\u012evadas <\/b><\/p>\n
Istori\u0161kai susiklost\u0117, kad ilg\u0105 laik\u0105 androgen\u0173 slo- pinimo terapija (AnT) buvo vienintelis efektyvus gy- dymas pacientams, sergantiems progresuojan\u010diu ar metastazavusiu prostatos v\u0117\u017eiu (PV). Pastaraisiais metais klinikin\u0117je praktikoje gydymo galimyb\u0117s i\u0161si- pl\u0117t\u0117. Konstatavus hormoniniam gydymui atspar\u0173 PV, galima skirti gydym\u0105 androgen\u0173 ligand\u0173 ir receptori\u0173 taikinius veikian\u010dius preparatus, citotoksinius medi- kamentus, imunoterapij\u0105 ar skirti gydym\u0105 radionukli- dais. Platus gydymo pasirinkimas i\u0161 esm\u0117s l\u0117m\u0117 ne tik geresn\u012f klinikin\u012f efekt\u0105, bet ir bendrojo i\u0161gyvenamu- mo pager\u0117jim\u0105. Kol kas n\u0117ra ai\u0161ki optimali gydymo seka. \u0160iuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, kuri\u0173 tikslas yra \u012fvertinti sud\u0117tinio gydymo, derinant kelis gydymo metodus, naud\u0105 i\u0161gyvenamumui ir simptom\u0173 kontrolei, nepageidaujamas reakcijas, gydymo toleravim\u0105.<\/p>\n
Hormon\u0173 terapija <\/b>Nuo 1940 met\u0173 hormoninis gydymas, esant nusta- tytam progresuojan\u010diam ar i\u0161plitusiam PV, yra pirmo pasirinkimo gydymas. \u0160io gydymo tikslas yra pasiekti kastracin\u012f testosterono lyg\u012f (t. y. turi b\u016bti nustatomas testosterono lygis kraujyje ma\u017eesnis kaip 0,5 nmol\/l). Testosteronas skatina PV l\u0105steli\u0173 augim\u0105, tod\u0117l \u0161io hor- mono slopinimas l\u0117tina \u0161i\u0173 l\u0105steli\u0173 augim\u0105. Hormoninio gydymo b\u016bdai yra \u0161ie:<\/p>\n Medikamentai, skirtini medikamentinei kastracijai yra \u0161ie:<\/p>\n LHRHa chemi\u0161kai yra pana\u0161\u016bs. Gydant nuolat yra palaikomas didelis LHRH kiekis, kuris \u201ei\u0161sekina\u201c kankor\u0117\u017ein\u0119 liauk\u0105, tod\u0117l liuteinizuojantis hormonas neatpalaiduojamas ir testosterono kiekis ma\u017e\u0117ja iki kastracinio. Pa- prastai tai \u012fvyksta apie 21\u201328 gydymo dien\u0105. Visi LHRHa gydymo prad\u017eioje sukelia laikin\u0105 (3\u20135 dien\u0173) testosterono kiekio padid\u0117jim\u0105, kuris gali stimuliuoti naviko augim\u0105 prostatoje, o klini\u0161kai pa\u016bminti ligos simptomus. \u0160iam poveikiui slopinti, paprastai prie\u0161 pirm\u0105 LHRHa suleidim\u0105 ir trumpai po jo, skiriami antiandrogenai. LHRHa gali b\u016bti: \u2013 <\/b>LHRH agonistai \u2013 leuprorelinas, goserelinas, triptorelinas; \u2013 <\/b>LHRH antagonistai \u2013 degareliksas. Jis veikia pana- \u0161iai kaip ir LHRHa, ta\u010diau pastarasis testosterono lyg\u012f suma\u017eina grei\u010diau ir nesukelia testosterone pakilimo kaip LHRH agonistai. Vadinasi, pacien- tams nereikia vartoti kit\u0173 vaist\u0173, siekiant slopinti testosterono gamyb\u0105 gydymo prad\u017eioje. (Lietuvo- je \u0161iuo metu neregistruotas \u2013 aut. pas.). Ta\u010diau kol kas n\u0117ra atlikta atsitiktini\u0173 im\u010di\u0173 klinikini\u0173 tyrim\u0173, \u012fvertinan\u010di\u0173 \u0161io vaisto gydymo \u012ftak\u0105 laikui iki ligos progresavimo ar bendram i\u0161gyvenamumui. Nusta\u010dius i\u0161plitus\u012f hormoniniam gydymui atspa- r\u0173 prostatos navik\u0105, ilg\u0105 laik\u0105 buvo diskutuojama, ar LHRHa reik\u0117t\u0173 skirti nepertraukiamu ar intermituojan- \u010diu re\u017eimu. III faz\u0117s klinikinis tyrimas, \u012ftrauk\u0119s 1 535 vyrus, sergan\u010dius i\u0161plitusiu PV, kuriems skirtas gydy- mas LHRHa, vienu i\u0161 auk\u0161\u010diau pamin\u0117tu re\u017eimu. \u0160is tyrimas \u012frod\u0117, kad intermituojantis LHRHa skyrimas n\u0117ra geresnis nei nepertraukiamas, tod\u0117l pastarasis yra tap\u0119s gydymo standartu [1]. Da\u017eniausiai pasirei\u0161kiantys nepageidaujami poveikiai, sukelti kastracijos, yra kar\u0161- \u010dio bangos, lytinio potraukio praradimas, impotencija, osteoporoz\u0117, nuovargis bei kardiovaskuliniai \u012fvykiai;<\/p>\n Vidutini\u0161kai i\u0161plitusio PV ligos kon- trol\u0117, skiriant gydym\u0105 pirminiu LHRHa, trunka apie 1,5\u20132 metus. Antiandrogenai blokuoja androgen\u0173 re- ceptorius, esan\u010dius prostatos audinyje. Androgenai skiriami derinyje su LHRHa. Gydymo prad\u017eioje an- tiandrogenai skiriami, kad b\u016bt\u0173 i\u0161vengta testostero- no padid\u0117jimo,su LHRHa. Antros eil\u0117s hormoniniam gydymui skiriamas kitas LHRHa su antiandrogenu (bikulatamidu, fl utamidu arba nilutamidu). Tai va- dinamoji maksimali androgen\u0173 blokada. Prostatos specifi nio antigeno (PSA) suma\u017e\u0117jimas pasiekiamas 14\u201350 proc., gydymo trukm\u0117 svyruoja nuo 4 m\u0117nesi\u0173 iki 11 m\u0117nesi\u0173. Antros eil\u0117s hormoninis gydymas su antiandrogenu yra da\u017enai skiriamas, ta\u010diau bendrojo i\u0161gyvenamumo pager\u0117jimo nestebima [2, 3];<\/p>\n Ketokonazolis yra antigrybinis preparatas, kuris stabdo androgen\u0173 sintez\u0119 antinks\u010diuose, slopindamas citochromo P450 ferment\u0173 sistem\u0105 kepenyse. Jis gali b\u016bti skiriamas kaip monoterapija arba derinyje su gliukokortikoidu (prednizolonu, hidrokortizonu). PSA suma\u017e\u0117jimas \u226550 proc. stebimas 25\u201350 proc. pacient\u0173 [3];<\/p>\n Abirateronas yra naujas androgen\u0173 sintez\u0117s slopintojas, kuris negr\u012f\u017etamai jungiasi prie citochromo P450 17 (CYP17) fermento kepenyse. Taip yra stabdoma androgen\u0173 sintez\u0117 tiek s\u0117klid\u0117se, tiek antinks\u010diuose. Gydymo nauda \u012frodyta 2011 me- tais skelbtame III faz\u0117s klinikiniame tyrime su HAPV sergan\u010diais vyrais, kuri\u0173 liga progresavo gydant do- cetakseliu arba po jo. Gydymui buvo skirtas pre- dnizolonas su abirateronu arba placebu. Daugumai pacient\u0173 liga buvo i\u0161plitusi \u012f kaulus ar limfmazgius, o ma\u017edaug 10 proc. nustatyta metastazi\u0173 kepenyse. Geresnis vidutin\u0117s gyvenimo trukm\u0117s pailg\u0117jimas, steb\u0117tas abiraterono ir prednizolono grup\u0117je, siek\u0117 15,8 m\u0117nesi\u0173, palyginti tik su prednizolonu \u2013 11,2 m\u0117nesi\u0173 (SR 0,74, 95 proc. PI, 0,64\u20130,86; p<0,0001). Da\u017eniausi steb\u0117ti nepageidaujami abiraterono povei- kiai buvo I\u2013II laipsnio, susij\u0119 su mineralkortikoid\u0173 kiekio padid\u0117jimu d\u0117l CYP17 sistemos slopinimo, pavyzd\u017eiui, hipokalemija, hipertenzija, skys\u010di\u0173 susi- laikymas [4]. 2013 metais C. J. Ryan ir koleg\u0173 paskelbti COU- AA-302 klinikinio tyrimo rezultatai, kurie vertino abirate- rono ir prednizolono derinio efektyvum\u0105 su monoterapija prednizolonu, skiriant gydym\u0105 anks\u010diau chemoterapija negydytiems pacientams. \u012etraukti pacientai nusiskundi- m\u0173 netur\u0117jo arba jie buvo tik nesunk\u016bs, nereikalaujantys papildomo medikamentinio gydymo. Steb\u0117tas geresnis laikas iki ligos progresavimo abiraterono ir prednisolo- no grup\u0117je siek\u0117 16,5 m\u0117nesi\u0173, palyginti su prednizolo- no grupe \u2013 8,3 m\u0117nesi\u0173 (p<0,001). Vidutin\u0117s gyvenimo trukm\u0117s skirtumas tarp abiej\u0173 grupi\u0173 buvo 4,4 m\u0117nesio, geresnis abiraterono ir prednizolono derinio grup\u0117je. Tai- gi abirateronas yra veiksmingas ir prie\u0161, ir po chemote- rapinio gydymo [5]. Lietuvoje nuo 2016 met\u0173 baland\u017eio 1 dienos gydymas abirateronu jau yra kompensuojamas ligai progresuojant po nes\u0117kmingo androgen\u0173 slopinimo ir nesant arba esant minimaliems simptomams;<\/p>\n Chemoterapija <\/b><\/p>\n Mitoksantronas. <\/b><\/p>\n Ilg\u0105 laik\u0105 manyta, kad PV yra ne- jautrus citotoksinei chemoterapijai, objektyvus atsako da\u017enis siek\u0117 10\u201320 proc., o vidutin\u0117 gyvenimo trukm\u0117 nesiek\u0117 12 m\u0117nesi\u0173 [7]. Perversmas \u012fvyko, kai 1996 metais buvo paskelbti klinikinio tyrimo rezultatai, kuriame tirtas mitoksantrono ir prednizolono derinio efektyvumas, palyginti su monoterapija prednizolo- nu. Gydymui skiriant mitoksantron\u0105, nebuvo pasiekta geresnio bendrojo i\u0161gyvenamumo, ta\u010diau \u0161is gydymas labiau suma\u017eino skausm\u0105, tod\u0117l skirtas paliatyviajam PV gydymui [8].<\/p>\n \u00a0Docetakselis. <\/b>2004 metais \u012frodyta docetakselio skyri- mo nauda gydant HAPV dviejuose III faz\u0117s klinikiniuo- se tyrimuose, kuriuose steb\u0117tas bendrojo i\u0161gyvenamumo pager\u0117jimas. Klinikiniame tyrime TAX-327, kuriame dalyvavo 1 006 vyrai, sergantys HAPV, gydymui buvo skirtas arba docetakselis, arba mitoksantronas. Visiems pacientams kartu buvo skirtas prednizolonas bei t\u0119stas gydymas LHRHa. Trej\u0173 met\u0173 bendrasis i\u0161gyvenamumas buvo geresnis docetakselio grup\u0117je \u2013 18,6 proc., o mi- toksantrono grup\u0117je \u2013 13,5 proc. \u012e kit\u0105 klinikin\u012f tyrim\u0105 SWOG 9916 \u012ftraukti HAPV sergantys pacientai, kuriems gydymui skirtas docetakselis