V\u0117lyvasis vyr\u0173 hipogonadizmas (angl. late-onset hypogonadism<\/i>) apibr\u0117\u017eiamas kaip su sen\u0117jimu susij\u0119s klinikinis ir biocheminis sindromas, pasirei\u0161kiantis tipiniais simptomais ir suma\u017e\u0117jusia serumo testosterono koncentracija, galintis labai sutrikdyti gyvenimo kokyb\u0119 ir daugelio organ\u0173 sistem\u0173 funkcijas [1]. Tai mi\u0161raus tipo hipogonadizmas, kuris i\u0161sivysto blog\u0117jant s\u0117klid\u017ei\u0173 funkcijai (pirminio hipogonadizmo komponentas) ir pagumburio, hipofiz\u0117s ir gonad\u0173 funkcijai (antrinio hipogonadizmo komponentas). Be to, hipogonadizm\u0105 apsunkina nutukimas, gretutin\u0117s l\u0117tin\u0117s ligos, l\u0117tinis \u012fvairi\u0173 organ\u0173 nepakankamumas, sunkios \u016bmin\u0117s b\u016bkl\u0117s, alkoholizmas ir vaist\u0173, pavyzd\u017eiui, opioid\u0173, kortikosteroid\u0173, vartojimas. Hipogonadizmas laikomas \u012fvairi\u0173 l\u0117tini\u0173 lig\u0173 ir vyr\u0173 mirtingumo rizikos veiksniu. Suma\u017e\u0117jusi testosterono koncentracija lemia kaul\u0173 mineral\u0173 tankio (KMT) ma\u017e\u0117jim\u0105 ir osteoporoz\u0117s i\u0161sivystym\u0105. Esant hipogonadizmui, did\u0117ja riebal\u0173 mas\u0117, vystosi metabolinis sindromas ir rezistenti\u0161kumas insulinui. I\u0161tirta, kad vyrai, stokojantys androgen\u0173, da\u017eniau serga kardiovaskulin\u0117s sistemos ligomis, jiems yra b\u016bdingas didesnis bendras mirtingumas ir mirtingumas d\u0117l kardiovaskuli\u0173 prie\u017eas\u010di\u0173 [2].<\/p>\n
Su am\u017eiumi net ir sveik\u0173 vyr\u0173 organizme testosterono kiekis ma\u017e\u0117ja. \u00a0Testosterono koncentracijos suma\u017e\u0117jimas \u017eemiau nei normos riba nustatomas 2,1\u201312,8\u00a0proc. pusam\u017ei\u0173 vyr\u0173, o simptomin\u0117 androgen\u0173 stoka b\u016bdinga 2,1\u20135,7\u00a0proc. 10\u201379 met\u0173 vyr\u0173\u00a0[2]. Bendrame sen\u0117jan\u010dios gyventoj\u0173 populiacijos kontekste, \u0161i senstan\u010di\u0173 vyr\u0173 sveikatos problema nagrin\u0117jama visame pasaulyje, didelis d\u0117mesys skiriamas testosterono pakaitinei terapijai, nuolat tobulinamos klinikin\u0117s praktikos gair\u0117s.<\/p>\n
\u0160iame straipsnyje pateikiame kai kuriuos naujausi\u0173 testosterono terapijos gairi\u0173 aspektus ir atkreipiame d\u0117mes\u012f \u012f probleminius klausimus.<\/p>\n
\u00a0<\/b><\/p>\n
Klinikiniai po\u017eymiai<\/b><\/p>\n
Androgen\u0173 stokai organizme b\u016bdinga klinikini\u0173 po\u017eymi\u0173 ir simptom\u0173 \u012fvairov\u0117\u00a0\u2013 ma\u017e\u0117ja s\u0117klid\u0117s, regresuoja antriniai lytiniai po\u017eymiai, ma\u017e\u0117ja neriebalin\u0117 k\u016bno mas\u0117 ir raumen\u0173 j\u0117ga, sutrinka vaisingumas, daug\u0117ja visceralini\u0173 riebal\u0173, vystosi ginekomastija ir anemija. B\u016bdingi psichikos ir vegetaciniai sutrikimai\u00a0\u2013 kognityvin\u0117s funkcijos blog\u0117jimas, nuotaikos sutrikimai, depresija, nuolatinis nuovargis, prasta miego kokyb\u0117, kar\u0161\u010dio bangos. Patys da\u017eniausi hipogonadizmo simptomai vyresnio am\u017eiaus vyrams yra suma\u017e\u0117j\u0119s seksualinis potraukis, aktyvumas ir pasitenkinimas, erektilin\u0117 disfunkcija ir bendro fizinio paj\u0117gumo suma\u017e\u0117jimas, nuotaikos poky\u010diai [2].<\/p>\n
\u00a0<\/b><\/p>\n
Diagnostika<\/b><\/p>\n
