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos	Reti	Aplazija, virškinimo trakto vystymosi yda, ichtiozė
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažni Dažni Nedažni Reti Dažni Nedažni Reti Nedažni Reti	Karščiavimas*, nuovargis, astenija
Chirurginės ir terapinės procedūros	Reti	Makrofagų aktyvacija

NK – neklasifikuojama kitaip

* Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas

# Nepageidaujama reakcija gauta po vaistinio preparato patekimo į rinką

Mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Bortezomibo saugumo duomenys 240 MLL sirgusių pacientų, gydytų bortezomibu 1,3 mg/m2 doze kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP), palyginti su 242 pacientų, gydytų rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu [R-CHOP], santykinai atitiko duomenis, stebėtus daugine mieloma sergantiems pacientams, o pagrindiniai skirtumai yra aprašyti toliau. Papildomos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, nustatytos kaip susijusios su kombinuotu gydymu (BR-CAP), buvo hepatito B infekcija (< 1 %) ir miokardo išemija (1,3 %). Panašus šių reiškinių dažnis abiejose gydymo grupėse parodė, kad šių nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą negalima priskirti vien tik bortezomibui. Pastebimi skirtumai MLL sergančių pacientų populiacijoje, palyginti su dauginės mielomos tyrimuose dalyvavusiais pacientais, buvo ≥ 5 % didesnis hematologinių nepageidaujamų reakcijų (neutropenijos, trombocitopenijos, leukopenijos, anemijos, limfopenijos), periferinės sensorinės neuropatijos, hipertenzijos, karščiavimo, plaučių uždegimo, stomatito ir plaukų pažeidimų dažnis.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos kaip pasireiškusios ≥ 1 % dažnumu, panašiu ar didesniu dažnumu BR-CAP grupėje ir turinčios bent galimą arba tikėtiną ryšį su BR-CAP grupėje vartojamais vaistiniais preparatais, yra išvardytos toliau esančioje 8 lentelėje. Be to, yra įtrauktos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios buvo nustatytos BR-CAP grupėje ir tyrėjo nuomone turėjo bent jau galimą arba tikėtiną ryšį su bortezomibu, remiantis istoriniais dauginės mielomos tyrimų duomenimis.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 8 lentelė buvo paruošta, naudojant MedDRA žodyno 16 versiją.

8 lentelė.Nepageidaujamos reakcijos mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti BR-CAP

Organų sistemų klasės	Dažnis	Nepageidaujama reakcija
Infekcijos ir infestacijos	Labai dažni Dažni Nedažni Labai dažni Nedažni Dažni Nedažni Labai dažni Dažni Nedažni	Plaučių uždegimas*
Psichikossutrikimai	Dažni	Miego sutrikimai ir sutrikdymai*
Nervų sistemos sutrikimai	Labai dažni Dažni Nedažni	Periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*, neuralgija*
Akių sutrikimai	Dažni	Regėjimo sutrikimas *
Ausų ir labirintų sutrikimai	Dažni Nedažni Dažni Nedažni	Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesį)*
Kraujagyslių sutrikimai	Dažni	Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	Dažni Nedažni Labai dažni Dažni Nedažni Dažni Nedažni Labai dažni Dažni	Dusulys*, kosulys*, žagsėjimas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Dažni	Raumenų spazmai*, raumenų ir kaulų skausmas*, galūnės skausmas
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Dažni	Šlapimo takų infekcija*
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažni Dažni	Karščiavimas*, nuovargis, astenija
Investigations	Dažni	Hiperbilirubinemija*, pakitę baltymų analizės rodmenys*, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris

* Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Dauginė mieloma

Profilaktiškai naudojami antivirusiniai vaistiniai preparatai buvo skiriami 26 % pacientų B+M+P grupėje. Herpes zoster pasireiškė 17 % B+M+P grupės pacientų, kuriems nebuvo profilaktiškai skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai, palyginti su 3 % pacientų, kuriems profilaktiškai buvo skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai.

Mantijos ląstelių limfoma

Priešvirusinė profilaktika buvo skirta 137 iš 240 pacientų (57 %) BR-CAP grupėje. Juosiančioji pūslelinė (herpes zoster) BR-CAP pacientų grupėje pasireiškė 10,7 % dažnumu pacientams, kuriems nebuvo taikyta priešvirusinė profilaktika, palyginti su 3,6 % pacientų, kuriems buvo taikyta priešvirusinė profilaktika (žr. 4.4 skyrių).

Hepatito B viruso (HBV) reaktivacija ir infekcija

Mantijos ląstelių limfoma

HBV infekcija su mirtina baigtimi pasireiškė 0,8 % (n = 2) gydymo be bortezomibo grupės (kai skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; R-CHOP) pacientų ir 0,4 % (n = 1) pacientų, vartojusių bortezomibo kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP). Bendras hepatito B infekcijų dažnis pacientų, gydytų BR-CAP ar R-CHOP, grupėse buvo panašus (atitinkamai 0,8 %, palyginti su 1,2 %).

Periferinė neuropatija, gydant pagal kombinuoto gydymo planą

Dauginė mieloma

Tyrimų, kurių metu bortezomibas buvo skirtas indukciniam gydymui kartu su deksametazonu (tyrimas IFM-2005-01) bei deksametazonu-talidomidu (tyrimas MMY-3010), duomenimis, periferinės neuropatijos, gydant pagal kombinuoto gydymo planus, dažnis yra nurodytas toliau esančioje lentelėje.

9 lentelė.Periferinės neuropatijos dažnis indukcinio gydymo metu pagal toksiškumą ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

		IFM-2005-01			MMY-3010
	VDDx			BDx		TDx	BTDx
	(N=239)			(N=239)		(N=126)	(N=130)
PN dažnis (%)
Visų laipsnių PN	3			15		12	45
≥ 2 laipsnio PN	1			10		2	31
≥ 3 laipsnio PN	<1			5		0	5
Gydymo nutraukimas dėl PN (%)	<1			2		1	5

VDDx = vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; BDx = bortezomibas, deksametazonas; TDx = talidomidas, deksametazonas; BTDx = bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; PN = periferinė neuropatija.

Pastaba. Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija ir polineuropatija.

Mantijos ląstelių limfoma

Tyrimo LYM-3002 metu, kai bortezomibas buvo skirtas vartoti kartu su ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (R-CAP), periferinės neuropatijos dažnis gydant pagal kombinuoto gydymo planus yra pateiktas toliau esančioje lentelėje.

10 lentelė.Periferinės neuropatijos dažnis tyrimo LYM-3002 metu pagal toksinį poveikį ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

	BR-CAP	R-CHOP
	(N=240)	(N=242)
PN dažnis (%)
Visų laipsnių PN	30	29
≥ 2 laipsnio PN	18	9
≥ 3 laipsnio PN	8	4
Gydymo nutraukimas dėl PN (%)	2	< 1

BR-CAP=bortezomibas, rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir prednizonas; R-CHOP = rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; PN = periferinė neuropatija.

Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė sensorinė neuropatija, periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija ir periferinė sensomotorinė neuropatija.

Senyvi pacientai, sergantys MLL

BR-CAP grupėje 42,9 % ir 10,4 % pacientų buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Nors pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo BR-CAP ir R-CHOP, sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis BR-CAP grupėje buvo 68 %, palyginti su 42 % R-CHOP grupėje.

Pastebimi bortezomibo, vartojamo kaip vienintelio gydomojo preparato, saugumo savybių skirtumai, palyginant vartojamą po oda su leidžiamu į veną

III fazės klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems boerwzomibas buvo skiriamas po oda, palyginus su leidžiamu į veną, bendrasis 3-iojo ar didesnio toksiškumo laipsnio gydymo metu atsiradusių nepageidaujamų reakcijų dažnumas buvo 13 % mažesnis, ir 5 % mažesnis buvo bortezomibo vartojimo nutraukimo dažnumas. Bendras viduriavimo, virškinimo trakto ir pilvo skausmo, asteninių būklių, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų ir periferinių neuropatijų dažnumas vartojimo po oda grupėje buvo 12–15 % mažesnis nei leidimo į veną grupėje. Be to, 3-iojo ar didesnio laipsnio periferinių neuropatijų dažnumas buvo 10 % mažesnis, o gydymo nutraukimo dėl periferinių neuropatijų dažnumas buvo 8 % mažesnis vartojimo po oda grupėje, palyginus su leidimo į veną grupe.

6 proc. pacientų pasireiškė vietinė nepageidaujama reakcija į preparato leidimą po oda, daugiausia raudonumas. Laiko, per kurį būklės praėjo, mediana buvo 6 dienos, dviems pacientams reikėjo keisti dozę. Dviems (1%) pacientams pasireiškė sunkios reakcijos: vienu atveju tai buvo niežulys, kitu - raudonumas.

Gydymo metu įvykusios mirties dažnumas buvo 5 % vartojimo po oda grupėje ir 7 % leidimo į veną grupėje. Mirties dėl progresuojančios ligos dažnumas buvo 18 % vartojimo po oda grupėje ir 9 % leidimo į veną grupėje.

Pakartotinis pacientų, kuriems pasireiškė dauginės mielomos atkrytis, gydymas

Tyrimo, kurio metu bortezomibu pakartotinai buvo gydyti 130 pacientų, kuriems buvo diagnozuota atsinaujinusi dauginė mieloma ir kuriems ankčiau buvo pasireiškęs bent dalinis atsakas gydant pagal planą, kurio sudėtyje buvo bortezomibas, duomenimis, dažniausi visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė ne mažiau kaip 25 % pacientų, buvo trombocitopenija (55 %), neuropatija (40 %), anemija (37 %), viduriavimas (35 %) ir vidurių užkietėjimas (28 %). Visų sunkumo laipsnių periferinė neuropatija ir ≥ 3 sunkumo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė atitinkamai 40 % ir 8,5 % pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu .

4.9Perdozavimas

Daugiau kaip dvigubai didesnę už rekomenduojamą vaistinio preparato dozę pavartojusiems pacientams staiga pasireiškė simptominė hipotenzija ir trombocitopenija, pasibaigusios mirtimis. Apie ikiklinikinius kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimus žr. 5.3 skyriuje.

Perdozavimo atveju specifinio priešnuodžio bortezomibui nėra. Įvykus perdozavimui, turi būti stebimi pagrindiniai ligonio gyvybiniai rodikliai ir taikomas atitinkamas palaikomasis gydymas, siekiant palaikyti normalų kraujospūdį (skiriant skysčius, kraujospūdį didinančius preparatus ir [ar] širdies raumens susitraukimą stiprinančius medikamentus) ir kūno temperatūrą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti antinavikiniai vaistai, ATC kodas – L01XX32.

Veikimo mechanizmas

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas tam, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Ubikvitino - proteosomos kelias vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant specifinių baltymų apykaitą. Taip jie palaiko ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios kryptingos proteolizės ir veikia daugybę signaliniųkaskadų ląstelės viduje, kas galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Bortezomibas yra labai selektyvus proteosomai. Esant 10 µmol/l koncentracijai bortezomibas neslopina nė vieno iš daugelio įvairių kitų tikrintų receptorių bei proteazių ir yra daugiau kaip 1 500 kartų selektyvesnis proteosomai negu kitam iš eilės pagal selektyvumą jo veikiamam fermentui. Proteosomos slopinimo kinetika buvo tiriama in vitro. Nustatyta, kad bortezomibo disociacijos nuo proteosomos pusperiodis (t½) yra 20 min. Tai rodo, kad bortezomibo sukeltas proteosomos slopinimas yra grįžtamo pobūdžio.

