{"id":13567,"date":"2008-09-04T18:00:00","date_gmt":"2008-09-04T18:00:00","guid":{"rendered":""},"modified":"2008-09-04T18:00:00","modified_gmt":"2008-09-04T18:00:00","slug":"lercanidipino-lasteliniai-ir-molekuliniai-inkstu-apsaugos-mechanizmai","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/naujausi-medicinos-straipsniai\/lercanidipino-lasteliniai-ir-molekuliniai-inkstu-apsaugos-mechanizmai\/13567\/","title":{"rendered":"Lercanidipino l\u0105steliniai ir molekuliniai inkst\u0173 apsaugos mechanizmai"},"content":{"rendered":"

\u012evadas<\/strong><\/p>\n

Dihidropiridininiai kalcio kanal\u0173 blokatoriai (dKKB) pla\u010diai taikomi gydant \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 ligas. Jie jungiasi su L tipo kalcio kanalais, blokuoja kalcio jon\u0173 jud\u0117jim\u0105 \u012f l\u0105stel\u0119 ir taip sukelia lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 atsipalaidavim\u0105 ir kraujagysli\u0173 dilatacij\u0105, tai suma\u017eina periferin\u012f pasiprie\u0161inim\u0105 ir kraujo spaudim\u0105. KKB antihipertenzinis poveikis \u012fro-dytas daugelyje klinikini\u0173 tyrim\u0173. Be to, nu-statyta, kad pacientams, sergantiems hiperten-zija ar ateroskleroze, dihidropiridininiai KKB pagerina endotelio funkcij\u0105, suma\u017eina kardio-vaskulini\u0173 \u012fvyki\u0173 rizik\u0105.<\/p>\n

Inkstai yra pagrindinis padid\u0117jusio kraujosp\u016bd\u017eio pa\u017eeid\u017eiamas organas. D\u0117l padid\u0117jusio arterinio kraujo spaudimo (AKS) jautriose inkst\u0173 arterijose vyksta tiesioginiai mikroanatominiai ir funkciniai poky\u010diai. Pagal pastaraisiais metais paskelbtus duomenis, tikslinis AKS, norint suma\u017einti sergamum\u0105 l\u0117tine inkst\u0173 liga, tur\u0117t\u0173 b\u016bti 125\/75 mmHg. Tod\u0117l optimali hipertenzijos kontrol\u0117 i\u0161lieka svarbiausias tikslas, norint i\u0161vengti LIL progresavimo iki inkst\u0173 funkcijos nepakankamumo (IFN) bei suma\u017einti \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 lig\u0173 rizik\u0105.<\/p>\n

Eksperimentiniuose hipertenzijos ir (ar) inkst\u0173 pa\u017eeidimo modeliuose nustatyta, kad KKB l\u0117tina glomerul\u0173 pa\u017eeidimo, glomeruloskleroz\u0117s vystym\u0105si. Manoma, kad \u0161ias teigiamas KKB savybes nulemia tiesioginis poveikis l\u0105stel\u0117ms, kuris nepriklauso nuo vaisto kraujo spaudim\u0105 ma\u017einan\u010dio poveikio. Pavyzd\u017eiui, jie slopina mezangiumo l\u0105steli\u0173 augim\u0105, chemokin\u0173 gamyb\u0105 ir ma\u017eina adhezijos molekuli\u0173 ekspresij\u0105 glomerul\u0173 endotelio l\u0105stel\u0117se in vitro. Dihidropiridininiai KKB taip pat slopina intraceliulini\u0173 proteinkinazi\u0173 aktyvum\u0105. Manoma, kad visi \u0161ie mechanizmai nulemia KKB inkstus apsaugant\u012f poveik\u012f, ta\u010diau nebuvo i\u0161tirti tiksl\u016bs l\u0105steliniai ir molekuliniai audini\u0173 apsaugos mechanizmai.<\/p>\n

 <\/p>\n

Lerkanidipinas padeda i\u0161saugoti inkst\u0173 funkcij\u0105, suma\u017eina albuminurij\u0105<\/strong><\/p>\n

