{"id":69597,"date":"2023-07-10T10:08:03","date_gmt":"2023-07-10T12:08:03","guid":{"rendered":"https:\/\/www.pasveik.lt\/?p=69597\/sveikatos-ir-medicinos-naujienos"},"modified":"2023-06-22T10:08:58","modified_gmt":"2023-06-22T12:08:58","slug":"naujas-poziuris-i-sirdies-ir-kraujagysliu-sistemos-kalcifikacijos-mechanizmus-ir-pacientu-serganciu-letine-inkstu-liga-prieziura","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/naujausi-medicinos-straipsniai\/naujas-poziuris-i-sirdies-ir-kraujagysliu-sistemos-kalcifikacijos-mechanizmus-ir-pacientu-serganciu-letine-inkstu-liga-prieziura\/69597\/","title":{"rendered":"Naujas po\u017ei\u016bris \u012f \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 sistemos kalcifikacijos mechanizmus ir pacient\u0173, sergan\u010di\u0173 l\u0117tine inkst\u0173 liga, prie\u017ei\u016br\u0105<\/strong>"},"content":{"rendered":"\n

Kraujagysli\u0173 kalcifikacija yra degeneracinis procesas, kuriam b\u016bdingas kalcio ir fosfato drusk\u0173 kaupimas arterijos sienel\u0117je. Jis stebimas beveik visose arterijose ir gali vystytis tiek vidiniame, tiek viduriniame arba abiejuose arterijos sienel\u0117s sluoksniuose. Kalcifikacija vidiniame arterijos sluoksnyje da\u017eniausiai vyksta d\u0117l ateroskleroz\u0117s ir gali b\u016bti vainikini\u0173 arterij\u0173 i\u0161emijos prie\u017eastis. Kitaip nei vidiniame sluoksnyje, kalcifikacija viduriniame sluoksnyje kraujagysl\u0117s spind\u017eio neobturuoja ir pirmiausia vystosi palei elastini\u0173 skaidul\u0173 pluo\u0161tus. D\u0117l \u0161ios prie\u017easties vidurinio sluoksnio kalcifikacija padidina arterij\u0173 standum\u0105, arterijos pulsin\u0117s bangos greit\u012f, sistolin\u012f arterin\u012f kraujo spaudim\u0105 ir puls\u0105, o tai skatina \u0161irdies nepakankamumo vystym\u0105si, kairiojo skilvelio hipertrofij\u0105 ir diastolin\u0119 disfunkcij\u0105. Kraujagysli\u0173 kalcifikacija yra sud\u0117tingas procesas, apimantis ne tik mineral\u0173 kaupim\u0105si (mineralizacijos pakopa), bet ir grie\u017etai reguliuojam\u0105, l\u0105steli\u0173 sukelt\u0105 proces\u0105, pana\u0161\u0173 \u012f kaul\u0173 formavim\u0105si (l\u0105stelin\u0117 pakopa). Nepaisant to, kad \u0161iais laikais daugiau \u017einoma apie kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105, \u0161i\u0173 dviej\u0173 pakop\u0173 ir inicijuojan\u010di\u0173 patogenini\u0173 veiksni\u0173 eiga bei metas vis dar yra diskutuotinas klausimas. Labai sunku, galb\u016bt ir ne\u012fmanoma, tai \u012fvertinti pacientams, sergantiems l\u0117tine inkst\u0173 liga (LIL) [1]. \u012edomu tai, kad neseniai atlikta studija su uremin\u0117mis \u017eiurk\u0117mis parod\u0117, kad nespecifin\u0117s audini\u0173 \u0161armin\u0117s fosfataz\u0117s aktyvumo ir Wnt inhibitoriaus Dkk1 ekspresijos padid\u0117jimas aortoje prasid\u0117jo dar prie\u0161 pradin\u012f kalcio atsid\u0117jim\u0105 ir kad prie\u0161 \u0161\u012f proces\u0105 padid\u0117jo cirkuliuojan\u010di\u0173 fibroblast\u0173 augimo faktoriaus (FAF) 23 ir aktyvino A (2). Bendrojoje populiacijoje kraujagysli\u0173 kalcifikacijos buvimo galimyb\u0117 prognozuojama remiantis \u012fprastiniais rizikos veiksniais, tokiais kaip am\u017eius, lytis, \u0161eimin\u0117 anamnez\u0117, hipertenzija, tabako vartojimas, diabetas ir dislipidemija. Palyginti su bendr\u0105ja populiacija, kraujagysli\u0173 kalcifikacija da\u017eniau yra nustatoma ir b\u016bna sunkesn\u0117s eigos pacientams, sergantiems LIL. Nors LIL sergantys pacientai da\u017eniausiai turi pla\u010diai paplitusius \u012fprastinius rizikos veiksnius, kraujagysli\u0173 kalcifikacija \u0161ioje populiacijoje taip pat yra susijusi su keliais ne\u012fprastais rizikos veiksniais. Tokie veiksniai yra su LIL susij\u0119s kaul\u0173 ir mineral\u0173 metabolizmo sutrikimas, u\u017edegimas, oksidacinis stresas, uremini\u0173 toksin\u0173 kaupimasis. \u0160i\u0173 pacient\u0173 grup\u0117je nustatomas didelis sergamumas ir mir\u0161tamumas d\u0117l \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 lig\u0173, o kraujagysli\u0173 kalcifikacija linkusi prasid\u0117ti anks\u010diau ir b\u016bti greitesn\u0117s eigos. \u0160ios ap\u017evalgos tikslai du. Pirma, joje ap\u017evelgiamos dabartin\u0117s \u017einios apie \u012fvairius kraujagysli\u0173 kalcifikacijos mechanizmus sergant LIL. Daugiausia akcentuojami neseniai nustatyti mechanizmai. Kadangi paratiroidinio hormono (PTH) ir vitamino D s\u0105veika buvo aptarta daugelyje ankstesni\u0173 ap\u017evalg\u0173, \u0161ioje ap\u017evalgoje \u0161ie svarb\u016bs veiksniai nebus nagrin\u0117jami. Antra, \u0161ioje ap\u017evalgoje, remdamiesi naujausiomis \u012f\u017evalgomis, pateikiame informacij\u0105 apie galimus naujus terapinius taikinius.<\/p>\n\n\n\n

Ureminis sindromas ir kraujagysli\u0173 kalcifikacija<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Esant fiziologin\u0117ms s\u0105lygoms, kraujagysl\u0117s yra apsaugotos nuo per didel\u0117s kalcio (Ca) ir fosforo (P) koncentracijos kraujo serume veikiant daugeliui aktyvi\u0173 inhibitori\u0173. \u012erodyta, kad pirofosfatas, matricinis Gla baltymas (MGB) ir fetuinas A neleid\u017eia tirpiems, amorfiniams kalcio fosforo (Ca\/P) kompleksams virsti kenksmingais, stabiliais hidroksiapatito kristalais. Pacientams, sergantiems LIL, nustatomas suma\u017e\u0117j\u0119s aktyvi\u0173j\u0173 inhibitori\u0173 ir padid\u0117j\u0119s aktyvi\u0173j\u0173 kalcifikacijos induktori\u0173 lygis lemia didel\u012f vidinio ir vidurinio kraujagysli\u0173 sluoksni\u0173 kalcifikacijos paplitim\u0105 [3\u20135]. \u0160iems pacientams mineralini\u0173 med\u017eiag\u0173 apykaitos sutrikimai yra pagrindiniai kraujagysli\u0173 kalcifikacijos veiksniai. Padid\u0117j\u0119 Ca ir P kiekiai yra labai susij\u0119 su kraujagysli\u0173 kalcifikacija pacientams, sergantiems LIL, ir galb\u016bt tiesiogiai sukelia kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 [6\u20139]. Be to, nery\u0161kus l\u0117tinis u\u017edegimas, nevisavert\u0117 mityba ir laipsni\u0161kas uremini\u0173 toksin\u0173, toki\u0173 kaip glikozilint\u0173 baltym\u0173 ar riebal\u0173, arba indoksilo sulfato kaupimasis, skatina \u012fvairius kraujagysli\u0173 pa\u017eeidimus, kurie turi poveik\u012f ir kraujagysli\u0173 kalcifikacijai.<\/p>\n\n\n\n

