melanoma<\/a> ir gydytiems paklitakselio ir elesklomolio deriniu, buvo u\u017efi ksuotas padid\u0117j\u0119s mir\u0161tamumas, vis dar nei\u0161ai\u0161kintos.<\/span><\/p>\nNorint toliau t\u0119sti klinikinius tyrimus su \u0161iuo preparatu, b\u016btina i\u0161siai\u0161kinti tikslius vaisto veikimo bei toksi\u0161kumo mechanizmus.<\/span><\/p>\n\u00a0<\/span><\/i><\/b><\/p>\nPoveikis ROS metabolizmui<\/span><\/i><\/b><\/p>\n\u00a0<\/span><\/p>\nGliutationas yra pagrindinis veiksnys, atliekantis laisv\u0173j\u0173 radikal\u0173 \u0161alinimo funkcij\u0105 l\u0105stel\u0117se. Fermentai, reguliuojantys oksidacin\u0119-redukcin\u0119 sistem\u0105, priklauso nuo redukuoto gliutationo sankaup\u0173, jis yra pagrindinis redukcinio potencialo \u0161altinis. Taigi, bandymai suma\u017einti redukuoto gliutationo kiek\u012f b\u016bt\u0173 veiksmingi ma\u017einant l\u0105stel\u0117s geb\u0117jim\u0105 detoksikuoti ROS bei kovoti su oksidaciniu pa\u017eeidimu. Tam tikri junginiai, pavyzd\u017eiui, izotiocianatai (benzilo izotiocianatas (BITC), fenetilo izotiocianatas (PEITC) ir sulforafanas) bei aziridino junginiai (imeksonas) akimirksniu jungiasi su gliutationu, taip i\u0161eikvodami gliutationo atsargas ir d\u0117l oksidacinio streso sukeldami l\u0105stel\u0117s \u017e\u016bt\u012f. Ma\u017einti gliutationo kiek\u012f galima ir veikiant jo sintez\u0119. Butionino sulfoksiminas (BSO) yra gliutationo sintetaz\u0117s inhibitorius (\u03b3-GCS) \u2013 u\u017efiksuotas jo antinavikinis veiksmingumas. Sulfasalazinas, slopindamas cistino (cisteino pirmtako, kuris yra gliutationo sintez\u0117s substratas) pasisavinim\u0105, taip pat ma\u017eina gliutationo kiek\u012f.<\/span><\/p>\nDar viena labai svarbi tiol\u0173 pagrindu veikianti antioksidacin\u0117 sistema \u2013 tai tioredoksinas. Nustatyta, kad navikin\u0117se l\u0105stel\u0117se yra sutrik\u0119s jo veikimas, o tai susij\u0119 su naviko piktybi\u0161kumu ir atsparumu vaistams. Pastaruoju metu kuriami specifiniai inhibitoriai, kurie veikia tioredoksin\u0105 1 (Trx-1) ir tioredoksino reduktaz\u0119 (TR1). Taip pat kuriami<\/span> preparatai, specifi \u0161kai veikiantys tokius antioksidacinius fermentus kaip superoksidismutaz\u0117, katalaz\u0117 ir hemoksigenaz\u0117 1 (HMOX1). Pagrindini\u0173 oksidacin\u0119- redukcin\u0119 l\u0105stel\u0117s sistem\u0105 veikian\u010di\u0173 preparat\u0173 veikimo mechanizmai apibendrinti 1 lentel\u0117je.<\/i><\/span><\/p>\n<\/i><\/span><\/p>\n![\"Osidacin\u0117s-redukcin\u0117s](\"\/wp-content\/uploads\/2020\/11\/vezys1.jpg\")
<\/i><\/span><\/p>\n\u00a0<\/p>\n
\u00a0<\/span><\/i><\/b><\/p>\nAtsparumo vaistams, susijusio su oksidacin\u0117s-redukcin\u0117s sistemos adaptacija, \u012fveikimas<\/span><\/i><\/b><\/p>\n\u00a0<\/span><\/p>\n\u017dinoma, kad kai kurios navikin\u0117s l\u0105stel\u0117s, ypa\u010d esant pa\u017eengusioms v\u0117\u017eio stadijoms, labai prisitaikiusios prie vidinio oksidacinio streso poveikio. \u0160i oksidacin\u0117s- redukcin\u0117s sistemos adaptacija ne tik leid\u017eia navikin\u0117ms l\u0105stel\u0117ms i\u0161gyventi esant padid\u0117jusiam oksidaciniam stresui, bet ir suteikia galimyb\u0119 i\u0161tverti daugelio antinavikini\u0173 preparat\u0173 poveik\u012f, nes kartu did\u0117ja atsparumas i\u0161oriniams oksidaciniams veiksniams ir l\u0105steli\u0173 geb\u0117jimas neutralizuoti