Tiek Europos urolog\u0173 draugijos (angl.\u00a0European Association of Urology<\/i>), tiek Endokrinolog\u0173 draugijos (angl.\u00a0Endocrine Society<\/i>) 2018 metais atnaujintose testosterono terapijos gair\u0117se bendrai sutariama ir rekomenduojama hipogonadizm\u0105 diagnozuoti pacientams, kuriems pasirei\u0161kia simptomai ir po\u017eymiai, b\u016bdingi androgen\u0173 stokai, ir yra neabejotinai nuolatos suma\u017e\u0117jusi serumo testosterono koncentracija. \u0160iose gair\u0117se nerekomenduojama visus vyrus rutini\u0161kai tirti d\u0117l hipogonadizmo [2, 3].<\/p>\n
Laboratorinei hipogonadizmo diagnostikai pirmiausia atliekamas serumo bendrojo testosterono nustatymas. Rekomenduojama tirti serumo m\u0117ginius, paimtus 7\u201311\u00a0val. ryte (pageidautina nevalgius). Naujausiose gair\u0117se ypa\u010d akcentuojama, kad tyrimas b\u016bt\u0173 atliekamas ir kartojamas vienu patikimu metodu (pvz., masi\u0173 spektrometrijos) toje pa\u010dioje laboratorijoje [2, 3]. Du kartus skirtingais rytais nustatyta suma\u017e\u0117jusi testosterono koncentracija laikoma pakankamu po\u017eymiu diagnozei pagr\u012fsti, ta\u010diau pa\u017eymima, kad >20\u00a0proc. skirtumas tarp abiej\u0173 \u012fver\u010di\u0173 tur\u0117t\u0173 kelti abejoni\u0173 d\u0117l rezultat\u0173 patikimumo [2]. \u012evairiais tyrimais nustatytos apytiksl\u0117s apatin\u0117s serumo testosterono normos ribos svyruoja 9,2\u201312,1\u00a0nmol\/l (bendrojo testosterono) ir 243\u00a0\u00b5mol\/l (laisvojo testosterono). Neai\u0161kiais atvejais, kai paciento bendrojo testosterono koncentracija nustatoma ties apatine normos riba, diagnozei patvirtinti rekomenduojama i\u0161tirti ir laisvojo testosterono ir lytinius hormonus sujungian\u010dio baltymo koncentracijas [2, 3].<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
Testosterono pakaitin\u0117s terapijos nauda<\/b><\/p>\n
Sergantiesiems simptominiu hipogonadizmu rekomenduojama taikyti testosterono pakaitin\u0119 terapij\u0105 (TPT), kurios tikslas atkurti fiziolologin\u0119 testosterono koncentracij\u0105 ir ma\u017einti\u00a0androgen\u0173 tr\u016bkumo sukeltus simptomus. Testosterono terapijai naudojami peroraliniai preparatai, intraraumenin\u0117s injekcijos, odos pleistrai ar tepami preparatai bei testosteron\u0105 i\u0161skiriantys poodiniai implantai. Visos \u0161ios vaist\u0173 formos skiriasi farmakokinetika, testosterono koncentracijos svyravimais, vaisto formai b\u016bdingu nepageidaujamu poveikiu, kaina ir vartojimo re\u017eimu, tod\u0117l jos skiriamos individualiai, atsi\u017evelgiant ne tik \u012f farmakologin\u012f vaisto poveik\u012f, bet ir paciento pageidavimus, geb\u0117jim\u0105 laikytis gydymo re\u017eimo [2, 3]. ES gair\u0117se akcentuojama, kad 65 met\u0173 ir vyresniems vyrams neder\u0117t\u0173 rutini\u0161kai skirti TPT vien d\u0117l suma\u017e\u0117jusios serumo testosterono koncentracijos, o tik esant androgen\u0173 stokos simptomams. Be to, net ir norint skirti TPT \u0161ios am\u017eiaus grup\u0117s vyrams, b\u016btina pasverti galim\u0105 jos naud\u0105 ir potencial\u0173 pavoj\u0173 [3]. Pagrindas tokiai rekomendacijai yra saugumas, norint i\u0161vengti nepageidaujamo TPT poveikio (pvz., ry\u0161ki eritrocitoz\u0117), taip pat tr\u016bkstant ilgalaiki\u0173 tyrim\u0173, koki\u0105 \u012ftak\u0105 TPT turi did\u017ei\u0173j\u0173 kardiovaskulini\u0173 \u012fvyki\u0173 bei prostatos v\u0117\u017eio i\u0161sivystymui [3]. Europos urolog\u0173 draugijos gair\u0117se rekomenduoja prie\u0161 pradedant TPT pirmiausia koreguoti gyvenimo b\u016bd\u0105, ma\u017einti k\u016bno svor\u012f ir efektyviai gydyti gretutines ligas, taip didinant endogenini\u0173 androgen\u0173 gamyb\u0105, o TPT prad\u0117ti tik tada, kai pastarasis gydymas n\u0117ra veiksmingas [2].<\/p>\n