Bortezomibo skatinama proteosomos inhibicija vėžines ląsteles veikia įvairiais būdais, vienas, bet ne vienintelis iš jų – reguliacinių baltymų, kontroliuojančių ląstelės ciklo seką ir branduolinio faktoriaus kapa B (NF-kB) aktyvinimą, pokyčiai. Dėl proteosomos slopinimo sustoja ląstelės ciklas ir įvyksta apoptozė. NF-kB yra transkripcijos faktorius, kurio aktyvinimas svarbus daugeliui tumorogenezės aspektų, iš jų ląstelės augimui ir išlikimui, angiogenezei, ląstelių tarpusavio sąveikai ir metastazavimui. Sergant mieloma, bortezomibas veikia mielominių ląstelių gebėjimą sąveikauti su kaulų čiulpų mikroaplinka.

Eksperimentais nustatyta, kad bortezomibas sukelia citotoksinį poveikį įvairių tipų vėžinėms ląstelėms, ir kad vėžinės ląstelės būna daug jautresnės proapoptoziniam proteosomos inhibitorių poveikiui negu normalios ląstelės. Bortezomibas in vivo slopina įvairių ikiklinikinių naviko modelių, tarp jų ir dauginės mielomos, naviko augimą.

Tyrimų in vitro, ex-vivo ir modelių su gyvūnais duomenys rodo, kad bortezomibas didina osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą bei slopina osteoklastų funkciją. Toks poveikis pasireiškė daugine mieloma su toli pažengusia osteolizine liga sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti bortezomibu.

Klinikinis veiksmingumas anksčiau negydytos dauginės mielomos atveju

Buvo atliktas perspektyvinis III fazės, tarptautinis, atsitiktinių imčių (1:1), atviras klinikinis tyrimas (MMY-3002 VISTA), kuriame dalyvavo 682 pacientai, siekiant nustatyti, ar vartojant bortezomibo (1,3 mg/m2 leidžiamo į veną) kartu su melfalanu (9 mg/m2) ir prednizonu (60 mg/m2) pailgėja laikas iki ligos progresavimo (LIP), palyginti su melfalano (9 mg/m2) ir prednizono (60 mg/m2) poveikiu pacientams, negydytiems nuo dauginės mielomos. Gydymas buvo taikomas daugiausia 9 ciklus (maždaug 54 savaites) ir buvo anksti nutrauktas dėl ligos progresavimo arba nepageidaujamo toksinio poveikio. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 71 metai, 50 % iš jų buvo vyrai, 88 % – europidai, o jų medianinis funkcinės būklės Karnofsky indeksas buvo 80. Pacientai sirgo IgG/IgA/lengvųjų grandinių mieloma 63 %/25 %/8 % atvejų, medianinis hemoglobino kiekis buvo 105 g/l ir medianinis trombocitų kiekis – 221,5 x 109/l. Pacientų, kurių kreatinino klirensas ≤ 30  ml/min., santykis grupėse buvo panašus (3 % kiekvienoje grupėje).

Iš anksto suplanuotos tarpinės duomenų analizės metu buvo nustatyta, kad pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis (laikas iki ligos progresavimo) yra pasiekta, ir pacientams, vartojusiems M+P, buvo pasiūlyta gydytis B+M+P. Stebėjimo trukmės mediana buvo 16,3 mėnesio. Galutiniai duomenys apie išgyvenamumą yra pagrįsti 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis. B+M+P gydymo grupėje buvo nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas (RS = 0,695, p = 0,00043), nežiūrint, koks buvo tolesnis gydymas, įskaitant gydymo režimus, kurių pagrindą sudarė bortezomibas. B+M+P gydymo grupėje išgyvenamumo mediana buvo 56,4 mėnesio, palyginti su 43,1 mėnesio M+P gydymo grupėje. Veiksmingumo rezultatai pateikti 11 lentelėje.

11 lentelė: VISTA tyrimo veiksmingumo rezultatai, galutinai atnaujinus išgyvenamumo duomenis

Veiksmingumo vertinamoji baigtis		M+P n=338
Laikas iki ligos progresavimo Atvejų skaičius (%)		152 (45)
Medianaa (95% PI)		15,0 mėn. (14,1; 17,9)
Rizikos santykisb (95% PI)
p-reikšmėc
Išgyvenamumas be ligos progresavimo Atvejų skaičius (%)		190 (56)
Medianaa (95% PI)		14,0 mėn. (11,1; 15,0)
Rizikos santykisb (95% PI)
p-reikšmė c
Bendras išgyvenamumas* Atvejų (mirties) skaičius (%)		211 (62,4)
Medianaa (95% PI)		43,1 mėn. (35,3; 48,3)
Rizikos santykisb (95% PI)
p-reikšmėc
Atsako dažnis Populiacijos skaičiuse n=668		n=331
VRf n (%)		12 (4)
DAf n (%)		103 (31)
nVR n (%)		0
VR+DAf n (%)		115 (35)
p-reikšmėd
Serumo M baltymo sumažėjimas Populiacijosg skaičius = 667		n=331
>=90% n (%)		34 (10)
Laikas iki pirmojo atsako VR + DA grupėje
Mediana
Atsako trukmės medianaa
VRf		12,8 mėn.
VR+DAf		13,1 mėn.
Laikas iki kito gydymo Atvejų skaičius (%)		260 (76,9)
Medianaa (95% PI)		19,2 mėn. (17,0; 21,0)
Rizikos santykisb (95% PI)
p-reikšmėc
Veiksmingumo vertinamoji baigtis	B+M+P n=344		M+P n=338

a Įvertinta Kaplano ir Mejerio metodu.

b Rizikos santykis įvertintas, remiantis Kokso proporcine rizikos analize, pritaikyta stratifikavimo faktoriams: beta 2-mikroglobulinui, albuminui ir regionui. Rizikos santykis, mažesnis nei 1, rodo B+M+P pranašumą.

c Nominali p-reikšmė paremta stratifikuotos logaritminio rango analizės kriterijumi (angl. stratified log-rank test),

pritaikytu stratifikavimo faktoriams: beta 2-mikroglobulinui, albuminui ir regionui.

d Atsako dažnio p-reikšmė (VR+DA) pagal Cochran Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų (angl. Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test), pritaikytą stratifikavimo faktoriams.

e Atsako populiacija apima pacientus, kurių ligą buvo galima įvertinti pradinio vertinimo metu.

f VR = visiška remisija; DA = dalinis atsakas. EBMT kriterijai.

g Visi atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai, sergantys sekretuojančia liga.

* Duomenys apie išgyvenamumą atnaujinti remiantis 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis.

mėn. – mėnesiai.

PI = pasikliautinasis intervalas.

Pacientai, kuriems tinka kamieninių ląstelių transplantacija

Du atsitiktinių imčių, atviri daugiacentriai III fazės tyrimai (IFM-2005-01, MMY-3010) buvo atlikti, kad parodyti bortezomibo saugumą ir veiksmingumą, skiriant kombinuotą gydymą dviem ar trimis vaistiniais preparatais su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais indukciniam gydymui pries kamieninių ląstelių transplantaciją pacientams su anksčiau negydyta daugine mieloma.

Tyrimo IFM-2005-01 metu bortezomibo vartojimas kartu su deksametazonu [BDx, n=240] buvo palygintas su gydymu vinkristinu - doksorubicinu - deksametazonu [VDDx, n=242]. BDx grupės pacientams buvo atlikti keturi 21-os dienos ciklai, kiekvieno jų metu buvo vartojama bortezomibo (po 1,3 mg/m2 į veną du kartus per savaitę 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis) ir geriamojo deksametazono (40 mg per parą nuo 1-osios iki 4-osios dienos ir nuo 9-osios iki 12-osios dienos 1-ojo ir 2-ojo gydymo ciklų metu bei nuo 1-osios iki 4-osios dienos 3-iojo ir 4-ojo gydymo ciklų metu). Autologinės kamieninės ląstelės buvo persodintos 198 (82%) ir 208 (87%) atitinkamai VDDx ir BDx grupių pacientams. Daugumai pacientų buvo atlikta viena persodinimo procedūra. Pacientų demografinės ir pradinės ligos charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 57 metai, 55% pacientų buvo vyriškos lyties ir 48% pacientų buvo didelės rizikos citogenetika. Gydymo trukmės mediana buvo 13 savaičių VDDx grupėje ir 11 savaičių BDx grupėje. Gydymo ciklų skaičiaus mediana abiejose grupėse buvo 4 ciklai. Pagrindinė tyrimo veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsako dažnis (VR+nVR) po indukcinio gydymo. Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR dažnio skirtumas gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu grupės naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė atsako po persodinimo dažnį (VR+nVR, VR+nVR+VGPR+DA), laikotarpį, per kurį liga neprogresavo, ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 12 lentelėje.

12 lentelė.IFM -2005-01 tyrimo veiksmingumo duomenys

Endpoints	BDx	VDDx	ŠS; 95% PI; p-reikšmėa
IFM-2005-01	N=240 (ITT populiacija)	N=242(ITT populiacija)
AD (po indukcinio gydymo) *VR+nVR VR+nVR+ LGDA +DA% (95% PI)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
AD (po transplantacijos)b VR+nVR VR+nVR+ LGDA +DA% (95% PI)	37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

PI - pasikliautinasis intervalas; VR – visiška remisija; nVR – nevisiška remisija; ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija; AD – atsako dažnis; B – bortezomibas; BDx=bortezomibas, deksametazonas; VDDx – vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; LGDA – labai geras dalinis atsakas; DA – dalinis atsakas; ŠS – šansų santykis.

* Pirminė vertinamoji baigtis.

a Atsako dažnio ŠS, paremtas bendro šansų santykio Mantel-Haenszel įverčiu stratifikuotų imčių lentelėms; p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

b Nurodo atsako dažnį po antrojo persodinimo tiriamiesiems, kuriems buvo atliktas antrasis persodinimas (42 iš 240 [18% ] BDx grupėje ir 52 iš 242 [21%] VDDx grupėje).

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra B, pranašumą.

Tyrime MMY-3010 indukcinis gydymas bortezomibu kartu su talidomidu ir deksametazonu [BTDx, n=130] buvo palygintas su gydymu talidomidu ir deksametazonu [TDx, n=127]. BTDx grupės pacientams buvo atlikti šeši 4 savaičių ciklai, kurių kiekvieno metu buvo vartojama bortezomibo (1,3 mg/m2 dozė buvo vartojama du kartus per savaitę 1-ąją, 4- ąją, 8- ąją ir 11- ąją dienomis, po to buvo daroma 17 dienų pertrauka nuo 12-osios iki 28-osios dienos), deksametazono (40 mg dozė per burną buvo vartojama nuo 1-osios iki 4-oios dienos ir nuo 8-osios iki 11-osios dienos) ir talidomido (50 mg paros dozė buvo vartojama per burną 1-14 dienomis, padidinta iki 100 mg 15-28 dienomis, po to vartota 200 mg paros dozė).

Viena autologinė kamieninių ląstelių transplantacija buvo atlikta 105 (81%) ir 78 (61%) atitinkamai BTDx ir TDx grupės pacientams. Pacientų demografinės ir pradinės ligos charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. BTDx ir TDx grupių pacientų amžiaus mediana buvo atitinkamai 57 metai ir 56 metai, atitinkamai 99% ir 98% pacientų buvo baltaodžiai, 58% ir 54% pacientų buvo vyrai. 12% BTDx grupės pacientų buvo citogenetiškai klasifikuoti kaip didelės rizikos, palyginti su 16% pacientų TDx grupėje. Gydymo trukmės mediana buvo 24,0 savaitės, o gydymo ciklų skaičiaus mediana buvo 6,0 ir buvo pastovi tarp gydymo grupių. Pagrindinės tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo atsako po indukcinio gydymo ir po persodinimo dažnis (VR+nVR). Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo bortezomibu kartu su deksametazonu ir talidomidu grupėje naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį, per kurį liga neprogresavo ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 13 lentelėje.