vaistus, daug\u0117ja vidini\u0173 l\u0105stel\u0117s i\u0161gyvenamumo veiksni\u0173. Pavyzd\u017eiui, nustatyta, kad daugeliui vaist\u0173 atsparios HL-60 leukemin\u0117s l\u0105stel\u0117s taip pat atsparios citotoksiniam H<\/span>2<\/span>O<\/span>2 <\/span>poveikiui; \u0161i savyb\u0117 atsiranda d\u0117l padid\u0117jusio katalaz\u0117s kiekio ir aktyvumo. Atsparumas arseno trioksidui, manoma, susij\u0119s su padid\u0117jusia HMOX1, SOD1 ir gliutationo koncentracija. Keli\u0173 tyrim\u0173 duomenimis, atsparumas vaistams, kurie didina intral\u0105stelin\u0119 ROS gamyb\u0105, pavyzd\u017eiui, paklitakselis, doksorubicinas ar platinos junginiai, susij\u0119 su antioksidacin\u0117s sistemos aktyv\u0117jimu.<\/span><\/p>\nNorint pagerinti terapin\u012f specifi \u0161kum\u0105 ir \u012fveikti atsparum\u0105 vaistams, susijus\u012f su oksidacin\u0117s redukcin\u0117s sistemos adaptacija, labai svarbu sukurti metodus, kuriais b\u016bt\u0173 galima nustatyti oksidacini\u0173- redukcini\u0173 mechanizm\u0173 skirtumus tarp normali\u0173 ir navikini\u0173 l\u0105steli\u0173; galb\u016bt tai leist\u0173 \u012fveikti adaptacij\u0105 oksidaciniam stresui navikin\u0117se l\u0105stel\u0117se. Taip pat svarbu, kad toms l\u0105stel\u0117ms, kurios, didindamos antioksidacin\u0117s sistemos (da\u017eniausiai d\u0117l suaktyv\u0117jusio gliutationo veikimo) galimybes, prisitaik\u0117 prie oksidacinio streso poveikio, bus visi\u0161kai neveiksmingi preparatai, kuri\u0173 veikimo principas paremtas tik ROS kiekio didinimu. Geriausia strategija b\u016bt\u0173 naudoti junginius, kurie veikia adaptacinius mechanizmus.<\/span><\/p>\n\u00a0<\/span><\/i><\/b><\/p>\nVaist\u0173, veikian\u010di\u0173 oksidacin\u0119-redukcin\u0119 sistem\u0105, derinimo strategijos<\/span><\/i><\/b><\/p>\n\u00a0<\/span><\/p>\nNorint kuo geriau i\u0161naudoti ROS sukeliam\u0105 poveik\u012f, b\u016bt\u0173 tikslinga derinti preparatus, kurie ne tik skatint\u0173 ROS gamyb\u0105, bet ir slopint\u0173 l\u0105stel\u0117s antioksidacines galimybes. \u0160is metodas b\u016bt\u0173 ypa\u010d veiksmingas kovojant su navikin\u0117mis l\u0105stel\u0117mis, \u012fgavusiomis atsparum\u0105 oksidaciniam stresui bei vaistams nuo v\u0117\u017eio. Pavyzd\u017eiui, derinant ROS gamyb\u0105<\/span><\/p>\nskatinant\u012f arseno trioksid\u0105 su SOD inhibitoriumi 2-ME, buvo u\u017efi ksuotas citotoksinis poveikis l\u0117tin\u0117s limfoleukemijos l\u0105stel\u0117ms, kurios buvo atsparios vien 2-ME poveikiui. Paskutiniais tyrimais nustatyta, kad transkripcijos faktorius Nrf2 lemia atsparum\u0105 gliutation\u0105 slopinan\u010dio preparato BSO poveikiui, o \u0161io transkripcijos faktoriaus blokavimas bei derinimas su BSO yra veiksminga terapin\u0117 priemon\u0117. Remiantis eksperimentiniais tyrimais, \u0161iuo metu klini\u0161kai tiriamas kai kuri\u0173 oksidacin\u0119-redukcin\u0119 sistem\u0105 veikian\u010di\u0173 preparat\u0173 veiksmingumas (1 lentel\u0117)<\/i>.<\/span><\/p>\nKadangi spindulinis gydymas ir kiti \u012fprastiniai antinavikiniai chemopreparatai tiesioginiu ar netiesioginiu b\u016bdu taip pat gali didinti ROS kiek\u012f navikin\u0117se l\u0105stel\u0117se, \u0161i\u0173 gydymo metod\u0173 derinimas su preparatais, besitaikan\u010diais \u012f l\u0105stel\u0117s oksidacin\u0119- redukcin\u0119 sistem\u0105, gal\u0117t\u0173 b\u016bti perspektyvi gydymo strategija.