Toliau detaliau apra\u0161ysime TPT lemiamus poky\u010dius organizme ir atkreipsime d\u0117mes\u012f \u012f gair\u0117se keliamus terapijos saugumo klausimus, tam tikrus diskusinius aspektus.<\/p>\n
Nors kognityvin\u0117ms funkcijoms TPT poveikio neturi, o duomenys apie teigiam\u0105 poveik\u012f psichoemocinei b\u016bklei (nuotaikos sutrikimams) n\u0117ra vienareik\u0161mi\u0161ki [2, 3], ta\u010diau taikant TPT neabejotinai pager\u0117ja seksualin\u0117 funkcija \u2013 did\u0117ja libido, seksualinis aktyvumas, ger\u0117ja erektilin\u0117 funkcija [3]. Vis d\u0117lto Europos urologijos draugijos parengtose gair\u0117se teigiama, kad testosterono efektyvumas gydant erektilin\u0119 disfunkcij\u0105 yra ribotas, tod\u0117l pirmojo pasirinkimo gydymui rekomenduojami fosfodiesteraz\u0117s-5 inhibitoriai ir tik esant nepakankamam atsakui \u012f \u0161iuos vaistus si\u016bloma papildomai skirti egzogenin\u012f testosteron\u0105 [2].<\/p>\n
Gydant vyresnio am\u017eiaus vyrus, aktualu, kad studijomis nenustatyta, kad TPT sunkint\u0173 apatini\u0173 \u0161lapimo tak\u0173 simptomus (angl. LUTS). Testosterono terapij\u0105 galima skirti vyrams, patiriantiems \u0161lapinimosi sutrikim\u0173 [2, 3].<\/p>\n
Testosterono terapija teigiamai veikia atramos ir jud\u0117jimo sistem\u0105\u00a0\u2013 ma\u017e\u0117ja k\u016bno riebal\u0173, did\u0117ja raumenin\u0117 k\u016bno mas\u0117, raumen\u0173 j\u0117ga, o svarbiausia did\u0117ja KMT\u00a0[2, 3]. Europos urologijos draugijos gair\u0117se rekomenduojama vyresnius nei 50 met\u0173 vyrus, sergan\u010dius hipogonadizmu, tirti ir d\u0117l osteoporoz\u0117s [2]. Akcentuojama, kad testosteronas n\u0117ra skirtas osteoporozei gydyti ar kaul\u0173 l\u016b\u017ei\u0173 prevencijai, kai yra didel\u0117 l\u016b\u017ei\u0173 rizika, ir tokiu atveju turi b\u016bti skiriami specifiniai, osteoporozei gydyti skirti vaistai. Nesant didel\u0117s l\u016b\u017ei\u0173 rizikos, gydytojui si\u016bloma apsvarstyti galimyb\u0119 laikinai nutraukti specifin\u012f osteoporoz\u0117s gydym\u0105 ir pakartotinai \u012fvertinti KMT\u00a0po 1\u20132 met\u0173 testosterono terapijos [3].<\/p>\n
Nustatyta, kad TPT teigiamai veikia eritropoez\u0119, tod\u0117l taikant \u0161i\u0105 terapij\u0105 yra koreguojama anemija. \u0160is poveikis ry\u0161kesnis vyresniems vyrams. Antra vertus, \u0161i testosterono savyb\u0117 lemia ir pat\u012f da\u017eniausi\u0105 nepageidaujam\u0105 TPT poveik\u012f\u00a0\u2013 eritrocitoz\u0119 (nustatoma >54\u00a0proc. hematokrito reik\u0161m\u0117) \u2013 toks hematokrito vert\u0117s padid\u0117jimas yra laikomas kardiovaskulinio mirtingumo rizikos veiksniu. Be to, apra\u0161yta atvej\u0173, kai d\u0117l eritrocitoz\u0117s taikant TPT vyrams, kuriems anks\u010diau nebuvo nustatyta trombofilija, da\u017eniau i\u0161sivystydavo ven\u0173 tromboembolini\u0173 komplikacij\u0173, nors sveikiems vyrams