13 lentelė. MMY-3010 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis	BTDx	VDDx	ŠS; 95% PI; p reikšmėa
MMY-3010	N=130 (ITT populiacija)	N=127 (ITT populiacija)
* AD (po indukcinio gydymo) VR+nVR VR+nVR +DA% (95% PI)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
* AD (po transplantacijos) VR+nVR VR+nVR +DA% (95% PI)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

PI - pasikliautinasis intervalas; VR – visiška remisija; nVR – nevisiška remisija; ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija; AD – atsako dažnis; B – bortezomibas; BTDx – bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; TDx – talidomidas, deksametazonas; DA – dalinis atsakas; ŠS – šansų santykis.

* Pirminė vertinamoji baigtis

a Atsako dažnio ŠS, paremtas bendro šansų santykio Mantel-Haenszel įverčiu stratifikuotų imčių lentelėms; p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

Pastaba. ŠS> 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra B, pranašumą.

Klinikinis veiksmingumas atsinaujinusios ar į gydymą nereaguojančios dauginės mielomos atveju

Bortezomibo (leidžiamo į veną) gydymo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti 2 klinikiniuose tyrimuose ligoniams skiriant 1,3 mg/m2 dozę. Viename iš jų (III fazės atsitiktinių imčių palyginamasis klinikinis tyrimas (APEX)) 669 ligoniams su atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugine mieloma, kurie jau anksčiau buvo gydyti 1-3 gydymo metodais, bortezomibo poveikis buvo palygintas su deksametazono (Dex) poveikiu. Kitame II fazės vienos imties klinikiniame tyrime bortezomibo poveikis buvo analizuojamas 202 atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugine mieloma sirgusiems ligoniams, kurie anksčiau jau buvo gydyti mažiausiai 2 gydymo būdais ir kurių liga progresavo paskutinio gydymo metu.

III fazės klinikinio tyrimo metu bortezomibu gydytiems ligoniams, palyginti su deksametazonu gydytų tiriamųjų grupe, buvo stebimas reikšmingai ilgesnis laikotarpis iki ligos progresavimo, žymiai ilgesnis išgyvenamumas ir reikšmingai didesnis nustatyto atsako į gydymą skaičius. Šie dėsningumai pasireiškė tiek tarp visų ligonių, tiek ir analizuojant pacientus, kurie anksčiau jau buvo gydyti 1 gydymo metodu (žr. 14 lentelę). Suplanuotos tarpinės analizės metu gautų rezultatų pagrindu ligonių įtraukimas į deksametazonu gydytų tiriamųjų imtį ir tolimesnis gydymas deksametazonu buvo sustabdytas rekomendavus klinikinio tyrimo duomenų priežiūros komitetui, o visiems į deksametazono gydymo imtį atrinktiems ligoniams nepriklausomai nuo ligos būklės buvo siūlomas gydymas bortezomibu. Dėl tokio ankstyvo perėjimo išgyvenusių ligonių stebėjimo laikotarpio mediana yra 8,3 mėnesio. Tiek tarp paskutiniam anksčiau taikytam gydymui atsparia liga sirgusių ligonių, tiek ir tarp pacientų, kurių liga nebuvo atspari gydymui, bortezomibu gydytiems ligoniams nustatyti bendro išgyvenamumo ir atsako į gydymą rezultatai buvo ženkliai geresni.

Iš 669 į tyrimą įtrauktų ligonių 245 (37 %) pacientai buvo 65 metų amžiaus ar senesni. Nepriklausomai nuo amžiaus, atsako į gydymą parametrai kaip ir laikas iki ligos progresavimo (LIP) buvo ženkliai geresni bortezomibo gydymo grupėje. Nepriklausomai nuo beta 2-mikroglobulino koncentracijos pradinio įvertinimo metu visi vaisto veiksmingumo rodikliai (laikas iki ligos progresavimo (LIP), bendras išgyvenamumas ir atsakas į gydymą) buvo reikšmingai geresni bortezomibu gydytų ligonių grupėje.

II fazės klinikinio tyrimo metu tiriant pacientus su gydymui atsparia liga, atsaką į gydymą nustatė nepriklausomas peržiūros komitetas pagal Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės nurodytus kriterijus. Visų įtrauktų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 17 mėnesių (nuo < 1 iki 36+ mėnesių). Šis išgyvenamumas buvo ilgesnis už 6-9 mėnesių išgyvenamumo medianą, konsultuojančių klinikinių tyrėjų numatomą panašiems pacientams. Multivariantinė analizė parodė, kad atsako dažnis nepriklauso nuo mielomos tipo, bendrosios būklės, 13-osios chromosomos išnykimo, ankstesnių gydymo būdų skaičiaus ir tipo. Atsakas pasireiškė 32 % (10 iš 32) pacientų, anksčiau gydytų 2 ar 3 gydymo būdais ir 31 % (21 iš 67) pacientų, anksčiau gydytų daugiau kaip 7 gydymo būdais.

14 lentelė. III fazės (APEX) ir II fazės klinikinių tyrimų ligos vertinamųjų baigčių apibendrinimas

	III fazė		III fazė		III fazė		III fazė
	Visi pacientai		1 ankstesnis gydymo būdas		>1 ankstesnis gydymo būdas		≥2 ankstesni gydymo būdai
Su laiku susiję parametrai	B n=333a	Dex n=336a	B n=132a	Dex n=119a	B n=200a	Dex n=217a	B n=202a
LIP, dienos [95% PI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
1 m. išgyvenamumas, % [95% PI]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Geriausias atsakas (%)	B n=315c	Dex n=312c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
VR	20 (6) b	2 (< 1) b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
VR + nVR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
VR+ nVR + DA	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
VR + nVR+ DA+MA	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Trukmės mediana Dienos (mėnesiai)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Laikas iki atsako VR + DA (dienos)	43	43	44	46	41	27	38*

a ITT – numatytų gydyti pacientų (intent to treat) populiacija

b p reikšmė paremta stratifikuotos log-rank analizės kriterijumi; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą; p < 0,0001.

c Pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, buvo priskirti ir pacientai, kuriems liga buvo įvertinta pradinio vertinimo metu ir kurie suvartojo bent 1 tiriamojo vaistinio preparato dozę.

d p reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą.

* VR+DA+MA **VR – VR (IF-); nVR – VR (IF+)

NA – neaktualu, NV – nebuvo vertinama

LIP – laikas iki progresavimo

PI – pasikliautinasis intervalas

B – bortezomibas, Dex – deksametazonas

VR – visiška remisija; nVR – nevisiška remisija

DA – dalinis atsakas; MA – minimalus atsakas

II fazės klinikinio tyrimo protokolas pacientams tais atvejais, kai po gydymo vien tik bortezomibu buvo gautas mažesnis už optimalų atsakas į gydymą, leido kartu su bortezomibu vartoti dideles deksametazono dozes. Gydymas bortezomibo ir deksametazono kombinacija buvo taikytas iš viso 74 pacientams. Taikant kombinuotąjį gydymą, 18% pacientų atsakas į gydymą buvo gautas arba pagerėjo [MA (11%) arba DA (7%)].

Po oda leidžiamo bortezomibo klinikinis veiksmingumas pacientams, sergantiems pasikartojančia ar

gydymui atsparia mieloma

Atviro atsitiktinių imčių, III fazės neprastesnio poveikio tyrime buvo palygintas po oda ir į veną leidžiamo bortezomibo veiksmingumas ir saugumas. Šiame tyrime dalyvavo 222 pasikartojančia ar gydymui atsparia daugine mieloma sergantys pacientai, kurie atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į grupes santykiu 2:1, vieniems skiriant 8 ciklus 1,3 mg/m2 bortezomibo leidžiant po oda, kitiems – leidžiant į veną. Pacientams, kuriems nebuvo optimalaus atsako (mažesnis nei visiškas atsakas [VA]) į gydymą, skiriant vien tik bortezomibo, po 4 ciklų buvo leista vartoti 20 mg deksametazono per parą tą pačią dieną, kai gavo bortezomibo, ir kitą dieną po to. Pacientai, kuriems iš pat pradžių buvo ≥ 2-ojo laipsnio periferinė neuropatija ar trombocitų kiekis buvo < 50 000/μl, nebuvo įtraukti į tyrimą. Iš viso atsaką buvo galima įvertinti 218 pacientų.

Šis tyrimas pasiekė pagrindinį jo tikslą – pakankamo atsako dažnis (VA (visiškas atsakas) + DA (dalinis atsakas)) po 4 vien tik bortezomibo vartojimo ciklų, leidžiant jį tiek po oda, tiek į veną, abiejose grupėse buvo 42 %. Be to, su antriniu atsaku susijusios ir su laiku iki įvykio susijusios veiksmingumo vertinamosios baigtys parodė nuoseklius rezultatus leidžiant po oda ir į veną (žr. 15 lentelę).

15 lentelė. Veiksmingumo analizių suvestinė palyginant bortezomibo vartojimą po oda ir į veną

	Į veną skiriamo bortezomibo grupė		Po oda skiriamo bortezomibo grupė
Populiacija, kuriai atsakas įvertinamas	n=73		n=145
Atsako dažnis po 4 ciklų n (%)
BAD (VA+DA)	31 (42)		61 (42)
p-reikšmėa		0,00201
VA n (%)	6 (8)		9 (6)
DA n (%)	25 (34)		52 (36)
nVA n (%)	4 (5)		9 (6)
Atsako dažnis po 8 ciklų n (%)
BAD (VA+DA)	38 (52)		76 (52)
p-reikšmėa		0,0001
VA n (%)	9 (12)		15 (10)
DA n (%)	29 (40)		61 (42)
nVA n (%)	7 (10)		14 (10)
Ketinamų gydyti ligonių populiacija b	n=74		n=148
ITT (mėn.)	9,4		10,4
(95 % PI)	(7,6, 10,6)		(8,5, 11,7)
Rizikos santykis (95 % PI)c		0,839 (0.564, 1.249)
p-reikšmė d		0,38657
Išgyvenamumas ligai neprogresuojant (mėn.)	8		10,2
(95% PI)	(6,7, 9,8)		(8,1, 10,8)
Rizikos santykis (95% PI)c		0,824 (0.574, 1.183)
p-reikšmė d		0,295
Bendras 1-erių metų išgyvenamumas (%)e	76,7		72,6
(95% PI)	(64,1, 85,4)		(63,1, 80,0)

a p-reikšmė taikoma pakankamumo hipotezei, kad po oda leidžiamo vaistinio preparato grupėje atsako dažnis išlaikys ne mažiau kaip 60 % atsako dažnio į veną leidžiamo vaistinio preparato grupėje.

b 222 tiriamieji dalyvavo tyrime; 221 tiriamasis buvo gydytas bortezomibu.

c Rizikos santykio apskaičiavimas pagrįstas Cox modeliu, pritaikytu stratifikacijos faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo metodų skaičiui.

d Logaritminis ranginis testas pritaikytas stratifikacijos faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo metodų skaičiui.

e Tolesnio stebėjimo mediana yra 11,8 mėn.

