{"id":13479,"date":"2008-10-04T18:00:00","date_gmt":"2008-10-04T18:00:00","guid":{"rendered":""},"modified":"2008-10-04T18:00:00","modified_gmt":"2008-10-04T18:00:00","slug":"antiproliferacines-ir-antiaterosklerozines-akf-inhibitoriu-savybes-zofenoprilio-vaidmuo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/naujausi-medicinos-straipsniai\/antiproliferacines-ir-antiaterosklerozines-akf-inhibitoriu-savybes-zofenoprilio-vaidmuo\/13479\/","title":{"rendered":"Antiproliferacin\u0117s ir antiaterosklerozin\u0117s AKF inhibitori\u0173 savyb\u0117s: Zofenoprilio vaidmuo"},"content":{"rendered":"

Rezium\u0117<\/strong>
\nPastaruoju metu nuolat daug\u0117ja duomen\u0173, rodan\u010di\u0173, kad AKF inhibitoriai, nepaisant j\u0173 vazodilatacini\u0173 ir hipotenzini\u0173 savybi\u0173, gali b\u016bti labai svarb\u016bs gydant kraujagysli\u0173 ir su ateroskleroze susijusias ligas. Eksperimentini\u0173 tyrim\u0173 duomenys parod\u0117, kad AKF inhibitoriai daugeliui gyv\u016bn\u0173 r\u016b\u0161i\u0173 gali keisti aterosklero-z\u0117s vystymosi proces\u0105. \u0160is medikament\u0173 antiaterosklerozinis poveikis yra susij\u0119s su antioksidaciniu AKF inhibitori\u0173 veikimu ir bio-aktyvaus azoto oksido i\u0161siskyrimo endotelyje stimuliavimu.
\nZofenoprilis (\u201eZofistar\u201c)\u2013sulfhidrilin\u0119(-SH) grup\u0119 turintis AKF inhibitorius, veiksmingai ma\u017einantis kraujosp\u016bd\u012f ir pasi\u017eymintis stipriu antioksidaciniu poveikiu. Tyrimai rodo, kad \u0161is vaistas efektyviau nei kiti AKF inhibitoriai stabdo ateroskleroz\u0117s progresavim\u0105. \u0160is jo poveikis siejamas su antioksidacin\u0117mis savyb\u0117mis ir azoto oksido gamybos endotelyje stimuliacija bei oksidacinio streso slopinimu.<\/p>\n

\"Antiproliferacin\u0117s<\/p>\n

1 pav. Zofenoprilio arba placebo poveikis aterosklerozini\u0173 pakitim\u0173 plotui ir strukt\u016brai.<\/em><\/p>\n