Ca ir P metabolizmo sutrikimai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Nors hiperfosfatemija ir yra laikoma pagrindiniu kraujagysli\u0173 kalcifikacijos vystymosi rizikos veiksniu sergantiems LIL pacientams [9], yra \u012frodym\u0173, kad padid\u0117j\u0119s Ca ir Ca x fosfat\u0173 produkt\u0173 kiekis taip pat yra svarbus [11, 12]. Reikia pamin\u0117ti, kad LIL sergantiems pacientams kraujagysli\u0173 kalcifikacija prasideda anks\u010diau, negu b\u016bna i\u0161matuojamas fosforo koncentracijos padid\u0117jimas serume. Vis daugiau duomen\u0173 gaunama i\u0161 l\u0105steli\u0173 ir gyv\u016bn\u0173 modeli\u0173, kurie rodo, kad padid\u0117jusi tarpl\u0105stelin\u0117 Ca ar P koncentracija skatina kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 kalcifikacij\u0105 nepriklausomai ir sinergi\u0161kai. Kraujagysli\u0173 sienel\u0117je padid\u0117jusi Ca ir P koncentracija lemia kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 virsm\u0105 \u012f osteochondrogenines l\u0105steles, kurios pasi\u017eymi kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117ms b\u016bding\u0173 sutraukiam\u0173j\u0173 \u017eymen\u0173 praradimu ir padid\u0117jusia gen\u0173, toki\u0173 kaip bmp2, runx2<\/em> ir tnap<\/em>, skatinan\u010di\u0173 kaulo formavim\u0105si, ekspresija. \u0160is rei\u0161kinys susij\u0119s su prokalcifikuojan\u010dios matricos, turin\u010dios daug I tipo kolageno, sekrecija ir produkcija matricos metaloproteinazi\u0173 2 ir 9, kurios skatina elastino degradacij\u0105 ir po to sekant\u012f elastino peptid\u0173, linkusi\u0173 \u012f kalcifikacij\u0105, i\u0161siskyrim\u0105. Remiantis naujaisiais tyrimais, laisva DNR, esanti negyvame arterijos sienel\u0117s audinyje, taip pat gali b\u016bti molekulin\u0117 platforma, galinti sukelti Ca ir P kaupim\u0105si ir kristal\u0173 susidarym\u0105 [13]. \u012edomu tai, kad gyv\u016bnams, kuriems nustatyta uremija, dar prie\u0161 Ca sankaup\u0173 nus\u0117dim\u0105 aortoje randama padid\u0117jusi ekspresija TNAP, kuris skatina kalcifikacijos inhibitoriaus pirofosfato hidroliz\u0119 [2]. \u0160ioje studijoje per didel\u0117 ekspresija bmp2<\/em> buvo susijusi su nus\u0117dim\u0173 prad\u017eia, o runx2<\/em> padid\u0117jusi gamyba prasid\u0117jo v\u0117liau. Tai rodo, kad kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 osteogeninis virsmas n\u0117ra pirminis, o tik antrinis \u012fvykis, kuris i\u0161sivysto kaip padarinys d\u0117l pradinio Ca nus\u0117dimo [1]. Remiantis \u0161ia hipoteze, skelbta, kad padid\u0117j\u0119s Ca ir P kiekis nanokristal\u0173, susidaran\u010di\u0173 d\u0117l didel\u0117s tarpl\u0105stelinio Ca ir neorganinio fosfato (Pi) koncentracij\u0173, tiesiogiai skatina lygi\u0173j\u0173 kraujagysli\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 osteochondrogenin\u012f virsm\u0105 [14] ir stimuliuoja pastoviuosius makrofagus i\u0161skirti u\u017edegim\u0105 sukelian\u010dius citokinus, taip skatindami kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 [15]. \u0160ie nanokristalai taip pat gali b\u016bti suskaidyti lygi\u0173j\u0173 kraujagysli\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 lizosom\u0173, tod\u0117l stipriai padid\u0117ja intral\u0105stelin\u0117 Ca koncentracija, o l\u0105stel\u0117s \u017e\u016bsta [16]. L\u0105steli\u0173 apoptoz\u0117 tik dar labiau skatina kalcifikacij\u0105. Neseniai atliktoje studijoje nustatyta, kad Pi gali sukelti nepoliarizuot\u0173 makrofag\u0173 fenotipin\u012f virsm\u0105, labai pana\u0161\u0173 \u012f alternatyviai aktyvint\u0173 M2 makrofag\u0173 [17]. \u0160ie makrofagai turi antikalcifin\u012f poveik\u012f, kur\u012f lemia padid\u0117j\u0119s ekstraceliulinio adenozino trifosfato ir pirofosfato kiekis. Tai rodo, kad egzistuoja kompensacinis mechanizmas, apsaugantis audinius nuo hiperfosfatemijos sukeltos patologin\u0117s kalcifikacijos.<\/p>\n\n\n\n

Pakit\u0119 FGF-23 ir \u03b1 \u2013 Klotho koncentracijos lygiai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

\u03b1-Klotho tr\u016bkumas ir FGF-23 perteklius yra susij\u0119 su \u012fvairiomis komplikacijomis ir blogomis prognoz\u0117mis tiek pacientams, sergantiems LIL, tiek visai populiacijai. Viena vertus, pel\u0117ms, kurioms nustatytas \u03b1-Klotho tr\u016bkumas, ir pel\u0117ms, kurioms nustatytas nulinis FGF-23 kiekis, buvo diagnozuota mink\u0161t\u0173j\u0173 audini\u0173 kalcifikacija. Taigi pla\u010diai pripa\u017e\u012fstama, kad FGF-23 ir \u03b1-Klotho a\u0161ies disreguliacija skatina kraujagysli\u0173 kalcifikacijos vystym\u0105si. Kita vertus, transgenin\u0117ms pel\u0117ms, kurioms buvo uremija ir padid\u0117jusi \u03b1-Klotho ekspresija, nustatyta padid\u0117jusi fosfaturija, i\u0161saugota inkst\u0173 funkcija ir ma\u017eesnis kalcifikacijos procesas, palyginti su laukinio tipo uremin\u0117mis pel\u0117mis [18]. Tai rodo, kad teigiamas \u03b1-Klotho poveikis kraujagysli\u0173 kalcifikacijai gal\u0117t\u0173 b\u016bti pager\u0117jus inkst\u0173 funkcijai ir geriau kontroliuojant serumo P kiek\u012f. <\/a>\u03b1-Klotho <\/a>yra su membrana suri\u0161tas baltymas, daugiausia gaminamas inkstuose ir paraskydin\u0117se liaukose, kuris gali b\u016bti transformuojamas ir i\u0161leid\u017eiamas \u012f kraujotak\u0105 tirpios formos pavidalu. Nors \u03b1-Klotho ekspresija kraujagysli\u0173 sienel\u0117je vis dar i\u0161lieka diskutuotinas klausimas, keliuose tyrimuose nagrin\u0117tas tirpaus ir su membrana suri\u0161to \u03b1-Klotho baltymo panaudojimas kaip priemon\u0117s, apsaugan\u010dios nuo kraujagysli\u0173 kalcifikacijos proceso. In vitro<\/em> tyrimas parod\u0117, kad tirpaus \u03b1-Klotho poveikis kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117ms slopino didel\u0117s koncentracijos Pi sukelto kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 virsm\u0105 osteogenin\u0117mis ir v\u0117lesn\u0119 mineralizacij\u0105 [18]. Kitame tyrime nustatyta, kad \u03b1-Klotho kiekio suma\u017e\u0117jimas gali paspartinti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos vystym\u0105si [19]. Be to, nustatyta, kad i\u0161skiriamas \u03b1-Klotho susilpnina Pi sukelt\u0105 \u017emogaus kaul\u0173 \u010diulp\u0173, gaut\u0173 i\u0161 mezenchimin\u0117s kilm\u0117s kamienini\u0173 l\u0105steli\u0173 in vitro<\/em>, kalcifikacij\u0105 inaktyvindamas FGF-receptoriaus izoformos 1 \/ ekstraceliulinio signalo reguliuojamos kinaz\u0117s signalizacijos keli\u0105 [20]. In vivo<\/em> \u017einduoli\u0173 rapamicino signal\u0173 slopinimas rapamicinu slopino kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 esant LIL, reguliuojant su membrana suri\u0161to kraujagysli\u0173 \u03b1-Klotho kiek\u012f [21]. Su membrana suri\u0161to \u03b1-Klotho baltymo reguliacija kraujagysli\u0173 sienel\u0117je kaip atsakas \u012f intermedin\u0173 1-53 poveik\u012f taip pat slopina kraujagysli\u0173 kalcifik\u0105 LIL sergan\u010dioms \u017eiurk\u0117ms [22]. \u0160ie tyrim\u0173 rezultatai rodo, kad tiek tirpus, tiek su membrana suri\u0161tas \u03b1-Klotho yra potencialus terapinis taikinys kalbant apie kraujagysli\u0173 kalcifikacijos gydym\u0105 ir prevencij\u0105 LIL sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo FGF-23.<\/p>\n\n\n\n