Kombinuotas gydymas, bortezomibo vartojant kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

(tyrimas DOXIL-MMY-3001)

Atviru būdu daugelyje centrų buvo atliktas III fazės atsitiktinių imčių paralelinių grupių tyrimas, kurio metu buvo įvertintas gydymo bortezomibu kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu saugumas ir veiksmingumas 646 pacientams, kuriems buvo diagnozuota dauginė mieloma ir kuriems anksčiau buvo taikytas bent vienas gydymo būdas bei liga neprogresavo, taikant gydymo planą, kurio pagrindą sudarė antraciklinai, palyginti su monoterapija bortezomibu. Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo LIP, o antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (BI) ir bendrasis atsako dažnis (BAD = VR + DA) pagal Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos grupės (angl. the European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kriterijus.

Pagal protokolą suplanuotoji tarpinė analizė (pagrįsta 249 LIP atvejais) paskatino nutraukti tyrimą anksčiau numatytojo laiko dėl veiksmingumo. Ši tarpinė analizė parodė LIP rizikos sumažėjimą 45 % (95 % PI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas bortezomibu ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. LIP mediana truko 6,5 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikyta monoterapija bortezomibu, palyginti su 9,3 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas bortezomibu ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. Šie duomenys, nors ir nėra galutiniai, įtraukti į pagal protokolą apibrėžtą galutinę analizę.

Kombinuotas gydymas, bortezomibo vartojant kartu su deksametazonu

Kadangi nėra jokio tiesioginio pacientų, kuriems diagnozuota išplitusi dauginė mieloma, gydymo bortezomibu ir bortezomibo vartojimo kartu su deksametazonu palyginimo duomenų, buvo atlikta statistinė suderintų porų duomenų analizė, kuria norėta palyginti bortezomibo vartojimo neatsitiktiniu būdu kartu su deksametazonu grupės duomenis (atviru būdu atliktas II fazės tyrimas MMY-2045) su duomenimis, gautais monoterapijos bortezomibu grupėse skirtingų III fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu (M34101-039 [APEX] ir DOXIL MMY-3001), esant tokiai pat indikacijai.

Suderintų porų duomenų analizė yra statistinio tyrimo metodas, pagal kurį gydymo grupės (pvz., bortezomibo vartojimo kartu su deksametazonu) pacientų ir palyginimo grupės (pvz., bortezomibo vartojimo) pacientų duomenys palyginami, atsižvelgiant į iškraipančiuosius veiksnius, individuliai suporuojant tiriamųjų duomenis. Tai sumažina klaidas dėl iškraipančiųjų veiksnių įtakos, kai gydomasis poveikis įvertinamas, naudojant ne atsitiktiniu būdu gautus duomenis.

Buvo nustatytos 127 suderintos pacientų poros. Analizė parodė BAD pagerėjimą (VR + DA) (šansų santykis 3,769; 95 % PI 2,045-6,947; p < 0,001), išgyvenimo ligai neprogresuojant (ILNP) pagerėjimą (santykinė rizika 0,511; 95 % PI 0,309-0,845; p = 0,008), LIP pagerėjimą (santykinė rizika 0,385; 95 % PI 0,212-0,698; p = 0,001) bortezomibo vartojant kartu su deksametazonu, palyginti su monoterapija bortezomibu.

Duomenys apie dauginės mielomos atkryčio pakartotinį gydymą bortezomibu yra riboti.

II fazės atviras vienos grupės tyrimas MMY-2036 (RETRIEVE) buvo atliktas siekiant nustatyti pakartotinio gydymo bortezomibo veiksmingumą ir saugumą. Vienas šimtas trisdešimt pacientų (≥ 18 metų), sergančių daugine mieloma, kuriems anksčiau pasireiškė bent dalinis atsakas į gydymą pagal planą, kurio sudėtyje buvo bortezomibo, buvo pakartotinai gydyti, nustačius ligos progresavimą. Praėjus ne mažiau kaip 6 mėnesiams po ankstesnio gydymo, bortezomibu buvo pradėtas vartoti skiriant paskutinę toleruotą 1,3 mg/m2 dozę (n=93) arba ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) dozę, kuri buvo vartota 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą kiekvienos iš 3 savaičių dienomis ne ilgiau kaip 8 ciklus kaip vienintelis vaistinis preparatas, arba kartu su deksametazonu, atsižvelgiant į įprastą priežiūrą. Deksametazonas buvo skiriamas kartu su bortezomibu 83 pacientams pirmojo ciklo metu, ir pakartotinio gydymo bortezomibu ciklų metu deksametazonas buvo skirtas vartotas papildomiems 11 pacientų. Pirminė vertinamoji baigtis buvo geriausiai patvirtintas atsakas į pakartotinį gydymą, įvertinus pagal EBMT kriterijus. Bendrasis geriausio atsako dažnis (VR + DR) pakartotinai gydytiems 130 pacientų buvo 38,5 % (95 % PI: 30,1, 47,4).

Klinikinis veiksmingumas gydant anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL) sergančius pacientus

Tyrimas LYM-3002 buvo III fazės, atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo palygintas kombinuoto gydymo bortezomibu, rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP; n = 243) veiksmingumas ir saugumas su gydymo rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu (R-CHOP; n = 244) veiksmingumu ir saugumu suaugusiems pacientams, sergantiems anksčiau negydyta MLL (II, III ar IV stadijos). BR-CAP gydymo grupės pacientai vartojo bortezomibo (1,3 mg/m2; 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją dienomis, pertrauka 12-21 dienomis), 375 mg/m2 rituksimabo į veną 1-ąją dieną, 750 mg/m2 ciklofosfamido į veną 1-ąją dieną, 50 mg/m2 doksorubicino į veną 1-ąją dieną ir 100 mg/m2 prednizono per burną nuo pirmosios iki 5-oios dienos 21 dienos trukmės bortezomibo gydymo ciklo metu. Pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą buvo dokumentuotas 6-ąjį ciklą, buvo paskirti du papildomi gydymo ciklai. Svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo išgyvenimas ligai neprogresuojant (ILNP), remiantis nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu. Antrinės vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį iki ligos progresavimo (LIP), laikotarpį iki kito gydymo nuo limfomos (LIKG), laikotarpio be gydymo trukmę (LBG), bendrojo atsako dažnį (BAD) ir visiškos remisijos (VR/nVR) dažnį, bendrajį išgyvenamumą (BI) ir atsako trukmę.

Demografiniai duomenys ir pradinės ligos charakteristikos abiejose gydymo grupėse iš esmės buvo panašūs: pacientų amžiaus mediana buvo 66 metai, 74 % tiriamųjų buvo vyrai, 66 % buvo baltųjų rasės ir 32 % – azijiečiai, 69 % pacientų buvo MLL aptikta kaulų čiulpų aspirate ir (arba) kaulų čiulpų biopsijos medžiagoje, 54 % pacientų buvo įvertinti ≥ 3 Tarptautinio prognostinio indekso (TPI) balais ir 76 % buvo diagnozuota IV stadijos liga. Gydymo trukmė (mediana = 17 savaičių) ir stebėjimo trukmė (mediana = 40 mėnesių) abiejose gydymo grupėse buvo panašios. Abiejų grupių pacientų gydymo mediana buvo 6 ciklai, o 14 % BR-CAP grupės tiriamųjų ir 17 % R-CHOP grupės pacientų buvo skirti 2 papildomi ciklai. Dauguma abiejų grupių pacientų baigė gydymą: 80 % pacientų BR-CAP grupėje ir 82 % pacientų R-CHOP grupėje. Veiksmingumo duomenys yra pateikti 16 lentelėje.

16 lentelė.Tyrimo LYM-3002 veiksmingumo duomenys

Veiksmingumo vertinamoji baigtis	BR-CAP	R-CHOP
n: ITT patients	243	244
Išgyvenimas ligai neprogresuojant (NPK)a
Reiškiniai n (%) Medianac (95% PI) (mėnesiais)	133 (54,7%) 24,7 (19,8; 31,8)	165 (67,6%) 14,4 (12; 16,9)	HRb (95% PI)=0,63 (0,50; 0,79) p-reikšmėd < 0.001
Atsako dažnis
n: pacientai, kuriems buvo įvertintas	229	228
Bendra visiška remisija (VR+nVR)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% PI)=1,688 (1,148; 2,481) p-reikšmėg=0,007
Bendras atsakas (VR+nVR+DA)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% PI)=1,428 (0,749; 2,722) p-reikšmėg=0,275

a Remiantis nepriklausomos peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu (tik radiologiniai duomenys).

b Santykinės rizikos rodiklis pagrįstas Cox modeliu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją. Santykinė rizika < 1 rodo pranašumą gydymo BR-CAP naudai.

c Remiantis Kaplan-Meier ribiniais įverčiais.

d Remiantis log rank testu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją.

e Mantel-Haenszel bendrojo atsako šansų santykis, apskaičiuotas naudojant sluoksniuotųjų imčių lenteles, kaip sluokniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją. Šansų santykis (ŠS) > 1 rodo pranašumą gydymo BR-CAP naudai.

f Apima visus VR + nVR: pagal NPK, kaulų čiulpų ir laktato dehidrogenazės (LDH) duomenis.

g P-reikšmė, remiantis Cochran Mantel-Haenszel chi kvadrato testu, kaip sluokniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją.

h Apima visus radiologinius VR + nVR + DA pagal NPK, nepriklausomai nuo patvirtinimo pagal kaulų čiulpų ir laktato dehidrogenazės (LDH) duomenis.

VR = visiška remisija. nVR = nepatvirtinta visiška remisija. DA = dalinis atsakas. PI = pasikliautinasis intervalas. SR = santykinė rizika.

ŠS = šansų santykis. ITT = angl. Intent to Treat – numatytų gydyti pacientų populiacija.

ILNP mediana tyrėjo įvertinimu truko 30,7 mėnesio BR-CAP grupėje ir 16,1 mėnesio R-CHOP grupėje (santykinė rizika [SR] = 0,51; p < 0,001). Statistiškai reikšminga nauda (p < 0,001) gydymo BR-CAP grupėje, palyginti su R-CHOP grupe, buvo nustatyta LIP (mediana 30,5 mėnesio, palyginti su 16,1 mėnesio), LIKG (mediana 44,5 mėnesio, palyginti su 24,8 mėnesio) ir LBG (mediana 40,6 mėnesio, palyginti su 20,5 mėnesio). Visiškos remisijos trukmės mediana buvo 42,1 mėnesio BR-CAP grupėje, palyginti su 18 mėnesių R-CHOP grupėje. Bendrojo atsako trukmė BR-CAP grupėje buvo 21,4 mėnesio ilgesnė (mediana 36,5 mėnesio, palyginti su 15,1 mėnesio R-CHOP grupėje). Esant 40 mėnesių stebėjimo trukmės medianai, BI mediana (56,3 mėnesio R-CHOP grupėje ir nepasiekta BR-CAP grupėje) buvo geresnė BR-CAP grupėje (apskaičiuotoji SR = 0,80; p = 0,173). Buvo stebėta pailgėjusio bendrojo išgyvenimo tendencija, palankesnė BR-CAP grupėje, apskaičiuotasis išgyvenimo 4 metus dažnis R-CHOP grupėje buvo 53,9 %, o BR-CAP grupėje – 64,4 %.