Biocheminis ateroskleroz\u0117s vystymosi mechanizmas ir AKF slopinimo poveikis aterogenezei<\/strong>
\nD\u0117l ateroskleroz\u0117s arterijos sienel\u0117je vystosi u\u017edegimas, kuris yra aterogenez\u0117s proceso dalis. Mechaninis polinkis \u012f ateroskleroz\u0119 yra aki-vaizdus net vystantis vaisiui, nes jau tuomet vyksta makrofag\u0173 aktyvacija ir oksiduot\u0173 ma\u017eo tankio lipoprotein\u0173 nus\u0117dimas \u017emogaus riebalinio audinio tarpsluoksniuose. Tarpini\u0173 aterosklerozini\u0173 pakitim\u0173 stebima jau k\u016bdikyst\u0117je. Endotelio pa\u017eeidimas ir disfunkcija s\u0105lygoja ateroskleroz\u0117s progresavim\u0105. Pa\u017eeistam endoteliui b\u016bdingas padid\u0117j\u0119s plazmos sudedam\u0173j\u0173 dali\u0173 pralaidumas, kaip antai: ma\u017eo tankio lipoprotein\u0173, taip pat vazoaktyvi\u0173 med\u017eiag\u0173 i\u0161skyrimas, antitrombozini\u0173 savybi\u0173 praradimas ir suintensyv\u0117jusi mononuklearini\u0173 l\u0105steli\u0173 invazija \u012f arterijos sienel\u0119.
\nPa\u017eeidimo progresavimas yra susij\u0119s su padid\u0117jusia tarpl\u0105stelini\u0173 adhezijos molekuli\u0173, kraujagysli\u0173 l\u0105steli\u0173 adhezijos molekuli\u0173, oksidacijai specifini\u0173 epitop\u0173, taip pat chemotaksio med\u017eiag\u0173 ekspresija endotelyje, taip pat jam b\u016bdinga kraujagysli\u0173 sienel\u0117s infiltracijamonocitais ir T l\u0105stel\u0117mis. I\u0161sivys\u010dius u\u017edegiminei reakcijai, vidurinio sluoksnio kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117s proliferuoja ir migruoja \u012f vidin\u012f sluoksn\u012f, \u012fgydamos fenotip\u0105, s\u0105lygojant\u012f kolageno kaupim\u0105 ir fibrozin\u0117splok\u0161tel\u0117ssusidarym\u0105. \u0160ioje stadijoje u\u017edegimas ir klasikiniai rizikos veiksniai (cukrinis diabetas, hipertenzija, r\u016bkymas) s\u0105lygoja plok\u0161tel\u0117s strukt\u016bros poky\u010di\u0173, lemian\u010di\u0173 \u016bmini\u0173 koro-narini\u0173 sindrom\u0173 (\u016aKS) i\u0161sivystym\u0105, atsiradim\u0105. \u0160iuos poky\u010dius dar s\u0105lygoja patofiziologiniai \u012fvykiai n\u0117\u0161tumo metu ir su am\u017eiumi susij\u0119 procesai kraujagysli\u0173 sienel\u0117je. Angiotenzinas II (Ang II), s\u0105veikaudamas su azoto oksidu ir branduolio faktoriumi KB bei indukuodamas prou\u017edegiminius citokinus, atlieka svarbiausi\u0105 vaidmen\u012f kraujagysli\u0173 u\u017edegiminiame procese. Ang II, kuris indukuoja nuo branduolio faktoriaus KB aktyvacijos \u017emogaus kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117se ir eksperimentiniuose modeliuose priklausant\u012f u\u017edegimin\u012f atsak\u0105, skatina audini\u0173 monocit\u0173 s\u0105lygojam\u0105 ma\u017eo tankio lipoprotein\u0173 oksidacij\u0105. Susidaro ydingas ratas, susij\u0119s su padid\u0117jusiu oksidaciniu stresu ir AKF aktyvumu. Gerai \u017einomas reaktyvi\u0173j\u0173 deguonies radikal\u0173 ir reaktyvi\u0173j\u0173 azoto apykaitos tarpini\u0173 produkt\u0173 dalyvavimas perduodant intral\u0105stelin\u012f signal\u0105. I\u0161tyrus \u017emogaus vainikini\u0173 arterij\u0173 plok\u0161teles buvo nustatyta padid\u0117jusi AKF ir Ang II ekspresija nestabiliose aterosklerozini\u0173 pa\u017eeidim\u0173 vietose, vis\u0173 pirma plok\u0161tel\u0117s ply\u0161imo vietose, kuriose kartu randama makrofag\u0173 ir interleukino 6. Cirkuliuojantis interleukino 6 kiekis yra svarbus plok\u0161tel\u0117s destabilizacijai. Jo ekspresij\u0105 kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117se ir makrofaguose stimuliuoja Ang II.<\/p>\n

\"Antiproliferacin\u0117s<\/p>\n

2 pav. Skirting\u0173 angiotenzin\u0105 konvertuojan\u010dio fermento inhibitori\u0173 poveikis azoto oksid\u0173 koncentracijoms.
<\/em><\/p>\n