su estramustinu, kontrolinei grupei \u2013 mitoksantronas su prednizolonu. Vidutinis ben- drasis i\u0161gyvenamumas ir laikas iki ligos atsinaujinimo statisti\u0161kai reik\u0161mingai geresni gydymo docetakseliu ir estramustinu grup\u0117je. Santykin\u0117 mirties rizika nustatyta 20 proc. ma\u017eesn\u0117 docetakselio ir ekstramustino grup\u0117- je. Taigi abiej\u0173 \u0161i\u0173 klinikini\u0173 tyrim\u0173 rezultatai pana\u0161\u016bs. \u012evertinus sukeliamas nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip febrilin\u0117 neutropenija, kardiovaskulin\u0117s sistemos \u012fvykiai, kurie da\u017enesni buvo docetakselio ir estramustino grup\u0117je, priimta pirmos eil\u0117s chemoterapijai skirti doce- taksel\u012f derinyje su prednizolonu [3, 7]. Taigi taksan\u0173 pagrindu skiriamas sisteminis gydymas yra susij\u0119s su didesne tumoro regresija ir biocheminiu atsaku, t. y. PSA lygio suma\u017e\u0117jimu, bendrojo i\u0161gyvena- mumo pager\u0117jimu.<\/p>\n Kabazitakselis. <\/b><\/p>\n Iki \u0161iol nebuvo standartinio antros eil\u0117s sisteminio gydymo, progresuojant HAPV po pir- maeilio gydymo docetakseliu. Mitoksantronas b\u016bdavo da\u017enai skiriamas, nes jis pagerina paciento bendr\u0105 gy- venimo kokyb\u0119. Kabazitakselis yra naujas citotoksinis medikamentas, veikiantis l\u0105stel\u0117se kaip tubules suri- \u0161antis taksanas. Jis veiksmingas esant i\u0161sivys\u010diusiam atsparumui docetakseliui. Kabazitakselio, skiriamo su prednizolonu, palyginti su mitoksantrono ir prednizo- lono deriniu, efektyvumas \u012frodytas klinikiniame tyrime TROPIC. \u012e j\u012f \u012ftraukti 755 pacientai, kuriems diagnozuo- tas progresuojantis HAPV po ankstesnio gydymo doce- takseliu. Pa\u017eym\u0117tina, kad 25 proc. pacient\u0173 liga buvo i\u0161plitusi visceraliniuose organuose. Apie 70 proc. liga progresavo gydymo docetakseliu metu arba per 3 m\u0117ne- sius po gydymo pabaigos. Laikas iki ligos progresavi- mo statisti\u0161kai reik\u0161mingai ilgesnis buvo kabazitakselio grup\u0117je ir siek\u0117 2,8 m\u0117nesio, o mitoksantrono grup\u0117- je \u2013 1,4 m\u0117nesio. Vidutinis bendrasis i\u0161gyvenamumas kabazitakselio grup\u0117je buvo 15,1 m\u0117nesi\u0173, o mitoksan- trono \u2013 12,7 m\u0117nesi\u0173 (SR 0,7, 95 proc. PI 0,59\u20130,83, p<0,0001). Atlikus radiologinius tyrimus, kabazitakse- lio grup\u0117je steb\u0117tas 10 proc. geresnis atsakas \u012f gydym\u0105, esant visceralin\u0117ms metastaz\u0117ms, nei mitoksantrono grup\u0117je. Nepageidaujami poveikiai, tokie kaip ir kar\u0161ti- n\u0117 neutropenija, viduriavimas (III\u2013IV laipsnio), da\u017enes- ni kabazitakselio grup\u0117je. Taip pat kabazitakselio gru- p\u0117je 5 proc. pacient\u0173 mir\u0117 per 30 dien\u0173 nuo paskutin\u0117s vaisto doz\u0117s suleidimo d\u0117l nepageidaujam\u0173 reakcij\u0173 [9]. Kadangi \u0161is klinikinis tyrimas vertino ir kabazitakselio chemoterapinio gydymo intensyvum\u0105, tai gal\u0117jo lemti ir didesn\u012f toksi\u0161kum\u0105. \u0160iuo metu laukiama kito III faz\u0117s klinikinio tyrimo, skirto HAPV pacientams, kuriems anks\u010diau chemoterapinis gydymas neskirtas, rezultat\u0173. Tiriamiesiems gydyti buvo skirtas arba kabazitakselis, arba docetakselis su prednizolonu. Norima \u012fvertinti ka- bazitakselio efektyvum\u0105 ir toksi\u0161kum\u0105, skiriant j\u012f dviem intensyvumo lygiais, t. y. intensyvesniu arba lengvesniu re\u017eimu (klinikinio tyrimo numeris NCT01308567). Europoje kabazitaksel\u012f Europos vaist\u0173 agent\u016bra (angl. European Medicines Agency \u2013 <\/i>EMA) registravo antros eil\u0117s chemoterapijai HAPV gydymui 2011 metais kovo 17 dien\u0105. \u0160is vaistas Lietuvoje \u012f Kompensuojam\u0173j\u0173 vaist\u0173 A s\u0105ra\u0161us \u012ftrauktas nuo 2015 met\u0173 sausio 16 die- nos. Antros eil\u0117s gydymui, kaip alternatyva \u0161iuo metu ka- bazitakseliui, galimas chemoterapijos atnaujinimas doce- takseliu. Atliktuose tyrimuose PSA suma\u017e\u0117jimas steb\u0117tas \u226550 proc. 24,5 proc. pacient\u0173 [10]. Laikas iki ligos pro- gresavimo buvo 3,4\u20136,3 m\u0117nesiai, priklausomai nuo gy- dymo atsako trukm\u0117s po pirmos eil\u0117s chemoterapijos [3]. Apibendrinant atliktus tyrimus, prieinama prie i\u0161vados, kad chemoterapijos docetakseliu kartojimas naudingas pacientams, kurie gerai toleravo \u0161i\u0105 chemoterapij\u0105 anks- \u010diau, bei