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės

Anksčiau nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės gydytų pacientų gydymo bortezomibu saugumui ir veiksmingumui nustatyti buvo atliktas atviras ne atsitiktinių imčių I/II fazės tyrimas. Tyrimo metu naujų duomenų, keliančių abejonių dėl saugumo, nebuvo gauta ir bortezomibas organų taikinių (širdies, inkstų ir kepenų) pažaidos nepasunkino. Žvalgomosios veiksmingumo analizės duomenimis, ištyrus 49 įvertinamus pacientus, kurie buvo gydyti didžiausiomis leidžiamomis 1,6 mg/m2 vieną kartą per savaitę ir 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę dozėmis, buvo nustatytas 67,3% atsako, įvertinto pagal hematologinį (M-baltymo) atsaką, dažnis (įskaitant 28,6% visiško atsako dažnį). Šių dozių kohortose nustatytas bendro išgyvenamumo vienerius metus dažnis buvo 88,1%.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti bortezomibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dauginės mielomos indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vienuolikai daugine mieloma sergančių pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis nei 50 ml/min., po 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozės smūginės (ang. bolus) injekcijos į veną vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje po pirmos vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 57 ng/ml ir 112 ng/ml. Po kartotinių vaistinio preparato dozių vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje svyravo nuo 67 ng/ml iki 106 ng/ml po 1,0 mg/m2 dozės ir nuo 89 ng/ml iki 120 ng/ml po 1,3 mg/m2 dozės.

Daugine mieloma sergantiems pacientams suleidus 1,3 mg/m2 dozę iš karto (ang. bolus) į veną arba injekcija po oda (į veną grupės pacientų skaičius n = 14, po oda n = 17), bendra sisteminė ekspozicija po pakartotinės dozės (AUClast.) buvo ekvivalentiška tiek suleidus į veną, tiek po oda. Suleidus po oda Cmax (20,4 ng/ml) buvo mažesnė nei suleidus į veną (223 ng/ml). AUClast. geometrinis vidutinis santykis buvo 0,99 ir 90 %, pasikliautinasis intervalas – 80,18–122,80 %.

Pasiskirstymas

Vidutinis bortezomibo pasiskirstymo tūris (Vd) po vienkartinės ar kartotinių 1,0 mg/m2 arba 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozių į veną daugine mieloma sergantiems pacientams svyravo nuo 1,659 l iki 3,294 l. Tai reiškia, kad bortezomibas plačiai pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Kai bortezomibo koncentracija yra 0,01-1,0 μg/ml, su žmogaus plazmos baltymais in vitro susijungia vidutiniškai 82,9 % vaistinio preparato. Su plazmos baltymais susijungusio bortezomibo frakcija nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.

Biotransformacija

Tyrimuose in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir komplementarios DNR išreikštais citochromo P450 izofermentais nustatyta, kad bortezomibas pirmiausiai yra metabolizuojamas oksidacijos būdu, veikiant citochromo P450 izofermentams 3A4, 2C19 ir 1A2. Pagrindinis metabolizmo būdas yra deboronavimas, kurio metu atsiranda du deboronuoti metabolitai, kurie vėliau yra hidroksilinami ir virsta keliais metabolitais. Deboronuoti bortezomibo metabolitai nepasižymi 26S proteosomą slopinančiu poveikiu.

Eliminacija

Vidutinio bortezomibo pusinės eliminacijos periodo (t1/2) po kartotinių dozių ribos yra 40-193 val. Bortezomibas iš organizmo yra šalinamas greičiau po pirmos dozės, palyginti su kartotinėmis dozėmis. Vidutinis bendras klirensas iš organizmo po pirmos 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 102 l/val. ir 112 l/val., o po kartotinių 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozių svyravo atitinkamai nuo 15 l/val. iki 32 l/val. ir nuo 18 l/val. iki 32 l/val.

Specialių grupių pacientai

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka bortezomibo farmakokinetikai buvo įvertinta I fazės tyrime per pirmąjį gydymo ciklą, kurio metu buvo gydytas 61 pacientas visų pirma su solidiniais navikais ir įvairaus laipsnio kepenų pakenkimu, kuriems buvo skirtos nuo 0,5 iki 1,3 mg/m2 bortezomibo dozės. Palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija buvo normali, lengvas kepenų funkcijos sutrikimas neturėjo įtakos pagal dozę koreguotam bortezomibo AUC. Vis dėlto, pagal dozę koreguoto bortezomibo AUC vidutiniai rodmenys pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme padidėjo maždaug 60 %. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažesnę pradinę dozę ir šie pacientai turi būti atidžiai stebimi (žr. 6 lentelę 4.2 skyriuje).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atlikto farmakokinetikos tyrimo metu pacientai, kuriems yra įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, buvo suskirstyti atsižvelgiant į kreatinino klirenso (CrCL) rodmenis į tokias grupes: normalios inkstų funkcijos (CrCL ≥ 60 ml/min./1,73 m2, n = 12), lengvo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL = 40-59 ml/min./1,73 m2, n = 10), vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL = 20-39 ml/min./1,73 m2, n = 9) ir sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2, n = 3). Tyrime dalyvavo ir pacientai (n = 8), kuriems buvo atliekamos dializės ir vartojama vaistinio preparato dozė po dializės seanso. Pacientams du kartus per savaitę į veną buvo leidžiamos nuo 0,7 mg/m2 iki 1,3 mg/m2 bortezomibo dozės. Bortezomibo ekspozicija (nuo dozės priklausomas AUC ir Cmax) visose grupėse buvo panaši (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatytas teigiamas klastogeninis bortezomibo aktyvumas (struktūrinės chromosominės aberacijos) atliekant in vitro chromosomų aberacijos testą su kiniškųjų žiurkėnų kiaušidžių (KŽK) ląstelėmis, vartojant tik 3,125 μg/ml koncentraciją, kuri buvo mažiausia vertinta koncentracija. Atliekant in vitro mutageninio poveikio testą (Ames testą) ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms, bortezomibo genotoksinio poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio žiurkių ir triušių raidai tyrimai parodė, kad preparatas pavojingas embriono ir vaisiaus gyvybei, jei dozės patelei buvo toksinės, tačiau tiesioginio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui nepastebėta, jei dozės patelei buvo mažesnės negu toksinės dozes. Vaisingumo tyrimų neatlikta, tačiau lytinės sistemos audiniai buvo tiriami bendrojo toksinio poveikio tyrimų metu. Šešių mėnesių žiurkių tyrimo metu nustatytas degeneracinis poveikis ir sėklidėms, ir kiaušidėms. Todėl manoma, kad bortezomibas gali turėti įtakos patinų ir patelių vaisingumui. Perinatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų neatlikta.

Daugiacikliai bendrojo toksinio poveikio tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė, kad labiausiai veikiami organai yra virškinimo traktas (toksinis poveikis pasireiškia vėmimu ir (ar) viduriavimu), hemopoezinis ir limfinis audinys (pasireiškia citopenija periferiniame kraujyje, limfinio audinio atrofija, sumažėja hemopoezinių kaulų čiulpų ląstelių skaičius), taip pat pasireiškia periferinė neuropatija (beždžionėms, pelėms ir šunims), apimanti sensorinių nervų aksonus, bei neryškūs inkstų pokyčiai. Nutraukus gydymą, visi šie paveikti organai iš dalies ar visiškai atsigavo.

Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad bortezomibas, jei ir prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, tai labai mažai, ir šių duomenų reikšmė žmonėms nėra žinoma.

Su beždžionėmis ir šunimis atlikti kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimai parodė, kad į veną sušvirkštos maždaug nuo dviejų iki trijų kartų didesnės už rekomenduojamas vartoti klinikinėje praktikoje skaičiuojant mg/m2 žmogaus kūno paviršiaus ploto, vaisto dozės yra susijusios su širdies susitraukimų dažnio padidėjimu, širdies raumens susitraukiamumo sumažėjimu, hipotenzija ir mirtimi. Šunų sumažėjęs širdies raumens susitraukiamumas ir hipotenzija reagavo, greitai paskyrus teigiamu inotropiniu poveikiu pasižyminčių ar kraujospūdį didinančių preparatų. Be to, tyrimų su šunimis metu buvo stebimas nežymus koreguoto QT intervalo pailgėjimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas

3 metai

Paruoštas tirpalas

Flakone ar polipropileno švirkšte 25 °C temperatūroje ir 60% santykinėje drėgmėje bei tamsoje laikomas preparatas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val.

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštas vaistinis preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, tačiau vaisto nereikėtų laikyti ilgiau kaip 24 valandas 2 ° - 8 ° C temperatūroje, išskyrus atvejus, kai tirpinama / praskiedžiama (ir t.t.) kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Vortemyel 3,5 mg yra supakuotas į bespalvį I tipo stiklo 10R (nominalus tūris 10 ml) flakoną su guminiu brombutilo kamščiu ir mėlynu nuplėšiamuoju dangteliu.

Kiekvienoje pakuotėje yra 1 vienkartinis flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Bendros atsargumo priemonės

Bortezomibas yra citotoksinis vaistinis preparatas. Todėl tvarkyti ir ruošti Vortemyel reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistu.

Vortemyel sudėtyje nėra konservantų, todėl visos procedūros metu būtina griežtai laikytis aseptikos reikalavimų.

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus bortezomibo į povoratinklinę ertmę. Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti į veną arba po oda. Vortemyel negalima leisti į povoratinklinę ertmę.

Paruošimo instrukcija

Vortemyel paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Injekcija į veną

Kiekvieno 10R (nominalus tūris 10 ml) Vortemyel flakono turinį reikia tirpinti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Viename paruošto tirpalo mililitre yra 1 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Injekcija po oda

Kiekvieno 10R (nominalus tūris 10 ml) Vortemyel flakono turinį reikia tirpinti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai ištirpsta greičiau kaip per 2 min. Viename paruošto tirpalo mililitre yra 2,5 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7. Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Atliekų tvarkymas

Vortemyel yra skirtas vienkartiniam vartojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Liuksemburgas

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3761/001

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2015 m. liepos mėn. 2 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. liepos mėn. 2 d.

vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

RINKODAROS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Ispanija

arba

Synthon s.r.o

Brnenska 32/c.p.597

678 01 Blansko

Čekija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDASŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELISA. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibum

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Manitolis (E421)

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Milteliai injekciniam tirpalui

1 flakonas

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

Leisti tik po oda arba į veną.

Tik vienkartiniam vartojimui.

Negalima vartoti kitais būdais.

Leidžiant į veną: pridėti 3,5 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų 1 mg/ml.

Leidžiant po oda: pridėti 1,4 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo, kad galutinė koncentracija būtų 2,5 mg/ml.

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

CTOTOKSINIS. Speciali tvarkymo instrukcija.

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki {mm/MMMM}

Jeigu 0,9% natrio chloride paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, jis flakone ir polipropileno švirkšte 25 °C temperatūroje ir 60% santykinėje drėgmėje bei tamsoje išlieka stabilus 8 val.

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

11.rINKODARos TEISĖS turėtojo PAVADINIMAS IR ADRESAS

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Liuksemburgas

12.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/15/3761/001

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Priimtas pagrindimas informacijos Brailio raštu nepateikti.

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ

FLAKONO ETIKETĖ

1.Vaistinio preparato pavadinimas ir vartojimo būdas (-Ai)

Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomibum

Leisti tik po oda arba į veną.

2.VARTOJIMO METODAS

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP {mm/MMMM}

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI)

3,5 mg

6.KITA

Alvogen logo

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

• • • • • • • • • • • • • Bortezomibas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Vortemyel ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Vortemyel
                        • 3.Kaip vartoti Vortemyel
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Vortemyel
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Vortemyel ir kam jis vartojamas

Vortemyel sudėtyje yra veikliosios medžiagos bortezomibo, kuris vadinamas proteosomos inhibitoriumi. Proteosomos yra svarbios kontroliuojant ląstelių funkcijas ir augimą. Veikdamas ląstelių funkcijas bortezomibas gali naikinti vėžio ląsteles.