Klotho \/ FGFR-1 junginys sudaro specifin\u012f receptori\u0173 FGF-23 signal\u0105, kuris, manoma, atlieka tiesiogin\u012f FGF-23 poveik\u012f, apsaugant\u012f nuo kraujagysli\u0173 kalcifikacijos [19]. Vis d\u0117lto, ar FGF-23 tiesiogiai skatina kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105, i\u0161lieka diskutuotinas klausimas. Sergantiesiems LIL didel\u0117 FGF-23 koncentracija buvo siejama su ateroskleroze, kraujagysli\u0173 kalcifikacija ir kardiovaskulini\u0173 lig\u0173 sukelta mirtimi. I\u0161 prad\u017ei\u0173 buvo manoma, kad tai gali b\u016bti kaip \u017eymuo esant <\/a>\u03b1-Klotho <\/a>tr\u016bkumui. Kituose tyrimuose su kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 kult\u016bromis in vitro<\/em> buvo skelbiama, kad egzogeninis FGF-23 tur\u0117jo apsaugin\u012f poveik\u012f kraujagysli\u0173 kalcifikacijai [23], o \u03b1-Klotho suma\u017e\u0117jimas panaikino tok\u012f FGF-23 sukelt\u0105 apsaugin\u012f poveik\u012f [19]. Be to, visi\u0161ka FGF-23 neutralizacija LIL sergan\u010di\u0173 \u017eiurki\u0173 organizmuose pagreitino kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 ir l\u0117m\u0117 didesn\u012f mir\u0161tamum\u0105 [24]. Tai rodo, kad, sergant LIL, egzistuoja kraujagysli\u0173 apsauginis mechanizmas FGF-23 d\u0117l kartu esan\u010dio kraujagysli\u0173 \u03b1-Klotho tr\u016bkumo. Vis d\u0117lto duomenys yra prie\u0161taringi. Jimbo ir bendraautori\u0173 atliktas tyrimas [25] atskleid\u0117, kad FGF-23, sukeldamas osteoblastin\u0119 diferenciacij\u0105 aortos \u017eieduose, paimtuose i\u0161 uremini\u0173 \u017eiurki\u0173, sustiprino Pi sukelt\u0105 kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. Scialla ir bendraautori\u0173 tyrimas [26] parod\u0117, kad FGF-23 netur\u0117jo jokio poveikio Pi \u012fsisavinimui ar Pi sukeltam kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 kalcifikacijos procesui. Pana\u0161ius rezultatus pateik\u0117 Lindberg su benraautoriais [27]. J\u0173 tyrimas parod\u0117, kad FGF-23 netur\u0117jo jokio poveikio beta glicerofosfato sukeltoms in vitro<\/em> galvij\u0173 kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117ms. Verta pamin\u0117ti, kad FGF-23 suma\u017e\u0117jimas pel\u0117ms l\u0117m\u0117 kraujagysli\u0173 kalcifikacijos fenotip\u0105 [28]. Akivaizdu, kad reikalingi papildomi tyrimai, norint i\u0161siai\u0161kinti tiksl\u0173 FGF-23 vaidmen\u012f kraujagysli\u0173 kalcifikacijos patogenez\u0117je LIL sergantiems pacientams.<\/p>\n\n\n\n

U\u017edegimas<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Eksperimentini\u0173 l\u0105steli\u0173 kult\u016br\u0173 ir gyv\u016bn\u0173 duomenys rodo esant\u012f prie\u017eastin\u012f ry\u0161\u012f tarp u\u017edegimo ir kraujagysli\u0173 kalcifikacijos [29]. In vivo<\/em> naviko nekroz\u0117s faktorius alfa (TNF-\u03b1) skatina Pi sukelt\u0105 kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 mineralizacij\u0105 ir osteogenin\u012f virsm\u0105 [30, 31], apoptoz\u0119 [32], endoplazminio tinklo stres\u0105 [33] ir Pi patekim\u0105 \u012f kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steles. TNF-\u03b1 taip pat suma\u017eina prieinamo pirofosfato [34] ir kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 ekspresuojamo \u03b1-Klotho kiek\u012f [35]. \u012erodyta, kad interleukinas 1 beta (IL-1\u03b2) taip pat atlieka svarbu vaidmen\u012f esant beta glicerofosfato sukeltai kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 kalcifikacijai [36], pats savaime palaiko kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 osteogenin\u012f virsm\u0105 ir kalcifikacij\u0105 [37]. Sisteminis u\u017edegimas turi poveik\u012f atokesniems organams, kurie palengvina kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. Taigi prou\u017edegiminiai citokinai, tokie kaip IL-6, suma\u017eina fetuino A gamyb\u0105 kepenyse, kuris, kaip \u017einoma, skatindamas susidarym\u0105 tirpi\u0173 daleli\u0173 turin\u010di\u0173 fetuino-A, Ca ir Pi, apsaugo nuo Ca x Pi precipitat\u0173 nus\u0117dimo, o TNF \u0161eimos citokinai ma\u017eina antiu\u017edegimini\u0173 ir fosfaturinio \u03b1-Klotho ekspresij\u0105 inkstuose [38]. LIL sergantiems pacientams l\u0117tinis sisteminis u\u017edegimas siejamas su padid\u0117jusiu kraujagysli\u0173 kalcifikacijos paplitimu, sunkumu ir progresavimu [39, 40]. Benz su bendraautoriais [41] neseniai prane\u0161\u0117, kad net ankstyva l\u0117tinio inkst\u0173 nepakankamumo stadija siejama su lokalia prou\u017edegimini\u0173 ir proosteogenini\u0173 molekuli\u0173 reguliacija kraujagysli\u0173 sienel\u0117je ir kalcifikacija aortos sienos viduriniame sluoksnyje. Verta pamin\u0117ti, kad pacientams, kuriems atliekama hemodialize ir kuriems nustatyta vidinio ir vidurinio aortos sienos sluoksnio kalcifikacija, IL-6 lygis serume b\u016bna padid\u0117j\u0119s [42] ir yra prognostinis blogos i\u0161eities veiksnys [43]. Vis d\u0117lto i\u0161 daugelio naujausi\u0173 klinikini\u0173 tyrim\u0173, kuri\u0173 tikslas buvo sustabdyti \u017ealing\u0105 prou\u017edegimini\u0173 citokin\u0173 poveik\u012f, iki \u0161iol n\u0117 vienas tyrimas nebuvo nukreiptas \u012f u\u017edegim\u0105, siekiant suma\u017einti kalcifikacijos proces\u0105 esant LIL. Pacient\u0173, sergan\u010di\u0173 LIL ir vartojusi\u0173 \u012f u\u017edegimini proces\u0105 nukreiptus biologinius vaistus, v\u0117lesn\u0117 analiz\u0117 suteikt\u0173 informacijos apie u\u017edegimo reik\u0161m\u0119, norint kontroliuoti \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 kalcifikacijos mechanizm\u0105. \u0160iuo atveju FGFR4 gal\u0117t\u0173 b\u016bti perspektyvus taikinys. Singh ir bendraautori\u0173 [44] tyrimas parod\u0117, kad FGF-23 skatino IL-6 ir C reaktyviojo baltymo sekrecij\u0105 kepenyse, be to, specifin\u0117s izoformos FGFR4 blokuojan\u010dio antik\u016bno skyrimas suma\u017eino cirkuliuojan\u010dio C reaktyviojo baltymo lyg\u012f 5 i\u0161 6 \u017eiurki\u0173, sergan\u010dioms LIL. Taigi FGFR4 blokavimas gali tur\u0117ti terapin\u012f antiu\u017edegimin\u012f poveik\u012f LIL sergantiems pacientams, suma\u017einti u\u017edegim\u0105, kuris skatina arterij\u0173 kalcifikacij\u0105 kraujagysli\u0173 sienel\u0117je.<\/p>\n\n\n\n

Galutiniai glikozilinimo produktai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Galutiniai glikozilinimo produktai yra baltymai, kurie d\u0117l cukraus poveikio yra glikozilinti. Glikozilint\u0173 produkt\u0173 koncentracija b\u016bna padid\u0117jusi LIL sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo to, ar jie serga cukriniu diabetu, ar ne [45, 46]. \u0160is padid\u0117jimas gali b\u016bti d\u0117l i\u0161augusios endogenin\u0117s kartos, atsirandan\u010dios d\u0117l oksidacinio streso, padid\u0117jusio suvartojam\u0173 maisto produkt\u0173 kiekio ir \/ ar d\u0117l pablog\u0117jusio \u0161i\u0173 jungini\u0173 inkst\u0173 klirenso [46\u201349]. In vitro<\/em> glikozilint\u0173 produkt\u0173 prisijungimas prie j\u0173 RAGE receptori\u0173 pagreitina kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 osteogenin\u012f virsm\u0105 ir po jo sekan\u010di\u0105 kalcifikacij\u0105 per p38\/mitogeno aktyvint\u0105 proteinkinaz\u0119 (MAPK) ir Wnt\/beta katenino baltymo signalus [50, 51]. Didel\u0117s gliukoz\u0117s koncentracijos aplinkoje RAGE aktyvint\u0173 receptori\u0173 u\u017edegimas skatina osteoblastus sintetinti RANKL, tod\u0117l vyksta kaulo degradacija ir v\u0117lesnis Ca ir Pi koncentracijos padid\u0117jimas kraujyje, o tai skatina osteogenin\u0119 kraujagysli\u0173 l\u0105steli\u0173 diferenciacij\u0105 [52]. Be to, galutiniai glikozilinimo produktai sukelia tam tikrus su uremija susijusius sutrikimus, \u012fskaitant padid\u0117jusi\u0105 u\u017edegimini\u0173 mediatori\u0173 (IL-1, TNF-\u03b1, IL-6) sintez\u0119, padid\u0117jus\u012f oksidacin\u012f stres\u0105, sutrikusi\u0105 endotelini\u0173 l\u0105steli\u0173 funkcij\u0105 ir kraujagysli\u0173 sienel\u0117s sustor\u0117jim\u0105, o tai netiesiogiai gali paveikti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos vystym\u0105si. Taigi glikozilint\u0173 produkt\u0173 suvartojimo apribojimas ir j\u0173 klirenso optimizavimas gali b\u016bti svarb\u016bs veiksniai kalbant apie kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. Siekiant palaikyti normal\u0173 glikozilint\u0173 galutini\u0173 produkt\u0173 lyg\u012f, inkst\u0173 transplantacija i\u0161lieka auksiniu standartu.<\/p>\n\n\n\n