Ilgai veikian\u010dio tre\u010dios kartos lipofilinio KKB lerkanidipino inkstus apsaugantys mechanizmai tirti naudojant dvigubai trans genini\u0173 \u017eiurki\u0173 (dTG\u017d) su \u017emogaus renino ir angiotenzinoge-no gen\u0173 pertekline ekspresija model\u012f. \u0160ioms \u017eiurk\u0117ms b\u016bdingas sunkus, angiotenzino II sukeltas organ\u0173 pa\u017eeidimas, d\u0117l kurio 50% gyv\u016bn\u0173 mir\u0161ta per pirmas 7 savaites. Ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad angiotenzinas II skatina u\u017edegim\u0105, kolageno nus\u0117dim\u0105 ir lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 proliferacij\u0105.<\/p>\n

\u012evertinus bazin\u012f kraujo spaudim\u0105 ir inkst\u0173 funkcij\u0105, atsitiktin\u0117s atrankos metodu gyv\u016bnams 3 savaites skirta 2,5 mg\/kg\/d., lerkanidipino (n=20) arba neutralaus preparato (n=20). Be to, dar 10 kontrolin\u0117s grup\u0117s sveik\u0173 gyv\u016bn\u0173 skirta neutralaus preparato.<\/p>\n

Neutral\u0173 preparat\u0105 gavusi\u0173 gyv\u016bn\u0173 kumu-liacinis mir\u0161tamumas buvo 60%, tuo tarpu ne-mir\u0117 n\u0117 vienas lerkanidipinu gydytas ir n\u0117 vienas kontrolin\u0117s grup\u0117s gyv\u016bnas. Bazinis sistolinis kraujo spaudimas abiejose dTG\u017d grup\u0117se bu-vo pana\u0161us. Po 3 savai\u010di\u0173 lerkanidipinu gydyt\u0173 gyv\u016bn\u0173 sistolinis kraujo spaudimas, serumo kreatinino koncentracija, albuminurija buvo daug ma\u017eesni nei i\u0161gyvenusi\u0173 negydyt\u0173 gyv\u016bn\u0173.<\/p>\n



\n<\/strong><\/p>\n

Inkst\u0173 histologija ir imunohistochemija<\/strong><\/p>\n

Tiriant histologi\u0161kai, negydytiems gyv\u016bnams nustatytas sunkus inkst\u0173 pa\u017eeidimas esant \u017eidininei nekrozei ir arterioli\u0173 hialinoze. Smulkiosiose kraujagysl\u0117se buvo padid\u0117j\u0119s intimos ir medijos storis, taip pat steb\u0117ta hialino sankaup\u0173. Inkst\u0173 kanal\u0117liai da\u017enaib\u016bdavo paburk\u0119. Gydymas lerkanidipinu apsaugojo nuo smulki\u0173j\u0173 inkst\u0173 kraujagysli\u0173 pa\u017eeidimo, kur\u012f sukelia azoto oksido sintetaz\u0117s (NOS) aktyvinimas, monocit\u0173 infiltracija ir kiti mechanizmai. Dvigubai transgenini\u0173 \u017eiurki\u0173 glomeruluose ir inkst\u0173 arterioli\u0173 sienel\u0117se steb\u0117ta labai padid\u0117jusi iNOS ekspresija, o gydymas lerkanidipinu suma\u017eino iNOS imunoreaktyvum\u0105. Taip pat gydymas lerkanidipinu suma\u017eino monocit\u0173 kiek\u012f tarp tubuli\u0173 ir perivaskuliniame tarpe, fibronektinoekspresij\u0105.<\/p>\n

 <\/p>\n

Lerkanidipino poveikis kitiems l\u0105steliniams ir molekuliniams parametrams<\/strong><\/p>\n

Pastaruoju metu vis didesnis d\u0117mesys tiriant kardiovaskulines ligas skiriamas asimetriniam dimetilargininui (ADMA), kuris yra endogeninis azoto oksido sintetaz\u0117s (NOS) inhibitorius. Jo svarba endotelio disfunkcijai, aterosklerozei ir kardiovaskuliniam mir\u0161tamumui tirta sergant \u012fvairiomis ligomis, kaip antai: hipertenzija, inkst\u0173 ligomis, atsparumu insulinui, periferini\u0173 kraujagysli\u0173 ligos ir \u016bmi\u0173 koronarini\u0173 sindrom\u0173 metu. Nustatyta, kad ADMA \u0161i\u0173 lig\u0173 metu slopina azoto oksido (NO) gamyb\u0105 ir blogina \u0161irdies bei inkst\u0173 funkcij\u0105, didina sveik\u0173 pacient\u0173 kraujo spaudim\u0105. Taigi ilg\u0105 laik\u0105 padid\u0117jusi ADMA koncentracija sukelia endotelio ir audini\u0173 pa-\u017eeidim\u0105. Klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad lipofiliniaidihidropiridininiaiKKBgerinaendo-telio funkcij\u0105 pacientams, sergantiems hiper-tenzija ir i\u0161reik\u0161ta ateroskleroze. In vitro ir in vivo tyrimuose nustatyta, kad KKB padidina NOS aktyvum\u0105 ir d\u0117l to apsaugo nuo ateroskleroz\u0117s.<\/p>\n