<\/span><\/p>\n\u00a0<\/span><\/p>\nREDUKCIN\u0116 OKSIDACIN\u0116 SISTEMA NAVIK\u0172 KAMIENIN\u0116SE L\u0104STEL\u0116SE<\/span><\/h2>\n\u00a0<\/span><\/p>\nNavikin\u0117s l\u0105stel\u0117s po chemoterapijos ir radioterapijos da\u017eniausiai atsinaujina d\u0117l i\u0161likusi\u0173 piktybini\u0173 l\u0105steli\u0173, ypa\u010d atspari\u0173 gydymui, subpopuliacijos. Manoma, kad \u0161ios l\u0105stel\u0117s \u2013 tai navik\u0173 pirmtakai, kitaip tariant, kamienin\u0117s l\u0105stel\u0117s. Buvo pasteb\u0117ta, kad nedidel\u0117 pirmini\u0173 l\u0105steli\u0173 subpopuliacija, ekspresuojanti kamienini\u0173 l\u0105steli\u0173 \u017eymenis, buvo atspari tam tikriems chemopreparatams bei jonizuojantiems spinduliams. Paskutini\u0173 klinikini\u0173 tyrim\u0173 duomenimis, nustatyta, kad normalios kamienin\u0117s hemopoetin\u0117s sistemos l\u0105stel\u0117s geba i\u0161laikyt ma\u017eesn\u012f ROS kiek\u012f, palyginti su subrendusiomis l\u0105stel\u0117mis, \u2013 kad i\u0161vengt\u0173 l\u0105steli\u0173 diferenciacijos ir ilgai i\u0161saugot\u0173 geb\u0117jim\u0105 atsinaujinti. Taip pat nustatyta, kad ir navikini\u0173 l\u0105steli\u0173 pirmtakuose, kaip ir normaliose kamienin\u0117se l\u0105stel\u0117se, b\u016bna suma\u017e\u0117j\u0119s ROS kiekis, palyginti su paprastomis subrendusiomis nenavikin\u0117mis l\u0105stel\u0117mis. Toks nedidelis ROS kiekis gali b\u016bti susij\u0119s su padid\u0117jusia ROS \u0161alinan\u010di\u0173 ferment\u0173 rai\u0161ka, lemian\u010dia atsparum\u0105 jonizuojantiems<\/span><\/p>\nspinduliams (radioterapijai). Tik nusta\u010dius tikslius molekulinius mechanizmus, kuriais navikin\u0117s kamienin\u0117s l\u0105stel\u0117s palaiko oksidacin\u0117s-redukcin\u0117s sistemos homeostaz\u0119, b\u016bt\u0173 galima ie\u0161koti b\u016bd\u0173, kaip anuliuoti \u0161i\u0173 kamienini\u0173 l\u0105steli\u0173 i\u0161gyvenamumo veiksnius ir taip sunaikinti pat\u012f navik\u0173 pagrind\u0105. Taip pat gal bus galima atsakyti \u012f i\u0161kylan\u010dius klausimus. Ar antioksidacin\u0117s sistemos slopinimas kamienin\u0117se navik\u0173 l\u0105stel\u0117se \u012fjautrint\u0173 jas kitiems antiv\u0117\u017einiams preparatams? Ar egzogeninis oksidacinis stresas gali sukelti kamienini\u0173 po\u017eymi\u0173 praradim\u0105 \u0161iose l\u0105stel\u0117se? Ar oksidacin\u0117s-redukcin\u0117s sistemos moduliatori\u0173 derinimas su standartiniu antiv\u0117\u017einiu gydymu b\u016bt\u0173 efektyvesn\u0117 strategija naikinant kamienines navikines l\u0105steles nei vien \u012fprastas gydymas?<\/span><\/p>\nSvarbu, kad kai kurios kamienin\u0117s l\u0105stel\u0117s gyvuoja palyginti ma\u017eai deguonies turin\u010dioje aplinkoje. \u0160ios hipoksin\u0117s ni\u0161os turi \u012ftakos ribojant l\u0105steli\u0173 diferenciacij\u0105 bei i\u0161laikant j\u0173 kamienines savybes. Be to, deguonies stoka stabdo endogenini\u0173 ROS gamyb\u0105. Kadangi kamienin\u0117s navik\u0173 l\u0105stel\u0117s da\u017enai egzistuoja hipoksin\u0117je aplinkoje, jos bus ne gydymui, nes veiksmingam \u0161i\u0173 priemoni\u0173 veikimui da\u017eniausiai reikalingas deguonis. Taigi, reikia gerai pasvarstyti, kaip galima panaudoti gydymo strategijas, kad jos veikt\u0173 ypatingos oksidacin\u0117s- redukcin\u0117s sistemos b\u016bsenos kamienines navikines l\u0105steles, esan\u010dias hipoksin\u0117je aplinkoje.