laikas iki ligos progresavimo buvo daugiau kaip 3 m\u0117nesiai. Ankstyvos chemoterapijos nauda \u0161iuo metu yra daug diskusij\u0173 keliantis klausimas. Bene \u017einomiausias CHA- ARTED klinikinis III faz\u0117s tyrimas, kuriame tirti 790 i\u0161plitusiu, hormoniniam gydymui jautr\u016bs, PV sergantys pacientai. \u0160iems pacientams skirtas arba tik hormoni- nis gydymas, arba hormon\u0173 terapija su chemoterapija docetakseliu (6 gydymo kursai). Pirminis tikslas buvo bendras i\u0161gyvenamumas. Laikas iki HAPV i\u0161sivysty- mo chemohormonalin\u0117je grup\u0117je buvo 20,7 m\u0117nesi\u0173, o monohormonino \u2013 14,7 m\u0117nesi\u0173 (RS 0,56; 95 proc. PI 0,44\u20130,7). Vidutinis bendras i\u0161gyvenamumas prailg\u0117- jo ankstyvos chemoterapijos grup\u0117s pacientams, ypa\u010d esant didelei naviko masei, atitinkamai buvo 49,2 m\u0117- nesi\u0173, palyginti su 32,2 m\u0117nesiais. Esant ma\u017eai naviko masei, statisti\u0161kai reik\u0161mingo bendro i\u0161gyvenamumo pager\u0117jimo nenustatyta (RS 0,63; 95 proc. PI 0,34\u2013 1,17). Didel\u0117 naviko mas\u0117 apibr\u0117\u017eta kaip \u22654 metastati- niai \u017eidiniai kauluose ir \u22651 \u017eidinys nustatytas ne stuburo ir dubens srityje, arba visceralin\u0117s metastaz\u0117s [11]. \u0160io klinikinio tyrimo duomenys yra prie\u0161taringi kiek anks- \u010diau paskelbto GETUG-AFU 15 tyrimui, kuriame taip pat vertintas ankstyvos chemoterapijos skyrimas kartu su hormon\u0173 terapija. \u0160iame tyrime statisti\u0161kai reik\u0161min- go bendro i\u0161gyvenamumo skirtumo tarp gydymo deri- niu (bendras i\u0161gyvenamumas 58,9 m\u0117nesi\u0173) ir hormon\u0173 terapijos (bendras i\u0161gyvenamumas 54,2 m\u0117nesi\u0173; RS 1,01; 95 proc. PI 0,75\u20131,36) nebuvo nustatyta [3, 7]. CHAARTED tyrime \u012fvertinta naviko mas\u0117, kas gal\u0117jo tur\u0117ti \u012ftakos reik\u0161mingiems pakitimams. \u0160iuo metu lau- kiama GETUG-AFU-15 tyrimo papildomos analiz\u0117s, \u012fvertinan\u010dios naviko mas\u0117s dyd\u017eio reik\u0161m\u0119 gydymo parinkimui. Pirmos eil\u0117s chemoterapijai kol kas pirmo pasirinkimo preparatas i\u0161lieka docetakselis, skiriamas kas 3 savaites su prednizolonu. Alternatyv\u016bs re\u017eimai ar deriniai, antros kartos taksanas kabazitakselis, buvo tyrin\u0117ti atsitiktini\u0173 im\u010di\u0173 tyrimuose pirmaeiliam gydymui, ta\u010diau geresni\u0173 rezultat\u0173 neparod\u0117 [7].<\/p>\n Imunoterapija<\/b><\/p>\n Imunoterapija yra nauja vis\u0173 navik\u0173 gydymo galimy- b\u0117. \u0160io gydymo tikslas yra stimuliuoti imunin\u012f sistemos atsak\u0105 prie\u0161 naviko l\u0105steles. Imunin\u0117s sistemos aktyvini- mas yra l\u0117tesnis procesas nei \u012fprastas gydymas, tod\u0117l su- keliamas citotoksinis poveikis gali b\u016bti netiesioginis. PV vystosi gana l\u0117tai, tod\u0117l imunoterapija yra perspektyvi alternatyva \u012fprastam gydymui. Antigenui specifi n\u0117 imu- noterapija nukreipta \u012f konkre\u010dius su naviku susijusius antigenus, taip sukeliamas antiv\u0117\u017einis imuninis atsakas. Imunin\u0117s sistemos nespecifi n\u0117 stimuliacija sukeliama monokloniniais antik\u016bnais blokuojant kontrolinio ta\u0161ko checkpoint <\/i>sistem\u0105. Vieni svarbiausi\u0173 ir perspektyviausi\u0173 imunoterapini\u0173 preparat\u0173, naudojam\u0173 sergantiesiems PV gydyti, apra\u0161yti \u017eemiau.<\/p>\n Specifin\u0117 l\u0105stelin\u0117 imunoterapija: dendritini\u0173 l\u0105steli\u0173 terapija <\/b><\/p>\n Dendritini\u0173 l\u0105steli\u0173 vakcinoms ruo\u0161ti reikalingos ne- subrendusios dendritin\u0117s l\u0105stel\u0117s, kurios ex vivo <\/i>aktyvi-namos ir \u012fsotinamos navikiniais antigenais. Nesubrendu- sios dendritin\u0117s l\u0105stel\u0117s gaunamos i\u0161 periferinio kraujo i\u0161skiriant monocitus. Gydomosios autologin\u0117s dendritini\u0173 l\u0105steli\u0173 vakci- nos gaminamos individualiai kiekvienam pacientui. Tam naudojami paciento naviko m\u0117giniai (lizatas, peptidai ar kiti modifi kuoti produktai) bei i\u0161 kraujo i\u0161skirti monoci- tai, kurie ex vivo <\/i>priver\u010diami diferencijuotis \u012f dendritines l\u0105steles ir subrandinimui \u012fsotinami naviko antigenais. Taip paruo\u0161tos ir atgal suleistos \u012f sergan\u010dio paciento or- ganizm\u0105 dendritin\u0117s l\u0105stel\u0117s sugeba aktyvinti organizmo imunin\u012f atsak\u0105 kovai su v\u0117\u017eio