\u0160iame tyrime vidutin\u0117 asimetrinio dime-tilarginino (ADMA) koncentracija negydyt\u0173 dTG\u017d kraujyje buvo 35% didesn\u0117 nei kontrolin\u0117s grup\u0117s gyv\u016bn\u0173 grup\u0117je, o gydymas lerka-nidipinu j\u0105 labai suma\u017eino.<\/p>\n

Teigiamas lipofilini\u0173dKKBpoveikistaippat priklauso ir nuo proteinkinaz\u0117s C (PKC) aktyvumo slopinimo. PKC izoformos akty-vinamos keliose l\u0105steli\u0173 grup\u0117se, t. y. krau-jagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117se, endotelio ir mezangiumo l\u0105stel\u0117se. \u017dinomos kelios PKC izoformos – tai klasikin\u0117 a izoforma ir naujesn\u0117s 5 ir e izoformos. Padid\u0117j\u0119s PKC-a aktyvumas lemia padid\u0117jus\u012f endotelio l\u0105steli\u0173 sluoksnio pralaidum\u0105 albuminui. Be to, PKC-a aktyvinimas svarbus ne tik vystantis albuminurijai, bet ir \u0161irdies hipertrofijai,fibrozeibei\u0161irdiesnepa-kankamumui. \u0160iame tyrime nustatyta, kad angiotenzinas II po 1 minut\u0117s sukelia stipr\u0173 branduolio PKC-a aktyvinim\u0105, kuris suma\u017e\u0117ja po 5 minu\u010di\u0173, o po 20 minu\u010di\u0173 aktyvinimas praeina. Prie\u0161 90 min. paskirtas lerkanidipinas ne tik suma\u017eino pradin\u012f PKC-a aktyvinim\u0105, bet taip pat nuslopino branduolio atsak\u0105 \u012f angiotenzin\u0105 II. Lerkanidipinas veik\u0117 ne tik nuo kalcio priklausom\u0105 PKC-a izoform\u0105, bet ir naujas PKC izoformas 5 ir e.<\/p>\n

 <\/p>\n

Klinikiniai lerkanidipino inkst\u0173 apsau-gomojo poveikio \u012frodymai – ZAFRA tyrimas<\/strong><\/p>\n

ZAFRA tyrime vertintas lerkanidipino sau-gumas gydant l\u0117tiniu inkst\u0173 nepakankamu-mu (LIN) sergan\u010dius pacientus ir \u0161io vaisto nefroprotekcinis poveikis. \u012e tyrim\u0105 buvo \u012ftraukti 203 LIN sergantys pacientai. Visi ligoniai buvo gydomi AKFI (63,4%) arba ARB (36,6%), ta\u010diau j\u0173 kraujosp\u016bdis buvo didesnis u\u017e rekomenduojam\u0105 sergantiems LIN (< 130\/85 mmHg). N\u0117 vienas pacientas nevartojo diuretik\u0173. Visiems tyrimo dalyviams papildomai buvo skirta lerkanidipino. Tyrimas truko 6 m\u0117n.<\/p>\n