Indoksilo sulfatas<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Indoksilo sulfatas yra triptofano metabolitas, gaunamas i\u0161 dietini\u0173 baltym\u0173. Jis yra sintetinamas kepenyse i\u0161 indolio, kur\u012f gamina \u017earnyno flora, \u012fskaitant Escherichia coli<\/em>. Sergantiems LIL pacientams suma\u017e\u0117jus inkst\u0173 klirensui, indoksilo sulfatas kaupiasi organizme. Viename tyrime nustatyta, kad jo kaupimasis yra susij\u0119s su padid\u0117jusia \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 lig\u0173 bei mir\u0161tamumo rizika [55], ta\u010diau \u0161is ry\u0161ys nebuvo nustatytas kitame tyrime [56]. Tyrimai su gyv\u016bnais in vitro<\/em> rodo, kad indoksilo sulfatas gali veikti kaip kraujagysli\u0173 toksinas. Indoksino sulfato skyrimas sergan\u010dioms hipertenzija ir druskai jautrioms \u017eiurk\u0117ms suk\u0117l\u0117 aortos sienel\u0117s sustor\u0117jim\u0105 ir aortos kalcifikacijos vystym\u0105si, sintetinant osteoblastams b\u016bding\u0105 baltym\u0105 [57]. In vitro<\/em> indoksilo sulfatas padidino Pi sukelt\u0105 kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 kalcifikacij\u0105 ir osteogenin\u0119 transformacij\u0105 per padid\u0117jusi\u0105 Pit-1 sintez\u0119 [58], oksidacin\u012f stres\u0105 [59] ir sen\u0117jimo proces\u0105 [60]. Indoksilo sulfatas taip pat padidino kraujagysli\u0173 \u03b1-Klotho geno metilinim\u0105 ir v\u0117lesn\u012f transkripcin\u012f slopinim\u0105, kuris skatino kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 tiek in vitro<\/em> augintose kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 kult\u016brose, tiek 5 i\u0161 6 nefrektomizuotoms Sprague Dawley<\/em> \u017eiurk\u0117ms [57]. Be to, skelbiama, kad indoksilo sulfatas slopina RNR ir fetuino A baltymo ekspresij\u0105 priklausomai nuo koncentracijos ir laiko \u017emogaus kepen\u0173 HepG2 i\u0161augint\u0173 l\u0105steli\u0173 kult\u016broje [61]. Tai rodo, kad tai gal\u0117t\u0173 paveikti fetuino A tr\u016bkumo sukelt\u0105 \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 sistemos pa\u017eeidim\u0105 \u0161alia tiesioginio toksinio poveikio kraujagysli\u0173 sienel\u0117ms. Nustatyta, kad pacientams, sergantiems LIL, indoksilo sulfato koncentracija serume teigiamai koreliuoja su aortos kalcifikacija [55]. Verta pamin\u0117ti, kad \u0161iuo metu Japonijoje, Kor\u0117joje, Taivane ir Filipinuose peroraliai vartojamas \u017earnyno sorbentas AST-120 (kremezinas), kuris absorbuoja indol\u0105 \u017earnos spindyje ir tokiu b\u016bdu suma\u017eina indoksilo sulfato kiek\u012f serume ir \u0161lapime. Retrospektyvusis tyrimas su LIL sergan\u010diais pacientais, kuriems jau reikalinga hemodializ\u0117, atskleid\u0117, kad AST-120 vartojimas susij\u0119s su ma\u017eesne aortos kalcifikacija, negu jo nevartojimas [62]. Tai rodo galim\u0105 farmakologin\u0119 uremini\u0173 toksin\u0173 neutralizacij\u0105 bandant suvaldyti kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. Tiesa, reikalingi tolesni ir didesn\u0117s apimties tyrimai, norint nustatyti prie\u017eastin\u012f ry\u0161\u012f tarp indoksilo sulfato kaupimosi ir kraujagysli\u0173 kalcifikacijos LIL sergantiems pacientams.<\/p>\n\n\n\n

Kraujagysli\u0173 kalcifikacijos gydymo metodai sergantiems LIL pacientams<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Atsi\u017evelgiant \u012f anks\u010diau aptartus pagrindinius kraujagysli\u0173 kalcifikacijos veiksnius LIL sergantiems pacientams, daugyb\u0117 \u012fvairi\u0173 gydymo metod\u0173 buvo ar vis dar yra vertinami, siekiant i\u0161vengti ar sustabdyti kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. \u0160ie metodai, kurie i\u0161 ties\u0173 yra susijusi\u0173 gretutini\u0173 patologij\u0173 gydymas [63], kai siekiama sul\u0117tinti inkst\u0173 bei \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 sistemos lig\u0173 progresavim\u0105, yra aptariami \u017eemiau.<\/p>\n\n\n\n

Kalcimimetikai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Kalcimimetikas cinakalcetas, alosterinis kalciui jautraus receptoriaus (CaSR) moduliatorius, ekspresuojamas daugelyje skirting\u0173 audini\u0173, \u012fskaitant paraskydines liaukas, yra vienas efektyviausi\u0173 vaist\u0173 gydant antrin\u012f paratiroidizm\u0105. Sustiprindamas ekstral\u0105stelinio Ca receptori\u0173 jautrumo talp\u0105, cinakalcetas ma\u017eina PTH, Ca ir P koncentracij\u0105 serume, taip geriau kontroliuojant antrin\u012f hiperparatiroidizm\u0105 [64]. CaSR yra ekspresuojamas kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117se [64], o LIL sergan\u010di\u0173 pacient\u0173 aortos audinyje jo ekspresuojama ma\u017eiau nei sveik\u0173 asmen\u0173 [65]. \u012edomu tai, kad kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 receptori\u0173 stimuliacija kalcimimetikais sul\u0117tina abiej\u0173, tiek Pi, tiek Ca, sukelt\u0105 mineralizacij\u0105 l\u0105steli\u0173 modeliuose in vitro<\/em> ir gyv\u016bn\u0173 modeliuose in vivo<\/em> [66\u201368]. CaSR aktyvinimas gali apsaugoti kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steles nuo osteogenin\u0117s transformacijos ir kolageno sekrecijos, skatinti MPG sintez\u0119 [69, 70]. Modeliuose su gyv\u016bnais kalcimimetikai apsaugojo nuo kraujagysli\u0173 kalcifikacijos net ir tada, kai PTH poky\u010di\u0173 serume nebuvo [66]. Atsi\u017evelgiant \u012f j\u0173 sistemin\u012f poveik\u012f Ca x P produktams ir vietin\u012f poveik\u012f kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 mineralizacijai, buvo sp\u0117jama, kad kalcimimetik\u0173 vartojimas klinikin\u0117je praktikoje sul\u0117tins kraujagysli\u0173 kalcifikacijos progresavim\u0105. Remiantis \u0161ia hipoteze, buvo atliktas ADVANCE tyrimas (atsitiktini\u0173 im\u010di\u0173 tyrimas, skirtas \u012fvertinti cinakalceto ir ma\u017e\u0173 dozi\u0173 vitamino D poveik\u012f kraujagysli\u0173 kalcifikacijai LIL sergantiems ir dializuojamiems pacientams). Jame nor\u0117ta \u012fvertinti kraujagysli\u0173 ir \u0161irdies vo\u017etuvo kalcifikacij\u0105 hemodializuojamiems pacientams, sergantiems antriniu hiperparatiroidizmu d\u0117l cinakalceto \u2013 HCl. Nors galutinis aortos kalcifikacijos ta\u0161kas nepasiek\u0117 reik\u0161mingo lygio pagal Agatstono indeks\u0105, aortos kalcifikacijos progresas, \u012fvertintas pagal t\u016brio bal\u0105, taip pat kaip ir kraujagysli\u0173 kalcifikacijos progresavimas kitose vietose, pavyzd\u017eiui, \u0161irdies vo\u017etuv\u0173, buvo sul\u0117t\u0117j\u0119s. Tai rodo galim\u0105 CaSR poveik\u012f siekiant sustabdyti kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 pacientams, sergantiems LIL [71]. Remiantis EVOLVE (cinakalceto hidrochlorido (HCL) terapinio poveikio kardiovaskulin\u0117ms b\u016bkl\u0117ms \u012fvertinimas) klinikinio tyrimo rezultatais, n\u0117ra ai\u0161ki\u0173 \u012frodym\u0173, kad gydymas cinakalcetu b\u016bt\u0173 veiksmingesnis u\u017e placeb\u0105. \u0160iame tyrime cinakalcetas reik\u0161mingai nesuma\u017eino mirties ar reik\u0161ming\u0173 kardiovaskulini\u0173 \u012fvyki\u0173 rizikos dializuojamiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu antriniu hiperparatiroidizmu [72]. Nauj\u0173 b\u016bd\u0173, toki\u0173 kaip aktyvesni ar geriau toleruojami kalcimimetikai, suk\u016brimas gali pagerinti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos gydym\u0105 ir jos prevencij\u0105 ateityje. Etelkalcetidas (AMG416), naujas tre\u010dios kartos intraveninis, ilgai veikiantis selektyvusis peptidinis CaSR agonistas, teikia vil\u010di\u0173. Tyrime nustatyta, kad jis n\u0117ra ma\u017eiau veiksmingas u\u017e cinakalcet\u0105 kontroliuojant antrin\u012f paratiroidizm\u0105 [73].<\/p>\n\n\n\n