Vortemyel vartojamas gydyti dauginę mielomą (kaulų čiulpų vėžį) vyresniems kaip 18 metų pacientams:

• gydant vienu vaistu arba kartu su vaistu pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu ar deksametazonu pacientus, kurių liga po ankstesnio bent vieno gydymo kurso sunkėja (progresuoja) ir kuriems taikytas kraujo kamieninių ląstelių persodinimas nebuvo sėkmingas arba šis gydymo būdas netinka;
• kartu su vaistais melfalanu ir prednizonu, pacientams, kurių liga anksčiau nebuvo gydyta ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujo kamieninių ląstelių persodinimu;
• kartu su vaistais deksametazonu arba deksametazonu kartu su talidomidu gydymui pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti dėl ligos, prieš skiriant didelių dozių chemoterapiją su kraujo ląstelių persodinimu (indukcinis gydymas).

Vortemyel kartu su kitais vaistais (rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu) vartojamas gydyti mantijos ląstelių limfomą (limfmazgius pažeidžiantį vėžį) 18 metų ir vyresniems pacientams, kai liga anksčiau nebuvo gydyta ir netinka kraujo kamieninių ląstelių persodinimas.

2.Kas žinotina prieš vartojant Vortemyel

Vortemyel vartoti negalima:

• jeigu yra alergija bortezomibui, borui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
• jeigu sergate tam tikromis sunkiomis plaučių ar širdies ligomis.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Vortemyel, jeigu yra kuri nors iš išvardytų būklių.
  Raudonųjų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas.
• Kraujavimo sutrikimas ir (arba) kraujo plokštelių kiekio sumažėjimas.
• Viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas ar vėmimas.
• Anksčiau esate nualpę, patyrę galvos svaigimą ar sukimąsi.
• Yra inkstų problemų.
• Yra vidutinio sunkumo ar sunkios kepenų problemos.
• Anksčiau pasireiškė plaštakų ar pėdų tirpimas, dilgčiojimas ar skausmas (neuropatija).
• Širdies ar kraujospūdžio sutrikimai.
• Kvėpavimo pasunkėjimas ar kosulys.
• Traukuliai.
• Pūslelinė (įskaitant pasireiškusią aplink akis arba išplitusią visame kūne).
• Naviko lizės sindromo simptomai, pavyzdžiui: raumenų mėšlungis, raumenų silpnumas, sumišimas, apakimas ir dusulys.
• Atminties praradimas, sunkumas mąstyti, apsunkintas vaikščiojimas arba regėjimo praradimas. Tai gali būti sunkios galvos smegenų infekcijos požymiai ir Jūsų gydytojas gali pasiūlyti atlikti papildomus tyrimus ir Jus stebėti.

Prieš pradedant gydymą Vortemyel ir reguliariai gydymo metu bus atliekami Jūsų kraujo tyrimai ir reguliariai nustatomas kraujo ląstelių kiekis.

Jeigu sergate mantijos ląstelių limfoma ir vartojate vaistą rituksimabą kartu su Vortemyel, turite pasakyti savo gydytojui:

• jeigu galvojate, kad dabar esate arba anksčiau buvote užsikrėtę hepatito infekcija. Kai kuriais atvejais pacientams, užsikrėtusiems hepatitu B, gali pasikartoti hepatito paūmėjimas, kuris gali būti mirtinas. Jeigu Jums anksčiau buvo diagnozuota hepatito B infekcija, Jūsų gydytojas atidžiai stebės Jus, ar neatsiranda aktyvaus hepatito B požymių.

Jūs privalote perskaityti visų kartu su Vortemyel vartojamų vaistinių preparatų pakuočių lapeliuose informaciją, susijusią su šiais vaistais, prieš pradedant gydymą Vortemyel. Jeigu vartojate talidomidą, reikia skirti ypatingą dėmesį nėštumo testams ir apsisaugojimo nuo nėštumo reikalavimams (žr. šiame skyriuje skyrelį „Nėštumas ir žindymo laikotarpis“).

Vaikams ir paaugliams

Vortemyel vaikams ir paaugliams neturi būti vartojamas, nes nežinoma, kaip vaistas gali juos paveikti.

Kiti vaistai ir Vortemyel

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Labai svarbu pasakyti savo gydytojui, jeigu vartojate vaistų, kurių sudėtyje yra šių veikliųjų medžiagų:

• ketokonazolo (gydomos grybelių sukeltos infekcijos);
• ritonaviro, vartojamas ŽIV infekcijai gydyti;
• rifampicino (antibiotikas, kuriuo gydomos bakterijų sukeltos infekcijos);
• karbamazepino, fenitoino ar fenobarbitalio (epilepsijai gydyti);
• jonažolės preparatų (Hypericum perforatum) (depresijai ir kitoms būklėms gydyti);
• geriamųjų vaistų nuo diabeto.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia, Vortemyel vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.
                        • Ir vyrai, ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Vortemyel metu ir paskui dar bent 3 mėnesius po gydymo. Jeigu, nepaisant šių priemonių, pastojote, nedelsdama apie tai pasakykite gydytojui.
                        • Jeigu vartojate Vortemyel, žindyti negalima. Pasitarkite su gydytoju, kada baigus gydymą saugu vėl atnaujinti žindymą.
                        • Talidomidas sukelia apsigimimus ir vaisiaus mirtį. Vortemyel vartodamos kartu su talidomidu, privalote laikytis apsisaugojimo nuo nėštumo programos vartojant talidomidą reikalavimų (žr. talidomido pakuotės lapelį).

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Vortemyel gali sukelti nuovargį, svaigulį, alpimą ir neryškų matymą. Jeigu pasireiškė toks šalutinis poveikis, vairuoti ir mechanizmų ar įrenginių valdyti negalima. Net jeigu Jums nepasireiškė tokių reiškinių, vis tiek turite būti atsargūs.

3.Kaip vartoti Vortemyel

Vortemyel dozę, atsižvelgdamas į Jūsų ūgį ir svorį (pagal kūno paviršiaus plotą), apskaičiuos gydytojas. Įprasta pradinė Vortemyel dozė yra 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę. Atsižvelgdamas į tai, kaip Jūsų organizmas reaguoja į gydymą ir tam tikrą šalutinį poveikį, bei Jūsų gretutines būkles (pvz., kepenų funkcijos sutrikimus), gydytojas gali keisti dozę ir bendrą gydymo ciklų skaičių.

Progresuojanti dauginė mieloma

Vartojant vien tik Vortemyel, Jums bus skiriamos 4 Vortemyel dozės į veną 1, 4, 8 ir 11 dieną, paskui bus daroma 10 dienų pertrauka (poilsis) be gydymo. Šis 21 dienos laikotarpis (3 savaitės) atitinka vieną gydymo ciklą. Jums gali būti paskirta iki 8 ciklų (24 savaitės).

Be to, Vortemyel Jums gali būti paskirtas vartoti kartu su vaistais pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu.

Vortemyel vartojant kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu, Vortemyel Jums bus leidžiamas į veną 21 dienos gydymo ciklų metu ir 30 mg/m2 pegiliuotos liposominės formos doksorubicino dozė bus vartojama ketvirtą 21 dienos gydymo Vortemyel ciklo dieną infuzijos į veną būdu po Vortemyel injekcijos.

Jums gali būti paskirta iki 8 ciklų (24 savaitės).

Vortemyel vartojant kartu su deksametazonu, Vortemyel Jums bus leidžiamas į veną 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ą, 2-ą, 4-ą, 5-ą, 8-ą, 9-ą, 11-ą ir 12-ą 21-os dienos gydymo Vortemyel ciklo dienomis turėsite išgerti 20 mg deksametazono dozę.

• • • • • • • • • • • • • Jums gali būti paskirta iki 8 ciklų (24 savaitės).

Anksčiau negydyta dauginė mieloma

Jeigu anksčiau nesigydėte nuo dauginės mielomos ir Jums netinka kraujo kamieninių ląstelių persodinimas, Vortemyel bus leidžiamas Jums į veną kartu su dviem kitais vaistais melfalanu ir prednizonu. Šiuo atveju gydymo ciklas trunka 42 dienas (6 savaites). Jums bus paskirti 9 ciklai (54 savaitės).

• 1-4 ciklų metu Vortemyel vartojamas du kartus per savaitę, 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ir 32 dienomis.
• 5-9 ciklų metu Vortemyel vartojamas vieną kartą per savaitę, 1, 8, 22 ir 29 dienomis.

Melfalaną (9 mg/m2) ir prednizoną (60 mg/m2) reikia gerti kiekvieno gydymo ciklo pirmosios savaitės 1-ą, 2-ą, 3-ią ir 4-ą dienomis.

Jeigu Jūs anksčiau nebuvote gydyti dėl dauginės mielomos, ir Jums tinka kamieninių kraujo ląstelių persodinimas, Vortemyel Jums bus vartojamas į veną kartu su vaistais deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu indukciniam gydymui.

Vortemyel vartojant kartu su deksametazonu, Vortemyel Jums bus leidžiamas į veną 21 dienos gydymo ciklų metu, o 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą 21-os dienos gydymo Vortemyel ciklo dienomis turėsite išgerti 40 mg deksametazono dozę.

Jums bus paskirti 4 ciklai (12 savaičių).

Vortemyel vartojant kartu su talidomidu ir deksametazonu, gydymo ciklas trunka 28 dienas (4 savaites).

40 mg deksmetazono dozė per burną vartojama 1-ą, 2-ą, 3-čią, 4-tą, 8-ą, 9-ą, 10-tą ir 11-tą gydymo 28-os dienos gydymo Vortemyel ciklo dienomis ir reikia gerti po 50 mg talidomido per parą iki 14 pirmojo ciklo dienos ir, jeigu toleruojamas, paros talidomido dozę padidinti iki 100 mg 15-28 dienomis ir vėliau antrąjį ir vėlesniais ciklais dar padidinti iki 200 mg dozės per parą.

Jums gali būti paskirta iki 6 ciklų (24 savaitės).

Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Jeigu Jūs anksčiau nebuvote gydytas dėl mantijos ląstelių limfomos, Vortemyel bus leidžiamas į veną kartu su kitais vaistais: rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu.

Vortemyel leidžiamas į veną 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma pertrauka be gydymo. Gydymo ciklas trunka 21 dieną (3 savaites). Jūs galite būti gydomi ne daugiau kaip 8 ciklus (24 savaites).

Toliau išvardyti vaistai skiriami infuzijos į veną būdu 1-ąją kiekvieno 21 dienos trukmės gydymo Vortemyel ciklo dieną:

375 mg/m2 rituksimabo, 750 mg/m2 ciklofosfamido ir 50 mg/m2 doksorubicino.

Prednizonas yra skiriamas po 100 mg/m2 per burną 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją gydymo Vortemyel ciklo dienomis.

• • • • • • • • • • • • • Kaip Vortemyel vartojamas

Šis vaistas skirtas leisti tik į veną. Vortemyel bus paskirtas sveikatos priežiūros specialisto, kuris turi gydymo citotoksiniais vaistais patirties.

Vortemyel milteliai ištirpinami prieš pat vartojimą. Tai padarys sveikatos priežiūros specialistas. Po to paruoštas tirpalas greitai, per 3-5 sekundes, bus sušvirkščiamas į veną.

Ką daryti pavartojus per didelę Vortemyel dozę?

Kadangi vaistą Jums suleis Jūsų gydytojas arba slaugytojas, mažai tikėtina, kad bus suleista per daug vaisto. Atsitiktinio perdozavimo atveju Jūsų gydytojas stebės, ar Jums nepasireiškia šalutinis poveikis.

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Kartais toks poveikis gali būti sunkus.