<\/span><\/p>\n\u00a0<\/span><\/p>\nAPIBENDRINIMAS<\/span><\/h2>\n\u00a0<\/span><\/p>\nNavikin\u0117se l\u0105stel\u0117se u\u017efiksuotas padid\u0117j\u0119s ROS kiekis, kuris skatina l\u0105steli\u0173 proliferacij\u0105 ir daugeliu atvej\u0173 yra susij\u0119s su oksidacin\u0117s-redukcin\u0117s sistemos adaptacija, d\u0117l kurios did\u0117ja l\u0105steli\u0173 geb\u0117jimas i\u0161gyventi bei atsparumas vaistams. Taikymasis \u012f \u0161iuos biocheminius navikini\u0173 l\u0105steli\u0173 rodiklius yra perspektyvus b\u016bdas, siekiant padidinti terapin\u012f specifi\u0161kum\u0105 ir nugal\u0117ti besivystant\u012f atsparum\u0105 vaistams.<\/span><\/p>\nOksidacinio streso vaidmuo kancerogenez\u0117je leid\u017eia kalb\u0117ti apie dvi visai skirtingas navik\u0173 gydymo strategijas.<\/span><\/p>\nViena i\u0161 j\u0173 b\u016bt\u0173 didinti antioksidacinius l\u0105steli\u0173 i\u0161teklius, skiriant antioksidantus, tikintis, kad taip bus sustabdytas nuo ROS priklausomas navik\u0173 proliferacij\u0105 stimuliuojantis poveikis. Paradoksalu, ta\u010diau keli antioksidantai, tirti klinikiniais tyrimais, buvo susij\u0119 su padid\u0117jusiu navik\u0173 da\u017eniu. \u0160is nepageidaujamas antioksidant\u0173 poveikis gal\u0117jo b\u016bti d\u0117l ROS indukuojamos apoptoz\u0117s ir oksidaciniostreso sukelto \u017ealingo poveikio slopinimo ir pagelb\u0117ti navikin\u0117ms l\u0105stel\u0117ms i\u0161gyventi. Be to, \u0161i\u0173 eksperiment\u0173 rezultatai leid\u017eia daryti prielaid\u0105, kad antioksidantai ma\u017eina tam tikr\u0173 v\u0117\u017eio gydymo metod\u0173 (pavyzd\u017eiui, paklitakselio, bortezomibo ir radioterapijos) veiksmingum\u0105, nes \u0161i\u0173 metod\u0173 poveikis susij\u0119s su ROS gamyba. Prie\u0161inga gydymo strategija b\u016bt\u0173 gydyti navikus preparatais, didinan\u010diais prooksidacines l\u0105steli\u0173 savybes (arba didinant ROS kiek\u012f l\u0105stel\u0117se, arba slopinant l\u0105stel\u0117s antioksidacin\u012f paj\u0117gum\u0105). Ikiklinikiniuose modeliuose naudojant ROS gamyb\u0105 skatinan\u010dius preparatus, pasteb\u0117tas j\u0173 selektyvus toksi\u0161kumas navikin\u0117ms l\u0105stel\u0117ms, kuriose padid\u0117j\u0119s oksidacinis stresas. Vaist\u0173, didinan\u010di\u0173 ROS gamyb\u0105 ir slopinan\u010di\u0173 antioksidacin\u0119 sistem\u0105, derinys \u2013 puiki strategija, didinant antinavikin\u012f citotoksin\u012f poveik\u012f. Kita vertus, \u0161i strategija gali didinti ROS kiek\u012f normaliose l\u0105stel\u0117se ir taip sukelti j\u0173 mutacijas. Oksidacin\u0117s-redukcin\u0117s sistemos adaptacija navikin\u0117se l\u0105stel\u0117se b\u016bt\u0173 galima paai\u0161kinti tai, kaip jos i\u0161gyvena esant nuolat padid\u0117jusiam endogeniniam oksidaciniam stresui, ir tai, kaip jos tampa atsparios vaistams nuo v\u0117\u017eio. Metodus, kuriais b\u016bt\u0173 galima paveikti \u0161iuos adaptacinius mechanizmus, b\u016bt\u0173 galima s\u0117kmingai derinti su \u012fprastiniu v\u0117\u017eio gydymu (chemoterapija ar radioterapija). I\u0161naudojant ir toliau tiriant unikalius navik\u0173 kamienini\u0173 l\u0105steli\u0173 oksidacin\u0117sredukcin\u0117s sistemos ypatumus, b\u016bt\u0173 galima ypa\u010d veiksmingai ir selektyviai taikyti v\u0117\u017eio gydymo metodus, nepakenkiant normalioms, pavyzd\u017eiui, hemopoetin\u0117ms, kamienin\u0117ms l\u0105stel\u0117ms.