Fosfat\u0173 ri\u0161amosios med\u017eiagos<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Daugyb\u0117 tyrim\u0173 atskleid\u0117 ry\u0161\u012f tarp padid\u0117jusios fosforo koncentracijos serume ir didesnio kraujagysli\u0173 kalcifikacijos paplitimo pacientams, sergantiems pa\u017eengusia LIL. Tai paskatino i\u0161kelti hipotez\u0119, kad gydymas, ma\u017einantis fosforo koncentracij\u0105, gali l\u0117tinti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos progresavim\u0105. \u012erodyta, kad fosforo ri\u0161amosios med\u017eiagos Ca pagrindu (kalcio karbontas, kalcio acetatas) efektyviai ma\u017eina fosforo koncentracij\u0105 serume, ta\u010diau j\u0173 vartojimas siejamas su padid\u0117jusia hiperkalcemijos rizika ir ma\u017eesniu poveikiu kraujagysli\u0173 kalcifikacijos prevencijai, nei naudojant med\u017eiagas, kuriose n\u0117ra Ca [74]. Ri\u0161amosios med\u017eiagos, neturin\u010dios Ca (sevelamero hidrochloridas, sevelamero karbonatas ir lantano karbonatas), yra taip pat ar \u0161iek tiek ma\u017eiau veiksmingos, palyginti su tomis, kuriose yra Ca, siekiant ma\u017einti fosforo kiek\u012f. Ta\u010diau jos nesukelia hiperkalcemijos, tod\u0117l tur\u0117t\u0173 b\u016bt\u0173 veiksmingesn\u0117s gydant kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. Remiantis \u0161ia hipoteze, skelbta, kad sevelamero hidrochloridas ir lantano karbonatas suma\u017eina kraujagysli\u0173 kalcifikacijos vystym\u0105si ir \/ ar progresavim\u0105 LIL sergan\u010dioms \u017eiurk\u0117ms, kurios buvo maitinamos produktais, turin\u010diais daug fosfato [75], ir uremin\u0117s b\u016bkl\u0117s pel\u0117s (apolipoproteinas E (ApoE)) [76, 77]. Ri\u0161am\u0173j\u0173 med\u017eiag\u0173, kuri\u0173 sud\u0117tyje n\u0117ra Ca, nauda dializuojamiems pacientams, sergantiems progresuojan\u010dia vainikini\u0173 arterij\u0173 kalcifikacija, i\u0161lieka diskutuotina [78\u201382]. Nustatytas neigiamas ry\u0161ys tarp gele\u017eies vartojimo ir serumo FGF-23 koncentracijos dializuojamiems pacientams [83]. Tai rodo kad gydymas gele\u017eies preparatais turi teigiam\u0105 poveik\u012f \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 sistemai. Klinikiniuose tyrimuose sacharozinis oksihidroksidas PA21 yra veiksmingas ma\u017einant fosforo kiek\u012f kraujo serume hemodializuojamiems pacientams [84]. Neseniai gele\u017eies citrato poveikis buvo vertintas pacientams, sergantiems LIL. \u0160is junginys ne tik suri\u0161a fosfatus \u017earnyne, bet ir skatina gele\u017eies \u012fsisavinim\u0105. Buvo i\u0161tirti 2 skirtingi prek\u0117s \u017eenklai \u2013 gele\u017eies citratas Jungtin\u0117se Amerikos Valstijose ir gele\u017eies citrato hidratas (JTT-571) Japonijoje. Abiej\u0173 r\u016b\u0161i\u0173 gele\u017eies citratai leid\u017eia kontroliuoti fosfat\u0173 koncentracij\u0105 vartojant santykinai ma\u017eas, gerai toleruojamas dozes, abu suma\u017eina gele\u017eies stokos anemijos dyd\u012f [85]. Verta pamin\u0117ti, kad \u017eiurk\u0117ms, kurioms buvo sukeltas l\u0117tinis inkst\u0173 nepakankamumas, JTT-751 apsaugojo nuo aortos kalcifikacijos progresavimo [86]. Tiesa, iki \u0161iol dar n\u0117ra i\u0161tirta, ar \u0161ios med\u017eiagos daro teigiam\u0105 poveik\u012f kraujagysli\u0173 kalcifikacijai sergant LIL.<\/p>\n\n\n\n

Vitamino K2<\/sub> papildai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Vitaminas K yra b\u016btinas norint nekarboksilint\u0105 MGP paversti karboksilintu MPG, kuris leid\u017eia baltym\u0105 \u012fgyti slopinam\u0105j\u0105 funkcij\u0105 prie\u0161 BMP2 ir apsaugoti nuo kraujagysli\u0173 kalcifikacijos [87]. Daugeliui hemodializuojam\u0173 pacient\u0173 nustatomas subklinikinis vitamino K tr\u016bkumas [88]. \u0160iems pacientams nuo vitamino K priklausomi baltymai, \u012fskaitant MPG, da\u017eniausiai yra nepakankamai karboksilinti arba visi\u0161kai nekarboksilinti. Vadinasi, funkcinio vitamino K tr\u016bkumas gali prisid\u0117ti prie uremijos sukeltos kraujagysli\u0173 kalcifikacijos. Tyrimuose su uremin\u0117s b\u016bkl\u0117s \u017eiurk\u0117mis nustatyta, kad vitamino K papildai atkuria karboksilint\u0173 MPG koncentracij\u0105 plazmoje ir sul\u0117tina aortos kalcifikacijos vystym\u0105si [89, 90]. Nuolat dializuojamiems pacientams kasdienis vitamino K papild\u0173 vartojimas 6 savaites reik\u0161mingai pagerino MGP biologin\u012f aktyvum\u0105 [91, 92]. Tiesa, n\u0117ra atlikta tyrim\u0173, rodan\u010di\u0173, kad vitamino K papildomas vartojimas gal\u0117t\u0173 suma\u017einti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos progresavim\u0105 LIL sergantiems pacientams. Dabar vykdomi 2 prospektyviniai, atsitiktini\u0173 im\u010di\u0173 tyrimai (VitaVasK tyrimas, Vokietija; iPACK-HD tyrimas, Kanada) su hemodializuojamais pacientais, kuriuose siekiama patikrinti \u0161i\u0105 hipotez\u0119 [93, 94]. N\u0117 vienoje \u0161alyje tyrimo prad\u017eioje vitaminas K2<\/sub>, kuris galb\u016bt yra veiksmingesnis nei vitaminas K1<\/sub>, nebuvo galimas. Nyderlanduose vykdomas tyrimas su menakinonu-7 (vitaminu K2<\/sub>), skiriamu pacientais, kuriems yra nustatyta vainikini\u0173 arterij\u0173 kalcifikacija [95]. Vis\u0173 \u0161i\u0173 tyrim\u0173 tikslas \u2013parodyti, kad papildomas vitamino K vartojimas l\u0117tina kraujagysli\u0173 kalcifikacijos progresavim\u0105. Taigi ateityje vitaminas K gal\u0117t\u0173 b\u016bti pristatomas kaip ekonomi\u0161ka ir patikima priemon\u0117 siekiant sustabdyti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos progresavim\u0105 hemodializuojamiems pacientams.<\/p>\n\n\n\n