Jeigu Jūs vartojate Vortemyel dauginei mielomai arba mantijos ląstelių limfomai gydyti,

nedelsdami pasakykite gydytojui, jei pajutote toliau išvardytus simptomus:

• raumenų mėšlungis, raumenų silpnumas;
• sumišimas, regėjimo sutrikimas arba sutrikimai, aklumas, traukuliai, galvos skausmai;
• dusulys, kojų patinimas arba širdies plakimo pokyčiai, aukštas kraujospūdis, nuovargis, alpimas;
• kosulys ir sunkumas kvėpuoti arba spaudimo krūtinėje pojūtis.

Dėl gydymo Vortemyel labai dažnai gali sumažėti raudonųjų ir baltųjų kraujo ląstelių ir kraujo plokštelių kiekis. Dėl to prieš pradedant gydymą Vortemyel ir gydymo metu bus reguliariai tiriamas kraujas, kad reguliariai patikrinti kraujo ląstelių kiekį. Gali sumažėti kiekis:

• kraujo plokštelių (trombocitų) ir dėl to gali dažniau atsirasti mėlynių ar pasireikšti kraujavimas be akivaizdaus sužeidimo (pvz., kraujavimas iš žarnyno, skrandžio, burnos ir dantenų arba kraujavimas į smegenis ar kraujavimas iš kepenų);
• raudonųjų kraujo ląstelių, ir tai gali sukelti mažakraujystę (anemiją), kuri pasireiškia tokiais simptomais kaip nuovargis ir blyškumas;
• baltųjų kraujo ląstelių, ir dėl to gali dažniau pasireikšti infekcijos ar į gripą panašūs simptomai.

Jeigu Jūs vartojate Vortemyel dauginei mielomai gydyti, gali pasireikšti toliau išvardyti šalutiniai poveikiai.

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 asmenų)

• Odos jautrumas, tirpimas, dilgčiojimo ar deginimo jutimas, arba rankų ar pėdų skausmas dėl nervo pažaidos.
• Raudonųjų ir (ar) baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas (žr. anksčiau).
• Karščiavimas.
• Pykinimas (blogavimas) ar vėmimas, apetito stoka.
• Vidurių užkietėjimas su ar be išsipūtimo (gali būti sunkus).
• Viduriavimas. Jeigu pradedate viduriuoti, labai svarbu, kad gertumėte daugiau vandens nei paprastai. Gydytojas gali skirti kitą vaistą viduriavimui stabdyti.
• Pervargimas (nuovargis), silpnumas.
• Raumenų skausmas, kaulų skausmas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 10 asmenų)

• Žemas kraujospūdis, staigus kraujospūdžio sumažėjimas atsistojant, kuris gali sukelti apalpimą.
• Aukštas kraujospūdis.
• Inkstų funkcijos susilpnėjimas.
• Galvos skausmas.
• Bendras negalavimas, skausmas, galvos svaigimas, galvos sukimasis, silpnumas arba sąmonės netekimas.
• Šaltkrėtis.
• Infekcijos, įsikaitant plaučių uždegimą, kvėpavimo takų infekcijas, bronchitą, grybelines infekcijas, kosulį su skrepliais, į gripą panašią ligą.
• Juosiančioji pūslelinė (lokalizuota, įskaitant akių srities, ar išplitusi po visą kūną).
• Krūtinės skausmai ar dusulys fizinio krūvio metu.
• Įvairių rūšių bėrimas.
• Odos niežulys, gumbai odoje ar sausa oda.
• Veido odos paraudimas arba maži sutrūkinėję kapiliarai.
• Odos paraudimas.
• Dehidracija.
• Rėmuo, vidurių pūtimas, raugėjimas, dujų išskyrimas, pilvo skausmas, kraujavimas iš žarnyno arba skrandžio.
• Kepenų funkcijos pokyčiai.
• Burnos ar lūpų jautrumas, burnos džiūvimas, burnos opos ar gerklės skausmas.
• Kūno svorio sumažėjimas, skonio netekimas.
• Raumenų mėšlungis, raumenų spazmai, raumenų silpnumas, galūnių skausmas.
• Neryškus matymas.
• Akies atokiausio sluoksnio ir voko vidinio paviršiaus infekcija (konjunktyvitas).
• Kraujavimas iš nosies.
• Sunkumas užmigti arba miego problemos, prakaitavimas naktį, nerimas, nuotaikos svyravimai,
• prislėgta nuotaika, neramumas arba ažitacija, psichinės būklės pokyčiai, orientacijos sutrikimas.
• Kūno patinimas, įskaitant akių sritį ir kitas kūno dalis.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 100 asmenų)

• Širdies nepakankamumas, širdies priepuolis, krūtinės skausmas, diskomfortas krūtinėje, padažnėjęs arba suretėjęs širdies plakimas.
• Inkstų nepakankamumas.
• Venos uždegimas, kraujo krešuliai kraujagyslėse ir plaučiuose.
• Kraujo krešėjimo problemos.
• Nepakankama kraujotaka.
• Aplink širdį esančio dangalo uždegimas arba skystis aplink Jūsų širdį.
• Infekcijos, įskaitant šlapimo takų infekcijas, gripą, herpes virusų sukeltas infekcijas, ausies infekciją ir poodinio audinio uždegimą.
• Kraujingos išmatos, kraujavimas iš gleivinių, pvz.: burnos, makšties.
• Smegenų kraujotakos sutrikimai.
• Paralyžius, priepuoliai, pargriuvimas, judėjimo sutrikimai, nenormalūs, pasikeitę arba susilpnėję jutimai (jutimo, klausos, skonio, uoslės), dėmesio sutrikimas, drebulys, trūkčiojimas.
• Artritas, įskaitant rankų ir kojų pirštų bei žandikaulio sąnarių uždegimą.
• Plaučių sutrikimai, dėl kurių sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi. Tai gali būti kvėpavimo pasunkėjimas, dusulys, dusulys be krūvio, paviršutiniškas ar pasunkėjęs kvėpavimas arba kvėpavimo sustojimas, švokštimas.
• Žagsėjimas, kalbos sutrikimai.
• Išskiriamo šlapimo padaugėjimas ar sumažėjimas (dėl inkstų pažaidos), skausmingas šlapinimasis arba kraujas / baltymai šlapime, skysčių susilaikymas.
• Sąmonės sutrikimas, sumišimas, atminties pakenkimas arba praradimas.
• Padidėjęs jautrumas.
• Prikurtimas, kurtumas ar spengimas ausyse, diskomfortas ausyje.
• Hormoniniai pokyčiai, dėl kurių gali sutrikti druskos ir vandens absorbcija.
• Pernelyg aktyvi skydliaukė.
• Organizmo nesugebėjimas gaminti pakankamai insulino arba atsparumas normaliai insulino koncentracijai.
• Sudirgusios arba uždegiminės, per drėgnos akys, skausmingos akys, sausos akys, akies infekcijos, išskyros iš akių, regos sutrikimas, kraujosruvos akyse.
• Limfmazgių patinimas.
• Sąnarių ar raumenų sąstingis, sunkumo pojūtis, kirkšnies skausmas.
• Plaukų slinkimas ir pakitusi plaukų struktūra.
• Alerginės reakcijos.
• Paraudimas arba skausmas injekcijos vietoje.
• Burnos skausmas.
• Burnos, burnos opų, stemplės, skrandžio ir žarnų infekcijos ar uždegimas, kartais susiję su skausmu ar kraujavimu, žarnų peristaltikos susilpnėjimas (įskaitant žarnų nepraeinamumą), pilvo arba stemplės diskomfortas, pasunkėjęs rijimas, vėmimas krauju.
• Odos infekcijos.
• Bakterinės ir virusinės infekcijos.
• Danties infekcija.
• Kasos uždegimas, tulžies latako obstrukcija.
• Lytinių organų skausmas, erekcijos problemos.
• Kūno svorio prieaugis.
• Troškulys.
• Hepatitas.
• Injekcijos vietos arba su injekcijos įtaisu susiję sutrikimai.
• Odos reakcijos ir sutrikimai (kurie gali būti sunkūs ir pavojingi gyvybei), opos odoje.
• Mėlynių atsiradimas, pargriuvimai ir susižalojimai.
• Kraujagyslių uždegimas arba kraujavimas, kuris gali pasireikšti kaip maži raudoni ar violetiniai taškai (paprastai ant kojų) arba dideliais, į mėlynes panašiomis dėmėmis po oda ar audiniais.
• Gerybinės cistos.
• Sunki grįžtama galvos smegenų būklė, kurios požymiai yra traukuliai, padidėjęs kraujospūdis, galvos skausmai, nuovargis, sumišimas, aklumas ar kitos regėjimo problemos.

Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 1 000 asmenų)

• Širdies problemos, įskaitant širdies priepuolį, krūtinės anginą.
• Veido ir kaklo paraudimas.
• Venų spalvos pokytis.
• Stuburo nervo uždegimas.
• Problemos su Jūsų ausimi, kraujavimas iš ausies.
• Skydliaukės nepakankamas aktyvumas.
• Bado–Chiari sindromas (klinikiniai simptomai, kuriuos sukelia kepenų venų užsikimšimas).
• Žarnyno funkcijos pokyčiai arba nenormali žarnyno funkcija.
• Kraujavimas į smegenis.
• Akių ir odos pageltimas (gelta).
• Sunki alerginė reakcija (anafilaksinis šokas), kurios požymiai gali būti pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės skausmas arba spaudimo krūtinėje jutimas, svaigulio ir (arba) apalpimo pojūtis, stiprus odos niežėjimas arba iškilę odos gumbai, veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimas, dėl kurio pasunkėja rijimas, kolapsas.
• Krūties sutrikimai.
• Makšties įplėšos.
• Lytinių organų patinimas.
• Negalėjimas toleruoti alkoholio.
• Išsekimas arba kūno masės netekimas.
• Padidėjęs apetitas.
• Fistulė.
• Skysčio kaupimasis sąnariuose.
• Sąnarių tepalinės plėvės cistos (sinovijinės cistos).
• Lūžis.
• Raumenų skaidulų irimas, dėl kurio kyla kitų komplikacijų.
• Kepenų patinimas, kraujavimas iš kepenų.
• Inksto vėžys.
• Odos būklė panaši į psoriazę.
• Odos vėžys.
• Odos blyškumas.
• Trombocitų arba plazminių ląstelių (tam tikros rūšies baltųjų kraujo ląstelių) padaugėjimas kraujyje.
• Nenormali reakcija į kraujo perpylimus.
• Dalinis ar visiškas apakimas.
• Sumažėjęs lytinis potraukis.
• Seilėtekis.
• Išverstakumas.
• Jautrumas šviesai.
• Greitas kvėpavimas.
• Tiesiosios žarnos skausmas.
• Tulžies akmenys.
• Išvarža.
• Traumos.
• Trapūs ar silpni nagai.
• Nenormalios baltymo sankaupos gyvybiškai svarbiuose organuose.
• Koma.
• Žarnyno opos.
• Daugybinis organų nepakankamumas.
• Mirtis.

Jeigu Jūs vartojate Vortemyel kartu su kitais vaistais mantijos ląstelių limfomai gydyti, gali pasireikšti toliau išvardyti šalutiniai poveikiai.