 <\/p>\n

Rezultatai<\/strong><\/p>\n

Kraujosp\u016bdis labai suma\u017e\u0117jo 89,2% ligoni\u0173 – nuo 162±17\/93±8,3 mmHg iki 132±12\/78±6 mmHg. Optimal\u0173 (<130\/85 mmHg) AKS pasiek\u0117 58,1% ligoni\u0173. Tyrimo metu nebuvo n\u0117 vieno edemos atvejo, o nepageidaujami su vazodilatacija susij\u0119 poveikiai pasirei\u0161k\u0117 tik 3 ligoniams (1,48%). Kreatinino koncentracija serume nepakito, ta\u010diau per paskutin\u012f vizit\u0105 nustatytas padid\u0117j\u0119s kreatinino klirensas (nuo 41,8+16 iki 45,8+18 ml\/min.) (p=0,019). Taip pat suma\u017e\u0117jo cholesterolio koncentracija plazmoje: nuo 5,72+1,19 mmol\/l iki 5,46+0,90 mmol\/l (p=0,001).<\/p>\n

Taigi lerkanidipinas veiksmingai suma\u017eino sistolin\u012f kraujosp\u016bd\u012f LIN sergantiems pacien-tams, buvo gerai toleruojamas, be to, pasteb\u0117tas lipid\u0173 koncentracij\u0105 plazmoje ma\u017einantis vaisto poveikis ir nustatytas teigiamas lerkanidipino poveikis inkst\u0173 funkcijai (pager\u0117jo kreatinino klirensas).<\/p>\n

 <\/p>\n

Apibendrinimas<\/strong><\/p>\n

Kalcio kanal\u0173 blokatoriai yra labai hete-rogeni\u0161ka vaist\u0173 nuo hipertenzijos klas\u0117. Klini-kiniuose tyrimuose nustatyta, kad lipofiliniaidihidropiridininiai KKB ne tik efektyviai ma-\u017eina arterin\u012f kraujo spaudim\u0105, bet ir gerina endotelio funkcij\u0105, l\u0117tina ateroskleroz\u0117s pro-gresavim\u0105, apsaugo inkstus. Ta\u010diau nebuvo ai\u0161k\u016bs KKB veikimo l\u0105steliniai ir molekuliniai mechanizmai, nulemiantys \u0161\u012f poveik\u012f. Atlikus tyrim\u0105 nustatyta, kad labai lipofili\u0161kastre\u010dioskartos dKKB lerkanidipinas apsaugo nuo angiotenzino II sukelto inkst\u0173 pa\u017eeidimo ir pagerina i\u0161gyvenamum\u0105, suma\u017eindamas audini\u0173 u\u017edegim\u0105 ir fibroz\u0119.\u0160iasteigiamassavybes nulemia svarb\u016bs intral\u0105steliniai veiki-mo mechanizmai: suma\u017e\u0117j\u0119s PKC aktyvinimas ir poveikis asimetrinio dimetilarginino bei j\u012f metabolizuojan\u010dio fermento aktyvumui. \u0160ios lerkanidipino savyb\u0117s praple\u010dia vaisto prutaikym\u0105 klinikin\u0117je praktikoje, kai norima apsaugoti pacient\u0105 nuo inkst\u0173 ir kit\u0173 organ\u0173 pa\u017eeidimo bei ateroskleroz\u0117s. Inkstus apsau-gant\u012f lerkanidipino poveik\u012f patvirtino klinikinis ZAFRA tyrimas, kuriame dalyvavo LIN sergantys pacientai. Lerkanidipinas pagerino j\u0173 kreatinino klirens\u0105.<\/p>\n

 <\/p>\n

Pareng\u0117 gyd. E. Rink\u016bnien\u0117<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Pagal Menne J, P ark J-K, et al. Cellular and molecular mechanisms of tissue protection by Upophilic calcium channel blockers. The FASEB Journal 2006;20:E150-E159.<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[],"tags":[822,76,706,817,818,821,823,825,430,703,714,712,819,713,820,724,824,705],"site":[],"post_item_type":[27345],"class_list":["post-13567","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","tag-adma","tag-ateroskleroze","tag-dihidropiridininiai","tag-dtgz","tag-gyvunams","tag-inos","tag-izoformos","tag-kraujo-spaudimas","tag-kraujospudis","tag-lerkanidipinas","tag-lerkanidipino-poveikis","tag-mmhg","tag-neutralaus","tag-plusmn","tag-sintetazes","tag-sistolinis","tag-tyrimuose-nustatyta","tag-vitro"],"acf":{"post_sites":false},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13567","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=13567"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13567\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=13567"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=13567"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=13567"},{"taxonomy":"site","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site?post=13567"},{"taxonomy":"post_item_type","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/post_item_type?post=13567"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}