Magnio papildai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Ma\u017eas magnio (Mg) kiekis serume buvo susij\u0119s su dideliu kraujagysli\u0173 kalcifikacijos paplitimu [98\u2013100] pacientams, sergantiems paskutine inkst\u0173 ligos stadija. \u0160i informacija paskatino dom\u0117tis galimu Mg poveikiu kraujagysli\u0173 kalcifikacijos vystymuisi LIL sergantiems pacientams. Eksperimentuose in vitro<\/em> nustatyta, kad MgCl2<\/sub> apsaugo nuo Pi sukeltos kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 osteogenin\u0117s diferenciacijos ir kalcifikacijos [99]. Be to, MgCl2 <\/sub>prid\u0117jimas \u012f inkubacijos aplink\u0105 padidino kalcifikacij\u0105 slopinan\u010di\u0173 baltym\u0173 (\u012fskaitant osteopontin\u0105, BMP-7 ir MGP) ekspresij\u0105 ir suma\u017eino apoptoz\u0119. Kitame tyrime nustatyta, kad MgCl2<\/sub> apsaugo kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steles nuo kalcifikacijos in vitro<\/em>, aktyvindamas CaSR [100]. Verta pamin\u0117ti, kad ankstesniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad Mg gali tiesiogiai veikti proces\u0105, kurio metu Ca ir P kristalizuojasi \u012f hidroksiapatit\u0105 [101, 102]. Vis d\u0117lto in vitro<\/em> naudojant MgCl2<\/sub>, nepavyko i\u0161vengti Pi sukeltos Ca\/P depozit\u0173 atsid\u0117jimo fiksuotose l\u0105stel\u0117se. Tai rodo, kad siekiant galimo Mg jon\u0173 apsauginio poveikio l\u0105stel\u0117s turi b\u016bti gyvos [103]. Patinams Sprague-Dawley<\/em> \u017eiurk\u0117ms, kuriems adeninu buvo sukelta LIL, Mg papildai suma\u017eino kalcitriolio sukeltos kalcifikacijos sunkum\u0105 pilvo aortoje (51 proc.), klubin\u0117je arterijoje (44 proc.) ir miego arterijoje (46 proc.) [104]. \u012edomu tai, kad \u017eiurk\u0117ms, kurioms buvo nustatyta uremija ir kraujagysli\u0173 kalcifikacija, didesnis Mg kiekis reik\u0161mingai suma\u017eino kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 ir tai buvo siejama su suma\u017e\u0117jusiu mirtingumu [105]. Ar apsauginis Mg poveikis kraujagysl\u0117ms yra lokalus tiesioginis, ar vyksta d\u0117l netiesioginio sisteminio poveikio, susijusio su u\u017edegimu [106, 107], vitamino D metabolizmu [108], ar CKD-MBD112 [109], negali b\u016bti nustatyta, tod\u0117l reikalingi detalesni tyrimai. Ma\u017eos apimties intervenciniai tyrimai, kuriuose tirti pacientai, sergantys LIL, parod\u0117, kad Mg papildai gali sul\u0117tinti \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 sistemos [110, 111, 112] kalcifikacijos progresavim\u0105.<\/p>\n\n\n\n

Statinai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Sergantiems LIL pacientams padid\u0117ja hipercholesterolemijos, ateroskleroz\u0117s bei \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 lig\u0173 rizika [113]. Buvo tikimasi, kad vartojant 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzimo A reduktaz\u0117s inhibitiorius (statinus), kurie veiksmingai ma\u017eina ma\u017eo tankio lipoprotetin\u0173 koncentracij\u0105, sul\u0117t\u0117s ateroskleroz\u0117s progresavimas, vidinio kraujagysli\u0173 sluoksnio kalcifikacijos procesas, suma\u017e\u0117s \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 lig\u0173 skai\u010dius. \u012erodyta, kad simvastatinas ma\u017eina kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 uremin\u0117s ApoE b\u016bkl\u0117s pel\u0117ms [114], o pravastatinas ir olmesartanas sinergi\u0161kai pagerino kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 [115]. Pravastatinas ir olmesartanas suma\u017eino Pi sukelt\u0105 kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 apoptoz\u0119 ir kalcifikacija in vitro<\/em>. Tai rodo, kad statinai gali tur\u0117ti tiesiogin\u012f pleotropin\u012f poveik\u012f kraujagysli\u0173 sienel\u0117ms. Statinai taip pat ma\u017eina baltym\u0173 farnezilinim\u0105, kuris b\u016btinas aktyvinant Ras \u0161eimos smulkiuosius G baltymus, turin\u010dius svarb\u0173 poveik\u012f perduodant signalus, diferenciacijos, proliferacijos, adhezijos, migracijos, apoptoz\u0117s procesuose bei citokin\u0173 gamyboje. Naujausias farnesiltransferaz\u0117s inhibitori\u0173 vystymasis suteik\u0117 galimyb\u0119 i\u0161tirti statin\u0173 sistemin\u012f (ma\u017einan\u010dio cholesterol\u012f) ir vietin\u012f (baltym\u0173 prenilacijos) poveik\u012f kraujagysli\u0173 kalcifikacijai. Nustatyta, kad pacientams, kuri\u0173 inkst\u0173 funkcija yra normali, statinai padidina vainikini\u0173 arterij\u0173 kalcifikacijos progresavim\u0105 [116\u2013118]. Chen su bendraautoriais  [119] nustat\u0117, kad pacient\u0173, sergan\u010di\u0173 galutine inkst\u0173 ligos stadija, gydymas lipofiliniais statinais (simvastatinu ir atorvastatinu) buvo siejamas su didesniu pradini\u0173 vainikini\u0173 arterij\u0173 kalcifikacijos rodikliu, greitesniu kalcifikacijos progresavimu nepriklausomai nuo am\u017eiaus, lyties ir cukrinio diabeto. Nusta\u010dius, kad statinai suma\u017eino K2<\/sub> sintez\u0119 kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105stel\u0117se in vitro<\/em>, tyr\u0117jai i\u0161k\u0117l\u0117 hipotez\u0119, kad statin\u0173 paskatintas nekarboksilinto MGP kaupimasis gali b\u016bti vienas veiksni\u0173, d\u0117l kurio statinai gali tur\u0117ti teigiam\u0105 poveik\u012f pacient\u0173, sergan\u010di\u0173 paskutine inkst\u0173 ligos stadija, \u0161irdies ir kraujagysli\u0173 sistemai. Pagrindinis ikiklinikini\u0173 ir klinikini\u0173 tyrim\u0173 skirtumas yra tas, kad ikiklinikiniuose tyrimuose gydymas statinais buvo taikytas prevencijai, o klinikiniuose tyrimuose gydymas statinais prad\u0117tas jau esant kraujagysli\u0173 kalcifikacijai. Jau nustatytai kraujagysli\u0173 kalcifikacijai gali reik\u0117ti didesni\u0173 statin\u0173 dozi\u0173, kurios siejamos su da\u017enesniais nepageidaujamais rei\u0161kiniais. Tai apribot\u0173 j\u0173 vartojim\u0105 klinikin\u0117je praktikoje.<\/p>\n\n\n\n

U\u017edegimo valdymas<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Kaip min\u0117ta, u\u017edegiminiai citokinai, tokie kaip IL-6 ir TNF-alfa, yra stipr\u016bs kraujagysli\u0173 kalcifikacijos induktoriai. Potencialus anti-IL-6 ar anti-TNF-alfa antik\u016bn\u0173 terapinis poveikis, apsaugantis nuo kalcifikacijos prasid\u0117jimo ar sustabdantis jos progresavim\u0105, tur\u0117t\u0173 b\u016bti \u012fvertintas pacientams, sergantiems LIL. Tyrimai su pacientais, sergan\u010diais LIL ir gydomais biologine terapija, nukreipta \u012f u\u017edegimo proces\u0105, gali parodyti galim\u0105 TNF-alfa ir IL-6 naud\u0105 esant kraujagysli\u0173 kalcifikacijai. Biologi\u0161kai nesuderinam\u0173 dializ\u0117s membran\u0173 ar ma\u017eiau sterilaus dializato poveikis kraujui gali suaktyvinti cirkuliuojan\u010dias mononuklearines l\u0105steles [120], o tai laikoma galima papildomo u\u017edegimo prie\u017eastimi hemodializuojamiems pacientams [121]. Siekiant suma\u017einti u\u017edegim\u0105, prad\u0117tos naudoti kitos biologi\u0161kai suderinamos dializ\u0117s med\u017eiagos, ypa\u010d grynieji dializatai. Taikant dializ\u0117s membranas, kurios u\u017etikrina reik\u0161ming\u0105 molekuli\u0173 klirens\u0105 iki molekulin\u0117s mas\u0117s, akivaizd\u017eiai buvo suma\u017einta TNF-alfa ir IL-6 rai\u0161ka monocituose in vitro<\/em>, palyginti su hemodialize, kurios toksin\u0173 klirensas toks kaip beta2-mikroglobulin\u0173 [122]. Reikalingi tolesni tyrimai, kurie \u012fvertint\u0173 dializatoriaus galim\u0105 veiksmingum\u0105 siekiant suma\u017einti kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105.<\/p>\n\n\n\n

Galutini\u0173 glikozilinit\u0173 produkt\u0173 kontrol\u0117<\/strong><\/p>\n\n\n\n