da\u017enesn\u0117s VTE komplikacijos tyrimais n\u0117ra patvirtintos [2]. Taigi eritrocitoz\u0117 yra vienas pagrindini\u0173 saugumo aspekt\u0173, kur\u012f b\u016btina apsvarstyti prie\u0161 skiriant TPT. Naujausiose gair\u0117se prie\u0161 skiriant TPT rekomenduojama \u012fvertinti hematokrito ir hemoglobino reik\u0161mes, steb\u0117ti \u0161iuos rodiklius terapijos metu. Pacientams, kuriems terapijos metu nustatoma eritrocitoz\u0117, TPT rekomenduojama laikinai nutraukti ir t\u0119sti ma\u017eesn\u0117mis doz\u0117mis tik susinormalizavus hematokrito vertei. Be to, terapin\u0117 flebotomija gair\u0117se minima kaip efektyvi priemon\u0117 ma\u017einti TPT sukelt\u0105 eritrocitoz\u0119 [2, 3].<\/p>\n
TPT ir kardiovaskulin\u0117 rizika<\/b><\/p>\n
Dar vienas itin diskutuojamas aspektas yra kardiovaskulini\u0173 \u012fvyki\u0173 rizika taikant TPT. Viena vertus, androgen\u0173 stoka ir erektilin\u0117 disfunkcija yra vertinamos kaip nepriklausomi kardiovaskulini\u0173 lig\u0173 ir mirtingumo nuo j\u0173 veiksniai, o kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad vyrams, kuriems TPT koreguotas testosterono tr\u016bkumas, kardiovaskuliniai \u012fvykiai ir prie\u0161ird\u017ei\u0173 virp\u0117jimas i\u0161sivysto re\u010diau, palyginti su negydytais vyrais [2]. Be to, gair\u0117se apibendrinama, kad \u0161iuo metu n\u0117ra \u012frodym\u0173, jog pakaitin\u0117 terapija, palaikant normos ribas atitinkan\u010di\u0105 testosterono koncentracij\u0105, b\u016bt\u0173 susijusi su did\u017ei\u0173j\u0173 nepageidaujam\u0173 kardiovaskulini\u0173 \u012fvyki\u0173 i\u0161sivystymu. Pabr\u0117\u017eiama, kad pacientams, kuriems diagnozuotas hipogonadizmas, jau sergantiems kardiovaskulin\u0117s sistemos ligomis, TPT reik\u0117t\u0173 skirti tik gerai \u012fvertinus kardiovaskulin\u0117s sistemos b\u016bkl\u0119, EKG, hematokrit\u0105, optimizavus antrin\u0119 kardiovaskulini\u0173 lig\u0173 prevencij\u0105, o gydymo metu nuolat steb\u0117ti hematokrito (ne daugiau nei 54\u00a0proc.) bei testosterono koncentracij\u0105, palaikant j\u0105 tarp vidutin\u0117s ir normos rib\u0173. Rekomenduojamas hematokrito ir testosterono steb\u0117jimo re\u017eimas yra 3, 6 ir 12 terapijos m\u0117nesiai, v\u0117liau\u00a0\u2013 kas metus [2, 3]. Neskirti TPT pacientams, sergantiems sunkiu \u0161irdies nepakankamumu (IV klas\u0117), nes testosteronas didina skys\u010di\u0173 retencij\u0105 organizme [2], ir pacientams, per pastaruosius 6 m\u0117nesius persirgusiems miokardo infarktu ar galvos smegen\u0173 insultu [3].<\/p>\n
S\u0105saja tarp testosterono vartojimo ir vyr\u0173 kr\u016bties v\u0117\u017eio i\u0161sivystymo n\u0117ra paremta tvirtais \u012frodymais. Manoma, kad testosteronas gali skatinti \u0161io, nuo hormon\u0173 priklausan\u010dio, v\u0117\u017eio augim\u0105, tod\u0117l \u00a0TPT yra kontraindikuotina pacientams, sergantiems ar sirgusiems kr\u016bties v\u0117\u017eiu [2, 3].<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
TPT ir prostatos v\u0117\u017eys<\/b><\/p>\n