l\u0105stel\u0117mis. Dendritini\u0173 l\u0105steli\u0173 efektyvumas pirmiausia tirtas 2 atsitiktini\u0173 im\u010di\u0173 klinikiniuose tyrimuose. D9901 klinikiniame tyrime nenusta\u010dius statisti\u0161kai reik\u0161min- go laiko iki ligos progresavimo pager\u0117jimo, pacient\u0173 \u012ftraukimas \u012f kit\u0105 tyrim\u0105 (D9902A) buvo sustabdytas anks\u010diau. Ta\u010diau po 3 met\u0173 abiej\u0173 tyrim\u0173 dalyvi\u0173 ste- b\u0117jimo nustatytas 33 proc. santykin\u0117s mirties rizikos suma\u017e\u0117jimas [3, 7]. Remiantis \u0161iais rezultatais, prad\u0117tas kitas klinikinis tyrimas (IMPACT), \u012ftrauk\u0119s 512 vyrus, kuri\u0173 liga asimptomin\u0117 ar su minimaliais nusiskundi- mais, bei pacientai yra geros funkcin\u0117s b\u016bkl\u0117s (ECOG 0\u20131). Taip pat ne\u012ftraukti pacientai, kuri\u0173 liga i\u0161plitusi \u012f visceralinius organus. Po 2 met\u0173 steb\u0117jimo nustatyta, kad i\u0161gyvenamumo mediana geresn\u0117 dendritini\u0173 l\u0105s- teli\u0173 gydymo grup\u0117je \u2013 siek\u0117 25,8 m\u0117nesius, palyginti su placebo \u2013 21,7 m\u0117nesi\u0173 (p=0,03) [12]. Statisti\u0161kai reik\u0161mingo skirtumo laiko iki ligos progresavimo ne- buvo nustatyta. Prieita prie i\u0161vados, kad \u0161i vakcin\u0173 te- rapija sul\u0117tina naviko augim\u0105 per ilg\u0105 laiko tarp\u0105. Beje, tolesnis PV gydymas (chemoterapija, spindulin\u0117 terapi- ja) taip pat gali sustiprinti imunin\u0117s terapijos poveik\u012f. Amerikoje dendritini\u0173 l\u0105steli\u0173 terapija yra patvirtinta imunoterapiniam PV gydymui, nors d\u0117l gaminimo tech- nologijos yra riboto prieinamumo.<\/p>\n Specifin\u0117 l\u0105stelin\u0117 imunoterapija: PROSTVAC-VF vakcina <\/b><\/p>\n PROSTVAC-VF yra raup\u0173 virusu pagr\u012fsta vakcina, kurios sud\u0117tyje yra DNR plazmid\u0117s, koduojan\u010dios tiks- lin\u012f antigen\u0105, PSA ir 3 imunin\u0117s kostimuliuojan\u010dios mo- lekul\u0117s. \u0160i vakcina skatina T l\u0105steli\u0173 imunin\u012f atsak\u0105 prie\u0161 PSA. PROSTVAC-VF II faz\u0117s klinikiniame tyrime 3 met\u0173 i\u0161gyvenamumo mediana buvo 8,5 m\u0117nesio didesn\u0117 vakcinos terapijos grup\u0117je nei placebo (atitinkamai 25,1 m\u0117nesi\u0173 ir 16,6 m\u0117nesi\u0173) [13]. Kaip ir gydant dendriti- n\u0117mis l\u0105stel\u0117mis, reik\u0161mingo skirtumo laiko iki ligos progresavimo nenustatyta. \u0160iuo metu laukiama III faz\u0117s klinikinio tyrimo rezultat\u0173.<\/p>\n Nespecifin\u0117 imunoterapija <\/b>Imunin\u0117s kontrolinio ta\u0161ko checkpoint <\/i>blokavimas yra dar viena imunoterapijos forma, sukelianti antiv\u0117- \u017ein\u012f efekt\u0105. Citotoksinis T limfocito susietas antigenas 4 (angl. CTLA-4) yra aktyvint\u0173 T l\u0105steli\u0173 i\u0161orinis re- ceptorius, kuris tarnauja kaip kontrol\u0117s punktas slo- pinant tolesn\u0119 T l\u0105steli\u0173 aktyvacij\u0105. Ipilimumabas yra monokloninis antik\u016bnas, kuris slopina CTLA-4, kartu slopindamas tolesn\u0119 T limfocit\u0173 aktyvacij\u0105. Ipilimu- mabo efektyvumas tirtas klinikiniame tyrime. Siekta \u012fvertinti ipilimumabo ir spindulin\u0117s terapijos derinio klinikin\u0119 naud\u0105, palyginti tik su radioterapija. \u012etraukti pacientai, kuriems patvirtintas HAPV bei buvo taikytas pirmos eil\u0117s gydymas docetakseliu. Taip pat pacien- tai tur\u0117jo tur\u0117ti bent vien\u0105 metastaz\u0119 kauluose, \u012f kuri\u0105 gal\u0117jo b\u016bti taikoma spindulin\u0117 terapija ir taip su\u017eadi- namas imuninis atsakas. Vidutin\u0117 gyvenimo trukm\u0117 statisti\u0161kai reik\u0161mingai nesiskyr\u0117 tarp abiej\u0173 grupi\u0173, buvo 11,2 m\u0117nesi\u0173 gydymo deriniu ir 10 m\u0117nesi\u0173 ra- dioterapijos grup\u0117je. Ta\u010diau pogrupio analiz\u0117 parod\u0117, kad ipilimumabas yra efektyvesnis tiems pacientams, kurie turi ma\u017eiau blogos prognoz\u0117s veiksni\u0173 (t. y. liga i\u0161plitusi \u012f visceralinius organus, \u0161armin\u0117 fosfataz\u0117 1,5 karto didesn\u0117 nei vir\u0161utin\u0117 normos riba, hemoglobino ma\u017eiau nei 110 g\/l) [14]. \u0160iuo metu vykdomas III fa- z\u0117s klinikinis tyrimas (CA184-095), \u012f kur\u012f \u012ftraukiami HAPV pacientai, anks\u010diau negydyti chemoterapija, leis patvirtinti \u0161i\u0105 hipotez\u0119.