\u012eprastin\u0117 hemodializ\u0117 suma\u017eina cirkuliuojan\u010di\u0173 glikozilint\u0173 produkt\u0173 koncentracij\u0105 tik 20 proc. Naudojantis naujomis didelio srauto polisulfono membranomis, efektyvum\u0105 galima padidinti iki 80 proc. [123]. Tai gali b\u016bti viena alternatyv\u0173, siekiant i\u0161vengti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos. Galutini\u0173 glikozilint\u0173 produkt\u0173 klirensas atliekant peritonin\u0119 dializ\u0119 yra didesnis, palyginti su hemodialize [124]. Vis d\u0117lto peritonin\u0117s dializ\u0117s skys\u010di\u0173 didel\u0117 gliukoz\u0117s koncentracija skatina glikozilint\u0173 produkt\u0173 susidarym\u0105 pilvapl\u0117v\u0117s ertm\u0117je. Be to, gliukoksidacijos produktai, gaunami sterilizuojant peritonin\u0117s dializ\u0117s skyst\u012f termi\u0161kai, taip pat yra glikozilint\u0173 produkt\u0173 formavimosi pirmtakai. Ateityje naudojant stabilesnes molekules, tokias kaip ikodekstrinas (gliukoz\u0117s polimeras), gali b\u016bti \u012fmanoma efektyviau suma\u017einti cirkuliuojan\u010di\u0173 galutini\u0173 glikozilint\u0173 produkt\u0173 kiek\u012f [125] ir suma\u017einti j\u0173 \u017ealing\u0105 poveik\u012f kraujagysl\u0117ms. Suma\u017einus su maistu gaunam\u0173 galutini\u0173 glikozilint\u0173 produkt\u0173 kiek\u012f, b\u016bt\u0173 suma\u017einta j\u0173 cirkuliuojan\u010di\u0173 koncentracija pacientams, sergantiems LIL. \u012edomu tai, kad pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir 2\u20134 stadijos diabetine inkst\u0173 liga, vartojant sevelamero karbonato suma\u017e\u0117jo galutini\u0173 glikozilinimo produkt\u0173, buvo atkurta \u012fgimtoji gynyba, geriau kontroliuotas u\u017edegimas, palyginti su gydymu kalcio karbonatu [126]. Taigi vienas b\u016bd\u0173 norint suma\u017einti glikozilint\u0173 produkt\u0173 kaupim\u0105si, u\u017edegim\u0105 ir d\u0117l to progresuojan\u010di\u0105 kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, gal\u0117t\u0173 b\u016bti suvartojam\u0173 maisto produkt\u0173 kontrol\u0117 ir sevelamero karbonatas.<\/p>\n\n\n\n

Nauji l\u0105steliniai kraujagysli\u0173 kalcifikacijos veiksniai kaip galimi taikiniai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Dauguma tyr\u0117j\u0173 sutinka, kad svarbiausias veiksnys kraujagysli\u0173 kalcifikacijai yra kraujagysli\u0173 lygi\u0173j\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 osteogeninis per\u0117jimas, ta\u010diau naujausi tyrimai rodo, kad procese dalyvauja ir kitos l\u0105steli\u0173 r\u016b\u0161ys. Tarp j\u0173 adventicijos Gli1+ mezenchimin\u0117s kamienin\u0117s l\u0105stel\u0117s, cirkuliuojan\u010dios kalcifikuojan\u010dios l\u0105stel\u0117s ir \u012f osteklastus pana\u0161ios l\u0105stel\u0117s gali b\u016bti nauji gydymo taikiniai.<\/p>\n\n\n\n

Gli1+ mezenchimin\u0117s kamienin\u0117s l\u0105stel\u0117s<\/strong><\/p>\n\n\n\n

In vitro<\/em> Gli1+ adventicijos kamienin\u0117s l\u0105stel\u0117s yra multipotencin\u0117s ir gali produkuoti adipocitus, chondrocitus ir osteoblastus [127]. Kramann su kolegomis [128] nustat\u0117, kad LIL suk\u0117l\u0117 reik\u0161ming\u0105 Gli1+ l\u0105steli\u0173 skai\u010diaus padid\u0117jim\u0105 medijos ir neointimos audinyje peli\u0173 kult\u016broje. \u0160iame modelyje adventicijos Gli1+ l\u0105stel\u0117s diferencijuodavosi kraujagysli\u0173 lygi\u0173 raumen\u0173 l\u0105steli\u0173 linijos link, po to \u012f osteoblastus primenan\u010dias l\u0105steles, sintetinan\u010dias Runx2 ir nespecifines audini\u0173 \u0161armines fosfatazes. Gli1+ mezenchimini\u0173 kamienini\u0173 l\u0105steli\u0173 genetin\u0117 abliacija prie\u0161 prasidedant LIL suma\u017eino Runx2 ekspresij\u0105 ir visi\u0161kai panaikino kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. Tyrim\u0173 duomenys rodo, kad Gli1+ mezenchimin\u0117s kilm\u0117s l\u0105stel\u0117s yra pagrindinis \u012f osteblastus pana\u0161i\u0173 l\u0105steli\u0173 \u0161altinis esant uremijos sukeltam medijos ir adventicijos kalcifikacijos procesui, be to, jos gali b\u016bti svarbus terapinis taikinys siekiant i\u0161vengti kraujagysli\u0173 kalcifikacijos sergant LIL.<\/p>\n\n\n\n

Cirkuliuojan\u010dios kalcifikuojan\u010dios l\u0105stel\u0117s<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Cirkuliuojan\u010dios kalcifikuojan\u010dios l\u0105stel\u0117s yra kaul\u0173 \u010diulp\u0173 l\u0105stel\u0117s, turin\u010dios osteogenin\u012f fenotip\u0105, dalyvaujan\u010dios vidinio kraujagysli\u0173 sluoksnio kalcifikacijos procese ir ekspresuojan\u010dios osteokalcinui ir kaului b\u016bdinga \u0161armin\u0119 fosfataz\u0119 [129]. Cirkuliuojan\u010dias kalcifikuojan\u010dias l\u0105steles sudaro mezenchimin\u0117s kamienin\u0117s l\u0105stel\u0117s, gaunamos i\u0161 cirkuliuojan\u010di\u0173 kaulini\u0173 l\u0105steli\u0173 pirmtak\u0173, cirkuliuojan\u010di\u0173 kalcifikuojan\u010di\u0173 endotelio pirmtak\u0173 l\u0105steli\u0173 ir kalcifikuojan\u010di\u0173 mieloidini\u0173 l\u0105steli\u0173 [130]. Verta pamin\u0117ti, kad kraujagysli\u0173 kalcifikacijos progresavimas yra susij\u0119s su didesniu kaul\u0173 ret\u0117jimu ir kaul\u0173 l\u016b\u017eiais pacientams, sergantiems LIL [131]. Negalima atmesti galimyb\u0117s, kad mezenchimin\u0117s kilm\u0117s cirkuliuojantys kaulini\u0173 l\u0105steli\u0173 pirmtakai gali prisid\u0117ti prie \u0161io proceso. Iki \u0161iol tr\u016bksta duomen\u0173 apie tokio tipo cirkuliuojan\u010di\u0173 kaulini\u0173 l\u0105steli\u0173 pirmtak\u0173 galim\u0105 poveik\u012f kraujagysli\u0173 kalcifikacijai esant uremijai.<\/p>\n\n\n\n

Endotelio pirmtak\u0117s l\u0105stel\u0117s yra i\u0161 kaul\u0173 \u010diulp\u0173 gaut\u0173 kraujo mononuklearini\u0173 l\u0105steli\u0173 pogrupis, kurios cirkuliuoja, dauginasi ir diferencijuojasi \u012f subrendusias endotelio l\u0105steles. Atlikta tyrim\u0173 [132], kurie atskleid\u017eia naujus mechanizmus, kuriais cirkuliuojantys endotelio l\u0105steli\u0173 pirmtakai, turintys osteogenin\u012f fenotip\u0105, dalyvauja kraujagysli\u0173 kalcifikacijos procese sergant LIL.<\/p>\n\n\n\n

2011 metais Fadini su bendraautoriais [133] atskleid\u0117, kad dalis cirkuliuojan\u010di\u0173 monocit\u0173 (1 proc. sveikiems suaugusiesiems) i\u0161rei\u0161kia kaulams b\u016bding\u0105 \u0161armin\u0119 fosfataz\u0119 ir osteokalcin\u0105. Kadangi \u0161i monocit\u0173 frakcija kalcifikuojasi b\u016bnant kult\u016broje ir skatinta ektopin\u0119 kalcifikacij\u0105 implantavus \u012f peles, tyr\u0117jai pasi\u016bl\u0117 kalcifikuojan\u010di\u0173 mielodini\u0173 l\u0105steli\u0173 termin\u0105 \u0161iai l\u0105steli\u0173 populiacijai pavadinti ir \u012frod\u0117, kad \u0161i\u0173 l\u0105steli\u0173 perteklius kraujyje gali sukelti kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105. Tiesa, tr\u016bksta informacijos apie kalcifikuojan\u010di\u0173 mieloidini\u0173 l\u0105steli\u0173 buvim\u0105 LIL sergantiems pacientams.<\/p>\n\n\n\n