Daug diskusij\u0173 ir neai\u0161kum\u0173, kalbant apie TPT, i\u0161lieka ir d\u0117l prostatos v\u0117\u017eio rizikos. Europos urolog\u0173 draugijos gair\u0117se nurodoma, kad \u0161iuo metu n\u0117ra \u012frodym\u0173, kad testosterono terapija sukelia prostatos histologinius poky\u010dius, be to, nesteb\u0117ta, kad testosterono vartojimas didint\u0173 prostatos v\u0117\u017eio i\u0161sivystymo rizik\u0105 ar lemt\u0173 didesn\u012f prostatos v\u0117\u017eio agresyvum\u0105 [2]. Antra vertus, prostatos v\u0117\u017eio patogenez\u0117je didel\u0119 reik\u0161m\u0119 turi androgen\u0173 receptoriai ir testosterono vartojimas sergant metastaziniu prostatos v\u0117\u017eiu didint\u0173 jo augim\u0105. Akivaizdu, kad TPT yra kontraindikuotina pacientams, sergantiems pa\u017eengusiu prostatos v\u0117\u017eiu. Be to, daug diskutuojama d\u0117l TPT saugumo vyrams, sergantiems hipogonadizmu ir anks\u010diau gydytiems nuo prostatos v\u0117\u017eio. Gair\u0117se nurodoma, kad TPT atsargiai galima skirti vyrams, operuotiems d\u0117l lokalaus prostatos v\u0117\u017eio ir tiems, kuriems n\u0117ra aktyvios ligos po\u017eymi\u0173 (prostatos specifinio antigeno (PSA) poky\u010di\u0173, pakitim\u0173 atliekant digitalin\u012f rektalin\u012f tyrim\u0105 (DRT), tolim\u0173j\u0173 metastazi\u0173). Rekomenduojama, kad TPT b\u016bt\u0173 skiriama tik pacientams, kuriems \u00a0recidyvo rizika yra ma\u017ea (Gleasono \u012fvertis\u00a0\u2013 <8, patologin\u0117 stadija\u00a0\u2013 pT1-2, ikioperacinis pas\u00a0\u2013 <10\u00a0ng\/ml), ir ne anks\u010diau nei po vien\u0173 met\u0173 steb\u0117jimo bei nesant biocheminio (PSA) recidyvo [2]. Gair\u0117se papildomai raginama prie\u0161 skiriant TPT visiems 55\u201369 met\u0173 vyrams atlikti DRT ir PSA tyrim\u0105, o steb\u0117sen\u0105 vykdyti (atlikti \u0161iuos tyrimus) 3, 6 ir 12 terapijos m\u0117nes\u012f, v\u0117liau\u00a0\u2013 kas metus [2, 3]. Urologo konsultacija d\u0117l prostatos v\u0117\u017eio rekomenduojama esant PSA padid\u0117jimui >1,4\u00a0ng\/ml per 1\u20132 TPT m\u0117nes\u012f, nustatytas PSA >4 ng\/ml bet kuriuo metu ar DRT ap\u010diuoptas nenormalus darinys prostatoje [4].<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
Apibendrinimas<\/b><\/p>\n
TPT yra svarbi priemon\u0117, leid\u017eianti pagerinti vyresnio am\u017eiaus vyr\u0173, sergan\u010di\u0173 hipogonadizmu, gyvenimo kokyb\u0119 ir palengvinti kai kuriuos androgen\u0173 stokos sukeltus simptomus. Tiesa, \u0161i terapija gali sukelti nepageidaujam\u0173 rei\u0161kini\u0173, yra taikymo kontraindikacijos ir diskusiniai saugumo aspektai, kuriems pagr\u012fsti vis dar reikalingi ilgalaikiai tyrimai. \u0160iandien gydymas skirtinas tik simptominiu hipogonadizmu sergantiems vyrams, o pagrindas s\u0117kmingam v\u0117lyvojo hipogonadizmo gydymui yra kruop\u0161ti pacient\u0173 atranka, terapijos individualizavimas, glaudus gydytojo ir paciento bendradarbiavimas. Svarbu i\u0161siai\u0161kinti paciento l\u016bkes\u010dius, aptarti realias terapijos galimybes koreguoti individualius hipogonadizmo sukeliamus simptomus, atid\u017eiai \u012fvertinti potencial\u0173 terapijos pavoj\u0173 ir terapijos metu akylai steb\u0117ti paciento b\u016bkl\u0119.<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
Gyd. Adomas Ladukas, gyd. Ram\u016bnas Tyla<\/b><\/p>\n
Vilniaus universiteto ligonin\u0117s Santaros klinik\u0173 Urologijos centras<\/strong><\/p>\n \u00a0<\/p>\n LITERAT\u016aRA:<\/strong><\/p>\n 1. Jones TH. Late onset hypogonadism. BMJ [Internet]. 2009 British Medical Journal Publishing Group;338. Available from: http:\/\/www.bmj.com\/content\/338\/bmj.b352.abstract<\/a>.<\/p>\n