<\/span><\/p>\n\u00a0<\/span><\/i><\/p>\nPareng\u0117 gyd. Daiva SENDIULIEN\u0116<\/span><\/i><\/p>\n\u017durnalas \u201cInternistas\u201d<\/em><\/span><\/h2>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Tobulinant vaistus nuo v\u0117\u017eio siekiama didinti j\u0173 veiksmingum\u0105 ir poveikio<\/span> specifi\u0161kum\u0105. Nusta\u010dius tam tikrus genetinius skirtumus tarp navikini\u0173 ir sveik\u0173 audini\u0173 l\u0105steli\u0173 ir juos i\u0161studijavus, buvo sukurta nauja specifi nio gydymo kryptis \u2013 taikini\u0173 terapija; \u0161ios grup\u0117s vaistai, pavyzd\u017eiui, imatinibas ar trastuzumabas, pasi\u017eymi dideliu gydomuoju veiksmingumu ir sukelia palyginti nedaug nepageidaujam\u0173 rei\u0161kini\u0173. Vis d\u0117lto naudojant \u0161iuolaikin\u012f \u012f l\u0105stel\u0117s genom\u0105 nukreipt\u0105 gydym\u0105 vis dar susiduriama su sunkumais, atsirandan\u010diais d\u0117l besiformuojan\u010dio atsparumo vaistams ar d\u0117l navikini\u0173 l\u0105steli\u0173 genominio nestabilumo. Be to, navikin\u0117se l\u0105stel\u0117se da\u017enai nustatomi ne pavieniai, o dauginiai genetiniai pakitimai, tod\u0117l, norint veiksmingai sunaikinti \u0161ias l\u0105steles, kartais prireikia naudoti \u012f skirtingus taikinius nukreipt\u0173 vaist\u0173 derinius. Naujausi\u0173 tyrim\u0173 duomenys i\u0161kelia prielaidas, kad taikymasis \u012f i\u0161skirtinius tik navikin\u0117ms l\u0105stel\u0117ms b\u016bdingus biocheminius sutrikimus leist\u0173 padidinti gydymo veiksmingum\u0105 ir specifi\u0161kum\u0105 bei i\u0161vengti atsparumo vaistams. Daugumai navikini\u0173 l\u0105steli\u0173 b\u016bdinga sustipr\u0117jusi aerobin\u0117 glikoliz\u0117 (Warburgo <\/i>efektas) ir suintensyv\u0117j\u0119s oksidacinis stresas \u2013 \u0161ie rei\u0161kiniai gal\u0117t\u0173 b\u016bti labai svarb\u016bs kuriant naujus v\u0117\u017eio gydymo b\u016bdus.<\/span><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[27313],"tags":[8371,2169,6352,6566,24787,259,994,24786,991,138],"site":[],"post_item_type":[27345],"class_list":["post-11879","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-gydymo-naujienos","tag-adaptacija","tag-doksorubicinas","tag-kiekis","tag-lasteles","tag-oksidacines-redukcines-adaptacija","tag-preparatai","tag-radikalai","tag-redukcines-adaptacija","tag-stresas","tag-vaistai"],"acf":{"post_sites":false},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/11879","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11879"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/11879\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11879"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=11879"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=11879"},{"taxonomy":"site","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site?post=11879"},{"taxonomy":"post_item_type","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/post_item_type?post=11879"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
![\"Osidacin\u0117s-redukcin\u0117s](\"\/wp-content\/uploads\/2020\/11\/vezys4.bmp\")
<\/span><\/p>\n![\"Osidacin\u0117s-redukcin\u0117s](\"\/wp-content\/uploads\/2020\/11\/vezys3.bmp\")
<\/span><\/p>\n![\"Osidacin\u0117s-redukcin\u0117s](\"\/wp-content\/uploads\/2020\/11\/vezys2.jpg\")
<\/span><\/p>\n