Osteoklastus primenan\u010dios l\u0105stel\u0117s<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Nustatyta, kad tam tikra osteoklastogenez\u0117s forma vyksta kalcifikuojan\u010dios kraujagysl\u0117s sienel\u0117je. Laikantis \u0161ios hipotez\u0117s, 1998 metais parengtoje ataskaitoje nurodyta, kad egzistuoja tartratams atspari\u0173 r\u016bg\u0161\u010di\u0173 fosfatazi\u0173 \u2013 teigiam\u0173 daugiabranduolini\u0173 giganti\u0161k\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173, morfologija pana\u0161i\u0173 \u012f osteoklastus ir glaud\u017eiai susijusi\u0173 su kalcio nuos\u0117domis \u017emogaus kraujagysli\u0173 ateroskleroziniuose pa\u017eeidimuose [134]. \u012erodyta, kad \u0161ios mil\u017eini\u0161kos l\u0105stel\u0117s stipriai ekspresuoja su osteoklastais siejamus antigenus: katepsin\u0105 K, RANK ir osteoprotegerin\u0105 (OPG) [135]. I\u0161 prad\u017ei\u0173 tartratams atspari\u0173 r\u016bg\u0161\u010di\u0173 fosfatazi\u0173 ir katepsino K, 2 ferment\u0173, susijusi\u0173 su kaulo rezorbcija, buvimas leido manyti, kad \u0161ios \u012f osteklastus pana\u0161ios l\u0105stel\u0117s gali geb\u0117ti demineralizuoti kalcifikuotus kraujagysli\u0173 pa\u017eeidimus. Naujausi tyrimai rodo, kad subrend\u0119 osteoklastai aktyviai suma\u017eina mineral\u0173 kiek\u012f prekalcifikuotoje aortoje in vitro<\/em> [136]. Ta\u010diau esant kalcifikuot\u0173 kraujagysli\u0173 pa\u017eeidimui \u012f osteklastus pana\u0161i\u0173 l\u0105steli\u0173 skai\u010dius yra ribotas, j\u0173 rezorbcijos potencialas yra suma\u017e\u0117j\u0119s, nes kraujagysli\u0173 kalcifikacija retai regresuoja in vivo<\/em>. Taigi uremin\u0117 aplinka per \u012f osteoblastus pana\u0161i\u0173 l\u0105steli\u0173 formavim\u0105 stimuliuoja kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105, slopina kraujagysli\u0173 apatito nanokristal\u0173 rezorbcij\u0105 ir blokuoja osteoklastin\u0119 diferenciacij\u0105. Naujausi tyrimai rodo, kad makrofag\u0173 heterogeni\u0161kumas taip pat prisideda prie ma\u017eo osteoklastinio aktyvumo \u017emogaus kalcifikuotose aterosklerozin\u0117se plok\u0161tel\u0117se, padidindamas mineralini\u0173 depozit\u0173 polink\u012f i\u0161likti toje pa\u010dioje vietoje [137]. \u012evairi\u0173 tyrim\u0173 duomenys rodo, kad d\u0117l antiu\u017edegimin\u0117s ar u\u017edegim\u0105 slopinan\u010dios aplinkos makrofagai, esantys aplink kraujagysli\u0173 kalcio sankaupas, yra fenotipi\u0161kai defektiniai, tod\u0117l negeba paveikti kalcifikacijos. Farmakologini\u0173 metod\u0173, skirt\u0173 sustiprinti makrofag\u0173 osteoklastin\u012f aktyvum\u0105, pl\u0117tojimas gali suteikti nauj\u0173 gydymo b\u016bdo galimybi\u0173, kuri\u0173 tikslas \u2013 kraujagysli\u0173 kalcifikacijos rezorbcija.<\/p>\n\n\n\n

Apibendrinimas<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Supratimas apie kraujagysli\u0173 kalcifikacijos vystymosi mechanizmus sergant LIL pager\u0117jo, ta\u010diau visi\u0161kai tinkamo gydymo b\u016bdo dar n\u0117ra sukurta. Pastangos pasiekti kalcifikuot\u0173 kraujagysli\u0173 pa\u017eeidim\u0173 regresij\u0105 vis dar yra nes\u0117kmingos. Nuolatinis proteomikos, metabolomikos ir tranksripcijos metod\u0173 tobulinimas, nauj\u0173 veiksni\u0173, toki\u0173 kaip Gli1+ mezenchimin\u0117s kilm\u0117s l\u0105steli\u0173, cirkuliuojan\u010di\u0173 kalcifikuojan\u010di\u0173 l\u0105steli\u0173, \u012f osteoklastus pana\u0161i\u0173 l\u0105steli\u0173 ir mikro-RNR atradimas gali sudaryti galimybes sukurti veiksmingas, lengvai prieinamas, nebrangias diagnostikos priemones. Tai gali pad\u0117ti atrasti naujus gydymo metodus, leid\u017eian\u010dius ne tik sustabdyti, bet ir sukelti regresij\u0105 kraujagysli\u0173 kalcifikacij\u0105 pacientams, sergantiems LIL.<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Gyd. Dovil\u0117 Simonavi\u010di\u016bt\u0117<\/strong>
Lietuvos sveikatos moksl\u0173 universiteto Medicinos fakultetas<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Literat\u016bra<\/strong><\/p>\n\n\n\n

1. O’Neill WC. Understanding the pathogenesis of vascular calcification: timing is everything. Kidney Int. 2017;92: 1316-8.
2. Hortells L, Sosa C, Guill\u00e9n N, Lucea S, Mill\u00e1n \u00c1, Sorribas V. Identifying early pathogenic events during vascular calcifica- tion in uremic rats. Kidney Int. 2017;92:1384-94.
3. Smith ER, Ford ML, Tomlinson LA, Rajkumar C, McMahon LP, Holt SG. Phosphorylated fetuin-A-containing calciprotein particles are associated with aortic stiffness and a procalcific milieu in patients with pre-dialysis CKD. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:1957-66.
4. Schurgers LJ, Barreto DV, Barreto FC, et al. The circulating inactive form of matrix gla protein is a surrogate marker for vascular calcification in chronic kidney disease: a preliminary report. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:568-75.
5. Lomashvili KA, Khawandi W, O’Neill WC. Reduced plasma pyrophosphate levels in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2495-500.
6. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000;342:1478-83.
7. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, et al. Cardiac calcifica- tion in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease?. J Am Coll Cardiol. 2002;39:695-701.
8. Nasrallah MM, El-Shehaby AR, Salem MM, Osman NA, El Sheikh E, Sharaf El Din UA. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2010;25: 2679-85.
9. Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:381-7.
10. West SL, Swan VJ, Jamal SA. Effects of calcium on cardiovascular events in patients with kidney disease and in a healthy population. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5 (Suppl 1):S41-7.
11. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15: 2208-18.
12. Kovesdy CP, Kuchmak O, Lu JL, Kalantar-Zadeh K. Out- comes associated with serum calcium level in men with non- dialysis-dependent chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:468-76.
13. Coscas R, Bensussan M, Jacob MP, et al. Free DNA precipitates calcium phosphate apatite crystals in the arterial wall in vivo. Atherosclerosis. 2017;259:60-7.
14. Sage AP, Lu J, Tintut Y, Demer LL. Hyperphosphatemia- induced nanocrystals upregulate the expression of bone morphogenetic protein-2 and osteopontin genes in mouse smooth muscle cells in vitro. Kidney Int. 2011;79:414-22.
15. Smith ER, Hanssen E, McMahon LP, Holt SG. Fetuin-A- containing calciprotein particles reduce mineral stress in the macrophage. PLoS One. 2013;8:e60904.
16. Ewence AE, Bootman M, Roderick HL, et al. Calcium phosphate crystals induce cell death in human vascular smooth muscle cells: a potential mechanism in atherosclerotic plaque destabilization. Circ Res. 2008;103:e28-34.
17. Villa-Bellosta R, Hamczyk MR, Andr\u00e9s V. Novel phosphate- activated macrophages prevent ectopic calcification by increasing extracellular ATP and pyrophosphate. PLoS One. 2017;12:e0174998.
18. Hu MC, Shi M, Zhang J, et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22:124-36.
19. Lim K, Lu TS, Molostvov G, et al. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation. 2012;125:2243-55.
20. Zhang W, Xue D, Hu D, et al. Secreted klotho protein attenuates osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells in vitro via inactivation of the FGFR1\/ERK signaling pathway. Growth Factors. 2015;33:356-65.<\/p>\n\n\n\n

Visas literat\u016bros s\u0105ra\u0161as redakcijoje.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Kraujagysli\u0173 kalcifikacija yra degeneracinis procesas, kuriam b\u016bdingas kalcio ir fosfato drusk\u0173 kaupimas arterijos sienel\u0117je. Jis stebimas beveik visose arterijose ir gali vystytis tiek vidiniame, tiek viduriniame arba abiejuose arterijos sienel\u0117s sluoksniuose. Kalcifikacija vidiniame arterijos sluoksnyje da\u017eniausiai vyksta d\u0117l ateroskleroz\u0117s ir gali b\u016bti vainikini\u0173 arterij\u0173 i\u0161emijos prie\u017eastis. Kitaip nei vidiniame sluoksnyje, kalcifikacija viduriniame sluoksnyje kraujagysl\u0117s spind\u017eio…<\/p>\n","protected":false},"author":35,"featured_media":69598,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[27322],"tags":[],"site":[27238],"post_item_type":[27345],"class_list":["post-69597","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ligu-gydymas","site-sindromas-lt"],"acf":{"post_sites":[27238]},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/69597","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/35"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=69597"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/69597\/revisions"}],"acf:term":[{"embeddable":true,"taxonomy":"site","href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site\/27238"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/69598"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=69597"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=69597"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=69597"},{"taxonomy":"site","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site?post=69597"},{"taxonomy":"post_item_type","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/post_item_type?post=69597"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}