Labai dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti dažniau kaip 1 iš 10 asmenų)

• Plaučių uždegimas.
• Apetito praradimas.
• Odos jautrumas, tirpimas, dilgčiojimo ar deginimo jutimas, arba rankų ar pėdų skausmas dėl nervo pažaidos.
• Pykinimas ir vėmimas.
• Viduriavimas.
• Burnos opos.
• Vidurių užkietėjimas.
• Raumenų skausmas, kaulų skausmas.
• Plaukų slinkimas ir pakitusi plaukų struktūra.
• Nuovargis, silpnumas.
• Karščiavimas.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 10 asmenų)

• Juosiančioji pūslelinė (lokalizuota, įskaitant akių srities, ar išplitusi po visą kūną).
• Herpes viruso infekcijos.
• Bakterinės ir virusinės infekcijos.
• Kvėpavimo takų infekcijos, bronchitas, kosulys su skrepliais, į gripą panaši liga.
• Grybelinės infekcijos.
• Padidėjęs jautrumas (alerginė reakcija).
• Organizmo nesugebėjimas gaminti pakankamai insulino arba atsparumas normaliam insulin kiekiui.
• Skysčių susilaikymas.
• Sunkumas užmigti arba miego sutrikimas.
• Sąmonės praradimas.
• Sąmonės sutrikimas, sumišimas.
• Svaigulio pojūtis.
• Padažnėjęs širdies plakimas, padidėjęs kraujospūdis, prakaitavimas.
• Regos sutrikimas, neryškus matymas.
• Širdies nepakankamumas, širdies smūgis, krūtinės skausmas, diskomfortas krūtinėje, padažnėjęs arba suretėjęs širdies plakimas.
• Padidėjęs arba sumažėjęs kraujospūdis.
• Staigus kraujospūdžio sumažėjimas atsistojant, kuris gali sukelti apalpimą.
• Dusulys fizinio krūvio metu.
• Kosulys.
• Žagsėjimas.
• Spengimas ausyse, diskomfortas ausyje.
• Kraujavimas iš žarnyno arba skrandžio.
• Rėmuo.
• Skausminga burna, gerklės skausmas.
• Pilvo skausmas, vidurių pūtimas.
• Pasunkėjęs rijimas.
• Skrandžio ir žarnų infekcija ar uždegimas.
• Pilvo skausmas.
• Skausminga burna ar lūpos, gerklės skausmas, burnos opos.
• Kepenų funkcijos pokyčiai.
• Odos niežulys.
• Odos paraudimas.
• Išbėrimas.
• Raumenų spazmai
• Raumenų skausmas, kaulų skausmas.
• Šlapimo takų infekcija.
• Galūnių skausmas.
• Kūno patinimas, įskaitant akių sritį ir kitas kūno dalis.
• Drebulys.
• Paraudimas ir skausmas injekcijos vietoje.
• Bendras negalavimas.
• Kūno svorio netekimas.
• Kūno svorio prieaugis.

Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti iki 1 iš 100 asmenų)

• Hepatitas.
• Sunki alerginė reakcija (anafilaksinė reakcija), kurios požymiai gali būti pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės skausmas arba spaudimo krūtinėje jutimas ir (arba) svaigulio ar apalpimo pojūtis, stiprus odos niežėjimas arba iškilę odos gumbai, veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimas, dėl kurio gali pasunkėti rijimas, kolapsas.
• Judėjimo sutrikimai, paralyžius, raumenų spazmai, trūkčiojimas.
• Galvos svaigimas.
• Prikurtimas, kurtumas.
• Plaučių sutrikimai, dėl kurių sutrinka organizmo aprūpinimas deguonimi. Tai gali būti kvėpavimo pasunkėjimas, dusulys, dusulys be krūvio, paviršutiniškas ar pasunkėjęs kvėpavimas arba kvėpavimo sustojimas, švokštimas.
• Kraujo krešuliai plaučiuose.
• Akių ir odos pageltimas (gelta).

Pranešimas apie šalutinį poveikį

www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu . Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti Vortemyel

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant išorinės kartono dėžutės po ,,Tinka iki“ ir flakono po ,,EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Paruoštas tirpalas

Flakone ar polipropileno švirkšte 25 °C temperatūroje ir 60% santykinėje drėgmėje bei tamsoje laikomas preparatas cheminiu ir fiziniu požiūriu išlieka stabilus 8 val.

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštas vaistinis preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, tačiau vaisto nereikėtų laikyti ilgiau kaip 24 valandas 2 ° - 8 ° C temperatūroje, išskyrus atvejus, kai tirpinama / praskiedžiama (ir t.t.) kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

Vortemyel turinys vartojamas tik vieną kartą. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

Vortemyel sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra bortezomibas. Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu). 1 ml paruošto injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.
• Pagalbinė medžiaga yra manitolis (E421).

Į veną leidžiamo tirpalo paruošimas:

Ištirpinus miltelius, 1 ml į veną leidžiamo injekcinio tirpalo yra 1 mg bortezomibo.

Po oda leidžiamo tirpalo paruošimas:

Ištirpinus miltelius, 1 ml po oda leidžiamo injekcinio tirpalo yra 2,5 mg bortezomibo.

Vortemyel išvaizda ir kiekis pakuotėje

Vortemyel milteliai injekciniam tirpalui yra baltas arba beveik baltas gumulėlis ar milteliai.

Vortemyel yra supakuotas į stiklinį flakoną su guminiu kamščiu ir mėlynu nuplėšiamuoju dangteliu.

Kiekvienoje pakuotėje yra 1 vienkartinis flakonas.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas

Rinkodaros teisės turėtojas

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Liuksemburgas

Gamintojas

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Ispanija

arba

Synthon s.r.o

Brnenska 32/c.p.597

678 01 Blansko

Čekija

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą:

• • • • • • • • • • • • • UAB “Norameda”
                        • Meistrų g. 8a
                        • Vilnius LT-02189
                        • Lietuva
                        • Tel. +37052306499
                        • Faksas +37052306511
                        • Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:

                        Olandija	Vortemyel 3.5 mg powder for solution for injection
                        Bulgarija	Вортемиел 3,5 mg прах за инжекционен разтвор
                        Kroatija	Vortemyel 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju
                        Estija	Vortemyel
                        Vengrija	VORTEMYEL 3,5 mg por oldatos injekcióho
                        Islandija	VORTEMYEL stungulyfsstofn, lausn
                        Latvija	Vortemyel 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
                        Lietuva	Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui
                        Lenkija	VORTEMYEL
                        Rumunija	VORTEMYEL 3,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă

                        • • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-07-02
                                                • http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje .
                        • • • • • • • • • • • • • ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                                                • Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams:
                          PARUOŠIMAS INJEKCIJAI Į VENĄ

                        Pastaba. Vortemyel yra citotoksinis vaistas. Vaisto paruošimo ir vartojimo metu būtina laikytis atsargumo priemonių. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistu.

                        VORTEMYEL SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.

                        • • Flakono su 3,5 mg bortezomibo paruošimas. Į flakoną su Vortemyel milteliais suleisti 3,5 ml sterilaus 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai yra pilnai ištirpinami greičiau kaip per 2 minutes.

                        Gauto tirpalo koncentracija – 1 mg/ml. Tirpalas turi būti skaidrus ir bespalvis, jo galutinis pH  4-7. Tikrinti tirpalo pH nereikia.

                        1.2 Prieš vartojimą apžiūrėkite, ar nepakitusi tirpalo spalva ir ar jame nėra dalelių. Pastebėjus tirpale dalelių ar tirpalo spalvos pokyčių, tirpalą reikia sunaikinti. Įsitikinkite, jog į veną suleisite reikalingą dozę (1 mg/ml).

                        1.3 Paruoštas tirpalas neturi konservantų ir turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Vis dėlto prieš vartojant 25 °C temperatūroje gamintojo flakone ir (arba) švirkšte laikomo tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo laikas prieš vartojimą neturi būti ilgesnis kaip 8 valandos. Jeigu paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojant vaistą tenka vartotojui.

                        Paruoštą vaistinį preparatą saugoti nuo šviesos nebūtina.

                        • VARTOJIMAS
                        • Ištirpinus miltelius, iš flakono ištraukite reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.
                        • Patikrinkite dozę ir koncentraciją švirkšte prieš vartodami (patikrinkite, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad jis skirtas vaistą leisti į veną).
                        • Suleiskite tirpalą į veną smūgine injekcija (ang. bolus) per 3-5 sekundes per periferinį ar centrinės venos kateterį.
                        • Periferinį ar centrinį intraveninį kateterį praplaukite steriliu 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalu.

                        Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui YRA SKIRTI LEISTI Į VENĄ ARBA PO ODA. Negalima vartoti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę baigėsi mirtimi.

                        • ATLIEKŲ TVARKYMAS

                        Flakono turinį galima vartoti tik vieną kartą, o tirpalo likučius būtina sunaikinti.

                        Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

                        Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams

                        Tik 3,5 mg flakonas gali būti vartojamas po oda, kaip aprašyta toliau.

                        • PARUOŠIMAS INJEKCIJAI PO ODA

                        Pastaba. Vortemyel yra citotoksinis vaistas. Vaisto paruošimo ir vartojimo metu būtina laikytis atsargumo priemonių. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistu.

                        VORTEMYEL SUDĖTYJE NĖRA KONSERVANTŲ, TODĖL VISOS PROCEDŪROS METU BŪTINA GRIEŽTAI LAIKYTIS ASEPTIKOS REIKALAVIMŲ.

                        1.1Flakono su 3,5 mg bortezomibo paruošimas. Į flakoną su Vortemyel milteliais suleisti 1,4 ml sterilaus 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Liofilizuoti milteliai yra pilnai ištirpinami greičiau kaip per 2 minutes. Gauto tirpalo koncentracija – 2,5 mg/ml. Tirpalas turi būti skaidrus ir bespalvis, jo galutinis pH 4-7. Tikrinti tirpalo pH nereikia.

                        1.2Prieš vartojimą apžiūrėkite, ar nepakitusi tirpalo spalva ir ar jame nėra dalelių. Pastebėjus tirpale dalelių ar tirpalo spalvos pokyčių, tirpalą reikia sunaikinti. Įsitikinkite, jog po oda suleisite reikalingą dozę (2,5 mg/ml).

                        1.3Paruoštas vaistinis preparatas neturi konservantų ir turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Vis dėlto prieš vartojant 25 °C temperatūroje gamintojo flakone ir (arba) švirkšte laikomo tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo laikas prieš vartojimą neturi būti ilgesnis kaip 8 valandos. Jeigu paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojant vaistą tenka vartotojui.

                        Paruoštą vaistinį preparatą saugoti nuo šviesos nebūtina.

                        • VARTOJIMAS
                        • Ištirpinus miltelius, iš flakono ištraukite reikiamą paruošto tirpalo kiekį, atitinkantį pagal paciento kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą dozę.
                        • Patikrinkite dozę ir koncentraciją švirkšte prieš vartodami (patikrinkite, ar ant švirkšto yra pažymėta, kad jis skirtas vaistą leisti po oda).
                        • Tirpalą suleiskite po oda 45-90 ° kampu.
                        • Paruoštas tirpalas turi būti suleistas po šlaunies (dešiniosios arba kairiosios) arba pilvo (dešinės arba kairės pusės) oda.
                        • Kiekvieną kitą kartą injekcijos vietą reikia keisti.
                        • Jeigu po Vortemyel injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima arba mažesnės koncentracijos Vortemyel tirpalą (1 mg/ml vietoj 2,5 mg/ml) leisti po oda, arba rekomenduojama pereiti prie injekcijos į veną.

                        Vortemyel 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui YRA SKIRTI LEISTI Į VENĄ ARBA PO ODA. Negalima vartoti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę baigėsi mirtimi.

                        • ATLIEKŲ TVARKYMAS

                        Flakono turinį galima vartoti tik vieną kartą, o tirpalo likučius būtina sunaikinti.

                        Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.