\nAzoto oksidas sukelia vazodilatacij\u0105, slopina adhezijos molekuli\u0173 ekspresij\u0105 ir ma\u017eina trombocit\u0173 agregacij\u0105 bei kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 proliferacij\u0105. Ang II neutralizuoja azoto oksido poveik\u012f, skatindamas vazokonstrikcij\u0105 ir, svarbiausia, keisdamas azoto oksido bioaktyvum\u0105. Nors Ang II infuzija pa-didina azoto oksido kiek\u012f plazmoje, Ang II gali slopinti azoto oksido bioaktyvum\u0105 audiniuose, tikriausiai padidindamas superoksido ra-dikal\u0173 (ir kit\u0173 reaktyvi\u0173j\u0173 deguonies radikal\u0173) gamyb\u0105 kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117se. Savo ruo\u017etu suma\u017e\u0117jusi azoto oksido sintez\u0117 padidina superoksido ir branduolio fak-toriaus KB koncentracijas, kartu padid\u0117ja AKF ekspresija ir 1 tipo Ang II receptoriaus aktyvacija. Bradikininas stimuliuoja NO sintez\u0119 endotelyje. Ang II ir bradikinino poveikis fibrinolizeiyraprie\u0161ingas: angiotenzino metabolitai didina plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 aktyvum\u0105, o bradikininas didina audini\u0173 plazminogeno aktyvatoriaus kiek\u012f. Kadangi Ang II ir bradikininas veikia endotelio funkcij\u0105, oksidacijai jautrius mechanizmus ir arterij\u0173 u\u017edegimo proces\u0105, be to, AKF aktyvumas did\u017eiausias (>90%) endotelyje, tai AKF inhi-bitori\u0173 naudojimas aterosklerozei gydyti ir klinikin\u0117 \u0161ios grup\u0117s vaist\u0173 naudojimo nauda patvirtina i\u0161kelt\u0105 hipotez\u0119. Daugyb\u0117 \u0161irdies nepakankamumu po \u016bminio miokardo infarkto (\u016aMI) sirgusi\u0173 pacient\u0173 tyrim\u0173 patvirtina AKF slopinimo naud\u0105 didel\u0117se pacient\u0173 po-puliacijose (SOLVD, AIRE, TRACE tyrimai). I\u0161-samios AKF inhibitori\u0173 skyrimo po \u016aMI tyrim\u0173 metaanaliz\u0117s duomenys parod\u0117, kad gydymas AKF inhibitoriais patikimai suma\u017eino staigios kardialin\u0117s mirties rizik\u0105 (santykin\u0117 rizika 0,80, pasikliautinis intervalas nuo 0,70 iki 0,92). \u0160ie klinikiniai duomenys rodo, kad AKF inhibitoriai suma\u017eina \u016aKS d\u0117l plok\u0161tel\u0117s nestabilumo ir (ar) ply\u0161imo rizik\u0105. Eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai parod\u0117 nauding\u0105 AKF inhibitori\u0173 po-veik\u012f endotelio funkcijai. \u0160\u012f poveik\u012f lemia bra-dikinino koncentracijos padid\u0117jimas, kuris stimuliuoja azoto oksido gamyb\u0105. AKF inhibi-toriai, suma\u017eindami superoksido radikal\u0173 su-sidarym\u0105, taip pat stabdo Ang II susidarym\u0105. \u0160ie poveikiai ma\u017eina pusiausvyros tarp azoto oksido ir superoksido anijon\u0173 kiekio sutrikim\u0105, kuris nustatomas kraujagysl\u0117se, esant endotelio disfunkcijai. Skirtingi AKF inhibitoriai ne-vienodai padidina azoto oksido kiek\u012f.
\n\u0160irdies nepakankamumu ir cukriniu diabetu sergantiems pacientams stiprus AKF slo-pinimas enalapriliu sustiprino azoto oksido s\u0105lygojam\u0105 kraujagysli\u0173 atsipalaidavim\u0105. AKF slopinimas taip pat pagerino vainikin\u0117s t\u0117km\u0117s rezerv\u0105 hipertenzija sergantiems pacientams ir padidino bradikinino indukuojam\u0105, azoto oksido s\u0105lygojam\u0105 vainikin\u0119 kraujo t\u0117km\u0119.
\nDidel\u0117je hipertenzija sergan\u010di\u0173 pacient\u0173 grup\u0117je taip pat buvo vertinta endotelio funkcija, matuojant kraujo t\u0117km\u0119 dilbyje reakcin\u0117s hiperemijos metu. \u0160is tyrimas pa-rod\u0117, kad azoto oksido s\u0105lygotos kraujo t\u0117k-m\u0117s padid\u0117jimas buvo daug didesnis AKF inhibitori\u0173 vartojusi\u0173 pacient\u0173 grup\u0117je nei kalcio kanal\u0173 blokatori\u0173, \u03b2 adrenoblokatori\u0173 ar diuretik\u0173 vartojusi\u0173 pacient\u0173 grup\u0117je. \u0160ie duomenys rodo, kad AKF inhibitoriai gali su-ma\u017einti endotelio disfunkcij\u0105, susijusi\u0105 su \u012fvairiais kardiovaskulin\u0117s rizikos veiksniais.<\/p>\n