<\/p>\n Radionuklid\u0173 terapija <\/b><\/p>\n Radionuklidai yra radioaktyviosios dalel\u0117s, kurios kaupiasi tokiame kauliniame audinyje, kur yra padid\u0117- jusi kaul\u0173 apykaita. B\u016btent tod\u0117l jie turi didel\u012f afi nitet\u0105 osteoblastin\u0117ms kaul\u0173 metastaz\u0117ms. Radis-223 yra gana naujas gydymo metodas, kur kaulin\u012f audin\u012f veikia alfa spinduliuot\u0117. Gydymo efektyvumas \u012frodytas III faz\u0117s kli- nikiniame tyrime, \u012f kur\u012f \u012ftraukti 922 pacientai, sergantys progresuojan\u010diu HAPV, su daugiau kaip 2 kaulin\u0117mis metastaz\u0117mis, neturintys visceralini\u0173 metastazi\u0173. Paci- entai tur\u0117jo b\u016bti simptominiai, t. y. reguliariai vartojan- tys medikamentus d\u0117l skausminio sindromo. Gydymui skirtos 6 rad\u017eio-223 injekcijos arba placebas. Gydymas t\u0119stas iki ligos progresavimo gydan\u010dio gydytojo spren- dimu, numatant tolesn\u012f gydym\u0105 chemoterapija arba ra- dioterapija. Vidutinis i\u0161gyvenamumas geresnis gydymo rad\u017eiu-223 grup\u0117je (14,9 m\u0117nesi\u0173), palyginti su placebo (11,3 m\u0117nesi\u0173, SR 0,7; PI 95 proc., 0,58\u20130,83, p<0,001) [15]. Nepageidaujam\u0173 reakcij\u0173 da\u017enis nedidelis: trombo- citopenija \u2013 6 proc. (3\u20134 laipsnio), leukopenija \u2013 3 proc. (3\u20134 laipsnio). Beje, pasteb\u0117ta, kad PSA nekoreliavo su gydymo efektu. Taip pat gydymas rad\u017eiu-223 n\u0117ra tinkamas, kai liga i\u0161plitusi limfmazgiuose (visi pakit\u0119 limfmazgiai yra didesni kaip 3 cm), yra visceralini\u0173 me- tastazi\u0173. \u0160iuo metu gydymas rad\u017eiu-223 yra patvirtintas HAPV gydyti esant tik kaulin\u0117ms metastaz\u0117ms. Lietuvo- je \u0161is gydymas pacientams bus skiriamas nuo 2016 met\u0173 lapkri\u010dio 1 dienos. Kol kas n\u0117ra ai\u0161ki optimali radionu- klid\u0173 gydymo vieta. \u0160iame klinikiniame tyrime ne\u012fver- tintas skausmo suma\u017e\u0117jimas gydymo metu, taikytos che- moterapijos docetakseliu \u012ftaka gydymo rezultatams. \u0160iuo metu vykdomai I \/ II faz\u0117s klinikiniai tyrimai, tiriantys chemoterapijos docetakseliu ir gydymo rad\u017eiu-223 deri- nio efektyvum\u0105. Be alfa spinduliuot\u0117s, yra ir beta spinduliuot\u0117s radioak- tyvieji preparatai, tokie kaip stroncio-89 chloridas ar sa- mario-HEDP, renio-189-HEDP, kurie taip pat labai efek- tyv\u016bs skausmo kontrolei. \u0160ie preparatai taip pat veikia osteoblastines metastazes kauluose. Skausmo kontrol\u0117 pasiekiama 60\u201385 proc. pacient\u0173 per ma\u017edaug 2 savaites nuo pirmosios injekcijos. Kadangi \u0161i\u0173 preparat\u0173 skilimo pusperiodis yra trumpesnis, i\u0161skyrus stroncio-89 chlori- d\u0105, \u0161ie preparatai gali b\u016bti naudojami derinyje, pavyz- d\u017eiui, su chemoterapija. Reik\u0117t\u0173 atlikti platesnius kli- nikinius tyrimus, kurie \u012fvertint\u0173 gydymo \u012ftak\u0105 bendram i\u0161gyvenamumui [3].<\/p>\n Kitos gydymo galimyb\u0117s <\/b>Keletas nauj\u0173 PV gydyti skirt\u0173 preparat\u0173 yra tiriami III faz\u0117s klinikiniuose tyrimuose. Taskvinimodas yra naujas antinavikinis preparatas, imunomoduliacinis baltymas. \u0160is preparatas pasi\u017eymi antiangiogenin\u0117mis savyb\u0117mis, slopina naviko augim\u0105 PV audinyje. Artimiausiu metu laukiami tyrimo rezultatai i\u0161 III faz\u0117s klinikinio tyrimo. ARN-509 yra naujas androgen\u0173 receptori\u0173 antagonistas, kurio efektyvumas vertintas II faz\u0117s klinikiniame tyri- me. Po 12 savai\u010di\u0173 \u226550 proc. PSA suma\u017e\u0117jimas steb\u0117tas 60 proc. pacient\u0173, sergan\u010di\u0173 i\u0161plitusiu HAPV ir anks\u010diau gydyt\u0173 abirateronu, ir 89,5 proc. \u2013 esant nei\u0161plitusiam HAPV (51 52). TOK-001 (galeteronas) \u2013 tai peroralinis steroid\u0173 analogas, kuris slopina androgen\u0173 receptorius ir taip suma\u017eina j\u0173 kiek\u012f organizme. Atliktas II faz\u0117s klini- kinis tyrimas, kuriame steb\u0117tas geras PSA suma\u017e\u0117jimas ir nedidel\u0117s nepageidaujamos reakcijos [3, 16, 17] .<\/p>\n Apibendrinimas <\/b>Nema\u017eai nauj\u0173 gydymo galimybi\u0173, esant i\u0161plitusiam HAPV, per pastaruosius kelet\u0105 met\u0173 yra patvirtinti gy- dymui arba tiriami III faz\u0117s klinikiniuose tyrimuose. Vos per trump\u0105 laik\u0105 abirateronas, enzalutamidas, kabazi- takselis, dendritini\u0173 l\u0105steli\u0173 T, rad\u017eiu-223 gydymas pa- tvirtintas JAV ir Europoje. \u0160ie poky\u010diai l\u0117m\u0117 reik\u0161ming\u0105 gyvenimo trukm\u0117s pailg\u0117jim\u0105 HAPV pacientams. Kol kas esminis i\u0161liekantis klausimas yra optimalios gydymo strategijos parinkimas. 