Antioksidacinio ir endotel\u012f apsaugan\u010dio AKF inhibitori\u0173 poveiki\u0173 tyrimai<\/strong>
\nEksperimentiniuose ateroskleroz\u0117s mode-liuose branduolio faktoriaus KB ir monocit\u0173 chemotaksio baltymo 1 ekspresija buvo nuslopinta, paskyrus kvinaprilio, o tai rodo, kad AKF slopinimas gali tur\u0117ti teigiam\u0105 u\u017edegim\u0105 ma\u017einant\u012f ir antioksidacin\u012f poveik\u012f ankstyvose ateroskleroz\u0117s stadijose. AKF slopinimas taip pat labai suma\u017eino monocit\u0173 chemotaksio baltymo 1 kiek\u012f pacientams, sergantiems \u016aMI. \u0160ie duomenys parodo ne tik tai, kad Ang II yra svarbus kraujagysli\u0173 u\u017edegimo procese, bet taip pat ir AKF inhibitori\u0173 geb\u0117jim\u0105 riboti \u0161\u012f proces\u0105. Ang II skatina kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 augim\u0105 ir ekstral\u0105stelin\u0117s med\u017eiagos sintez\u0119. Eksperimentiniuose mo-deliuose AKF slopinimas pagerino arterij\u0173 elastines savybes, padidindamas elastino ir kolageno kiekio santyk\u012f, taip pat suma\u017eino vidurinio sluoksnio skerspj\u016bvio plot\u0105.
\nEksperimentini\u0173 tyrim\u0173 duomenys rodo, kad AKF inhibitoriai ar angiotenzino receptori\u0173 blokatoriai (ARB) gali suma\u017einti ateroskleroz\u0117s progresavim\u0105 daugelio r\u016b\u0161i\u0173 gyv\u016bn\u0173 grup\u0117se.<\/p>\n

Zofenoprilio tyrimai<\/strong>
\nAKF slopinimo zofenopriliu poveikis atero-skleroz\u0117s vystymuisi ir ma\u017eo tankio lipoprotein\u0173 oksidacijai buvo tirtas, eksperimentuojant su WHHL triu\u0161i\u0173 modeliais (Napoli C. ir bendr., 1999). Tiriamiems gyv\u016bnams buvo skiriama placebo arba 0,5 mg\/kg\/d. zofenoprilio. Po 6 gydymo savai\u010di\u0173 atliktos analiz\u0117s duomenys parod\u0117, kad zofenoprilis suma\u017eino koreguot\u0105 kumuliacin\u012f aortos ir bendrosios miego arterijos pa\u017eeidimo plot\u0105 atitinkamai 34 ir 39% (p<0,05, palyginti su placebo grupe) (1 pav., A). Be to, nustatyta, kad zofenoprilis taip pat suma\u017eino plazmos MTL oksidacij\u0105, kuri\u0105 parod\u0117 statisti\u0161kai patikimai suma\u017e\u0117j\u0119s malondialdehido kiekis (p<0,01) ir kiti rodikliai (p<0,05). Naudojant tam tikrus monokloninius antik\u016bnus imunohistocheminio tyrimo metu nustatyta, kad zofenoprilio grup\u0117s gyv\u016bn\u0173 arterij\u0173 (pilvo aortos ir bendrosios miego arterijos) pj\u016bviuose vidiniame sluoksnyje buvo statisti\u0161kai patikimai ma\u017eiau makrofag\u0173 kilm\u0117s putot\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 (p<0,05), oksiduot\u0173 MTL (p<0,01) bei natyvini\u0173 MTL (p<0,01), palyginti su placebo grupe (1 pav., B). Siekiant nustatyti aterosklerozin\u0117je plok\u0161tel\u0117je susikaupusi\u0173 trombocit\u0173 kiek\u012f, \u012f ven\u0105 suleidus \u017eym\u0117t\u0173j\u0173 autologini\u0173 trombocit\u0173 po 2 valand\u0173 arterij\u0173 pj\u016bviuose buvo i\u0161matuotas su trombocitais susij\u0119s radioaktyvumas. Gauti analiz\u0117s duomenys rodo, kad AKF slopinimas zofenopriliu lemia antiaterosklerozin\u012f ir antioksidacin\u012f poveikius, kurie gali b\u016bti susij\u0119 su suma\u017e\u0117jusiu trombocit\u0173 susikaupimu ateroskleroz\u0117s pa\u017eeistoje kraujagysl\u0117s sienel\u0117je.
\nAntioksidacin\u0119 sulfhidrilin\u0119 grup\u0119 (-SH) turintys AKF inhibitoriai, pvz., zofenoprilis, pa-si\u017eymi didesniu antiaterogeniniu aktyvumu. Tai patvirtino A. W. Scribner ir bendr. tyrimas (2003), kuriame buvo siekiama palyginti trij\u0173 AKF inhibitori\u0173 poveik\u012f azoto oksido gamybos endotelyje stimuliacijai ir jo veikimui bei po-veik\u012f oksidaciniam stresui endotelio l\u0105stel\u0117se. Panaudojus galvij\u0173 aortos endotelio l\u0105steli\u0173 kult\u016bras, vertintas 1, 10, 30 ir 60 \u03bcmol zofenoprilio, kaptoprilio ir enalaprilio poveikis azoto oksid\u0173 koncentracijoms terp\u0117je, ciklinio guanozino monofosfato susikaupimui l\u0105steli\u0173 lizate ir F(2)-izoprostano susikaupimui i\u0161 l\u0105steli\u0173 gautame riebal\u0173 ekstrakte. Tyrimo rezultatai parod\u0117, kad sulfhidrilin\u0119 grup\u0119 turintis ilgo veikimo AKF in-hibitorius zofenoprilis (\u201eZofistar\u201c) pasi\u017eymi uni-kaliomis savyb\u0117mis, palyginti su sulfhidrilin\u0119 grup\u0119 turin\u010diu kaptopriliu ir karboksiliniu AKFI enalapriliu (2 pav.). Zofenoprilis pagerina azoto oksido gamyb\u0105, ir bioaktyvum\u0105 ir kartu suma\u017eina oksidacin\u012f stres\u0105 endotelio l\u0105stel\u0117se. \u0160ie poveikiai leid\u017eia manyti, kad zofenoprilis gali suma\u017einti ateroskleroz\u0117s rizikos veiksni\u0173 \u017ealingus poveikius endoteliui.<\/p>\n