1 pav. <\/i>pavaizduota si\u016bloma gydymo schema, atsi\u017evel- giant \u012f tam tikrus veiksnius, turin\u010dius \u012ftakos gydymo par- inkimui. D\u0117l veiksmingumo daugeliui HAPV sergan\u010di\u0173 pacient\u0173 androgen\u0173 deprivacija i\u0161lieka pirmos eil\u0117s gy- dymas, esant i\u0161plitusiai ligai. Tikimasi, kad tik nedidelei daliai pacient\u0173, esant dar hormoniniam gydymui jautriam PV, gydymas chemoterapijos docetakseliu ir androgen\u0173 deprivacijos deriniu taps gydymo standartu. Manoma, kad esant nedaug i\u0161plitusiai ligai, imunoterapija, jei tik \u012fmanoma, tur\u0117t\u0173 b\u016bti skiriama, kai patvirtinamas HAPV. Tai lemia kelios prie\u017eastys: \u25cf imunoterapija yra efektyvesn\u0117 pacientams, kuri\u0173 navi- ko mas\u0117 n\u0117ra didel\u0117; \u25cf imuniniam atsakui i\u0161sivystyti reikia daugiau laiko; \u25cf imunoterapija gali daryti \u012ftak\u0105 v\u0117lesnio gydymo geres- niam atsakui. Androgen\u0173 receptori\u0173 blokatoriai (abirateronas ir enzalutamidas) yra veiksmingi skiriant su ar prie\u0161 che- moterapij\u0105 docetakseliu. Abiraterono ar enzalutamido skyrimas su prednizolonu sukelia ma\u017eiau nepageidau- jam\u0173 reakcij\u0173 ankstyvesn\u0117se ligos stadijose, i\u0161laikoma geresn\u0117 gyvenimo kokyb\u0117. Enzalutamido neb\u016btina skirti su prednizolonu, kas suteikia \u0161iam gydymui skyrimo pir- menyb\u0119 prie\u0161 chemoterapij\u0105. Nors optimali abiraterono ir enzalutamido seka n\u0117ra nustatyta, ta\u010diau, retrospek- tyvi\u0173 tyrim\u0173 duomenimis, abiraterono ir enzalutamido antiv\u0117\u017einis poveikis ma\u017e\u0117ja, kai skiriamas i\u0161kart po kito androgen\u0173 receptorius slopinan\u010dio gydymo. Tai lemia kry\u017eminis atsparumas, vadinamasis steroidogeninis ke- lias. Teori\u0161kai receptori\u0173 jautrum\u0105 androgen\u0173 receptori\u0173 slopinimui galima atkurti chemoterapija [18]. Chemoterapija skirtina geros funkcin\u0117s b\u016bkl\u0117s paci- entams. Atid\u0117jus chemoterapij\u0105 v\u0117lesniam laikui, d\u0117l pa- blog\u0117jusios paciento funkcin\u0117s b\u016bkl\u0117s ar i\u0161sekusio kaul\u0173 \u010diulp\u0173 rezervo gali b\u016bti negalima, taip nei\u0161naudojant \u0161io gydymo galimybi\u0173. Docetakselio efektyvumas po anks- tesnio gydymo abirateronu dar n\u0117ra tirtas. Retrospekty- viuose tyrimuose pacientams, kuriems skirtas gydymas abirateronu, o v\u0117liau, ligai progresuojant \u2013 docetakselis, chemoterapija nebuvo tokia veiksminga, nei skiriant j\u0105 gydymo prad\u017eioje. Kry\u017eminis rezistenti\u0161kumas tarp abiraterono ir v\u0117lesnio gydymo docetakseliu, enzaluta- midu ar kabazitakseliu yra stebimas tyrimuose in vitro <\/i>ir galimai nulemtas poveikio androgen\u0173 receptori\u0173 signa- liniam keliui [19]. Tikslinga atlikti detalesnius tyrimus, kurie patvirtint\u0173 \u0161\u012f atsparumo mechanizm\u0105. Gydymas ka- bazitakseliu skiriamas taip pat tik geros funkcin\u0117s b\u016bkl\u0117s pacientams, tod\u0117l netur\u0117t\u0173 b\u016bti paskutin\u0117 gydymo gali myb\u0117. Progresuojant HAPV po gydymo docetakseliu ar jo metu, siekiama chemoterapijos pertraukos. Skiriama hormon\u0173 terapija abirateronu arba enzalutamidu. \u0160iuo atveju chemoterapija kabazitakseliu tur\u0117t\u0173 b\u016bti planuoja- ma i\u0161kart ligai progresuojant. Radionuklid\u0173 terapija tikslinga paliatyviajam gydy- mui, kai vargina kaul\u0173 skausmas. Gydym\u0105 rad\u017eiu-223 HAPV sergantiems pacientams skyrim\u0105 ankstyvose sta- dijose b\u016btina \u012fvertinti tolesniuose klinikiniuose tyrimuo- se. Kol kas sunku spr\u0119sti apie rad\u017eio-223 naud\u0105, skiriant j\u012f prie\u0161 ar po chemoterapijos. Beje, monoterapija radio- nuklidais galima tik esant kaulini\u0173 metastazi\u0173. Remiantis klinikiniu tyrimu ALSYMPCA, gydymas rad\u017eiu-223 yra efektyvus, jei yra daugiau kaip 6 metastaz\u0117s kauluose ir \/ ar \u0161armin\u0117 fosfataz\u0117 didesn\u0117 kaip 220 U\/l. \u0160iuo metu rekomenduojama skirti gydym\u0105 rad\u017eiu-223, kai metasta- zi\u0173 kauluose yra daugiau kaip 6 ir yra padid\u0117jusi \u0161armin\u0117 fosfataz\u0117. \u0160iuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, verti- nantys derinio \u2013 radionuklid\u0173, hormon\u0173 terapijos, che- moterapijos \u2013 gydymo efektyvum\u0105. Nepaisant nauj\u0173 HAPV gydymo galimybi\u0173 pastarai- siais metais, kol kas i\u0161lieka neai\u0161ki optimali, individua- lizuota gydymo strategija. Tikimasi, kad bus atrasti ge- netiniai ir molekuliniai veiksniai, padedantys \u012fvertinti paciento predikcinius ir prognozinius rodiklius. Nesant nustatytos optimalios gydymo sekos, tikslinga skirti individualizuot\u0105 gydym\u0105, remiantis paciento funkcine b\u016bkle, gretutin\u0117mis ligomis, metastazi\u0173 skai\u010diumi ir lo- kalizacija, tik\u0117tinomis nepageidaujamomis reakcijomis, ankstesniu gydymu ir atsaku \u012f j\u012f, paciento pageidavi- mais.<\/p>\n I\u0161vados <\/b><\/p>\n \u0160iuo metu, esant i\u0161plitusiam HAPV, gydymo pasirinki- mas yra gana platus. Gydym\u0105 sudaro hormoniniai, chemo- terapiniai, imunoterapiniai medikamentai, radionuklid\u0173 terapija. Tolesni klinikiniai tyrimai tur\u0117t\u0173 pad\u0117ti tiksliau pasirinkti tam tikr\u0105 gydymo eili\u0161kum\u0105, kad b\u016bt\u0173 gerina- ma pacient\u0173 gyvenimo kokyb\u0117 bei ilg\u0117t\u0173 i\u0161gyvenamumas. \u0160iuo metu i\u0161plitusiam HAPV gydymui patvirtinti medika- mentai yra docetakselis, kabazitakselis, abirateronas, en- zalutamidas, dendritin\u0117s l\u0105stel\u0117s T, radis-223. Visi \u0161ie pre- paratai pagerina bendr\u0105 i\u0161gyvenamum\u0105. HAPV sergan\u010di\u0173 pacient\u0173 gydymo taktikos aptarimas multidisciplinin\u0117je komandoje, dalyvaujant urologui, radioterapeutui ir che- moterapeutui, gali pad\u0117ti tiksliau parinkti reikiam\u0105 gydy- m\u0105 individualiam pacientui.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Istori\u0161kai susiklost\u0117, kad ilg\u0105 laik\u0105 androgen\u0173 slo- pinimo terapija (AnT) buvo vienintelis efektyvus gy- dymas pacientams, sergantiems progresuojan\u010diu ar metastazavusiu prostatos v\u0117\u017eiu (PV). Pastaraisiais metais klinikin\u0117je praktikoje gydymo galimyb\u0117s i\u0161si- pl\u0117t\u0117. Konstatavus hormoniniam gydymui atspar\u0173 PV, galima skirti gydym\u0105 androgen\u0173 ligand\u0173 ir receptori\u0173 taikinius veikian\u010dius preparatus, citotoksinius medi- kamentus, imunoterapij\u0105 ar skirti gydym\u0105 radionukli- dais. Platus gydymo pasirinkimas i\u0161 esm\u0117s l\u0117m\u0117 ne tik geresn\u012f klinikin\u012f efekt\u0105, bet ir bendrojo i\u0161gyvenamu- mo pager\u0117jim\u0105. Kol kas n\u0117ra ai\u0161ki optimali gydymo seka. \u0160iuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, kuri\u0173 tikslas yra \u012fvertinti sud\u0117tinio gydymo, derinant kelis gydymo metodus, naud\u0105 i\u0161gyvenamumui ir simptom\u0173 kontrolei, nepageidaujamas reakcijas, gydymo toleravim\u0105.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":1178,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[27313],"tags":[25571,25574,11509,25581,9000,25570,9935,4604,25579,431,25566,9936,6566,827,5,25573,25368,25576,259,873,25582,25583,25575,25580,16563,25572,25578,60,10198,381,727],"site":[],"post_item_type":[28490],"class_list":["post-1177","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-gydymo-naujienos","tag-abirateronas","tag-affirm","tag-bendras","tag-checkpoint","tag-docetakselis","tag-dymas","tag-enzalutamidas","tag-fosfataze","tag-getug","tag-hipertenzija","tag-ipilimumabas","tag-kabazitakselis","tag-lasteles","tag-medikamentai","tag-nuovargis","tag-nusiskundi","tag-pacien","tag-paliatyviajam","tag-preparatai","tag-preparatas","tag-prostvac","tag-radis","tag-recist","tag-reiksmin","tag-sekos","tag-slopintojas","tag-taksanas","tag-terapija","tag-testas","tag-vakcina","tag-veiksmingas"],"acf":{"post_sites":false},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1177","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1177"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1177\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/1178"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1177"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1177"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1177"},{"taxonomy":"site","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site?post=1177"},{"taxonomy":"post_item_type","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/post_item_type?post=1177"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}\n
\n
\n
\n
\n
\n