Apibendrinimas<\/strong>
\nS\u0105veika tarp antioksidacinio sulfhidrilin\u0119 gru-p\u0119 turin\u010di\u0173 AKF inhibitori\u0173 ir azoto oksido poveikio bei kraujagysli\u0173 funkcijos gali paai\u0161kinti vazoprotekcines zofenoprilio savybes. Ilgo veikimo sulfhidrilinis AKFI zofenoprilis pasi\u017eymi stipriu antioksidaciniu poveikiu, jis veiksmingiau nei kiti AKF inhibitoriai stabdo ateroskleroz\u0117s progresavim\u0105. \u0160is jo poveikis siejamas su antioksidacin\u0117mis savyb\u0117mis ir azoto oksido gamybos endotelyje stimuliacija bei oksidacinio streso slopinimu. Kadangi min\u0117ti poveikiai gali pasireik\u0161ti labai nekei\u010diant kraujo spaudimo ar cholesterolio koncentracijos plazmoje, manoma, kad jie gali prapl\u0117sti zofenoprilio (\u201eZofistar\u201c)galimybespanaudojant j\u012f \u017emogaus kraujagysli\u0173 lig\u0173 profilaktikai.<\/p>\n


\nPareng\u0117 gyd. R. Grybauskien\u0117<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Pagal Claudio Napoli prane\u0161im\u0105 konferencijoje apie AKFI vaidmen\u012f gydant kardiovaskulines ligas (2005 m. liepos 1-3 d., At\u0117nai, Graikija)<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[],"tags":[708,1008,996,1159,995,1002,431,7,85,1158,749,1073,751,798,710,125,1157,1140],"site":[],"post_item_type":[27345],"class_list":["post-13479","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","tag-antioksidaciniu","tag-arterijos","tag-baltymo","tag-bendrosios-miego-arterijos","tag-chemotaksio","tag-endotelio-lastelese","tag-hipertenzija","tag-inhibitoriai","tag-miego","tag-miego-arterijos","tag-pagerino","tag-palyginti-placebo-grupe","tag-placebo","tag-plazmos","tag-ploksteles","tag-rukymas","tag-susikaupimui","tag-zofenoprilis"],"acf":{"post_sites":false},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13479","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=13479"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13479\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=13479"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=13479"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=13479"},{"taxonomy":"site","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site?post=13479"},{"taxonomy":"post_item_type","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/post_item_type?post=13479"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}