{"id":69687,"date":"2023-09-21T10:54:32","date_gmt":"2023-09-21T12:54:32","guid":{"rendered":"https:\/\/www.pasveik.lt\/?p=69687\/sveikatos-ir-medicinos-naujienos"},"modified":"2023-09-21T10:54:33","modified_gmt":"2023-09-21T12:54:33","slug":"kiausidziu-vezio-patogeneze-ir-heterogeniskumas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/naujausi-medicinos-straipsniai\/kiausidziu-vezio-patogeneze-ir-heterogeniskumas\/69687\/","title":{"rendered":"Kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eio patogenez\u0117 ir heterogeni\u0161kumas<\/strong>"},"content":{"rendered":"\n

Kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eys (KV) yra da\u017eniausia moter\u0173 mirtingumo nuo onkoginekologini\u0173 lig\u0173 prie\u017eastis. KV da\u017eniausiai nustatomas III\u2013IV stadijos, nes ligos klinikin\u0117 eiga n\u0117ra specifin\u0117, n\u0117ra efektyvi\u0173 ankstyvosios diagnostikos metod\u0173 [1]. 2018 metais pasaulyje nuo \u0161ios ligos mir\u0117 ma\u017edaug 184 t\u016bkst. moter\u0173 [2]. Didelio piktybi\u0161kumo serozin\u0117 kiau\u0161id\u017ei\u0173 karcinoma (angl. high-grade serous ovarian carcinoma<\/em>) pasi\u017eymi did\u017eiausiu mirtingumu. \u0160is v\u0117\u017eio tipas sudaro 60\u201380 proc. kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eio atvej\u0173. Daugiau nei 88 proc. didelio piktybi\u0161kumo serozin\u0117 kiau\u0161id\u017ei\u0173 karcinoma diagnozuojama III\u2013IV stadijos, o penkeri\u0173 met\u0173 i\u0161gyvenamumas sergant \u0161io tipo kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eiu siekia 9 proc. [1]. Tradiciniai KV diagnostikos metodai yra: transvaginalin\u0117 echoskopija (TVE), kraujo serumo testai: karbohidrat\u0173 antigeno 125 (CA125) ir \u017emogaus epidermio baltymo 4 (HE4) \u00b1 ROMA indeksas (angl. Risk of Ovarian Malignancy Algorithm<\/em>). Atlikta nema\u017eai klinikini\u0173 tyrim\u0173, kuriuose siekta nustatyti KV patikros metod\u0173 efektyvum\u0105, pavyzd\u017eiui, PLCO, UKCTOCS, ROCA, GOGo199. Juose gauti rezultatai labai pana\u0161\u016bs \u2013 tokia patikra (CA125 ir TVE) nesuma\u017eina mirtingumo nuo KV. Taikant \u0161iuos tyrimo metodus ankstyvajai KV diagnostikai, padid\u0117ja nereikaling\u0173 chirurgini\u0173 intervencij\u0173 skai\u010dius: remiantis UKCTOCS tyrimu, 2 i\u0161 3 operacij\u0173 nebuvo nustatyta KV, o PLCO tyrimo duomenys parod\u0117, jog vienam v\u0117\u017eio atvejui nustatyti reikia atlikti iki 20 biopsij\u0173. V\u0117\u017eio \u017eymuo CA125 pasi\u017eymi nedideliu jautrumu. CA125 padid\u0117ja sergant ne tik KV, bet ir gerybine patologija, gimdos kaklelio, storosios \u017earnos, kr\u016bties ir plau\u010di\u0173 v\u0117\u017eiu [3, 4].<\/p>\n\n\n\n

KV patogenez\u0117<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Norint sukurti ankstyvosios KV diagnostinius metodus, svarbu suprasti ligos patogenez\u0119. Dauguma KV atvej\u0173 susiformuoja ne i\u0161 kiau\u0161id\u017ei\u0173 audinio, o kiau\u0161intaki\u0173 epiteliui implantuojantis kiau\u0161id\u0117se, kurios pasi\u017eymi navikams palankia mikroaplinka. \u012evykus implantacijai, kiau\u0161id\u0117s yra aktyvinamos<\/em>, ima sekretuoti steroidinius hormonus (estrogen\u0105, progesteron\u0105 ir androgenus), kurie stimuliuoja epitelio augim\u0105. Kiau\u0161intaki\u0173 epitelis gali sudaryti cistas, kuriose vyksta piktybin\u0117 transformacija. Anks\u010diau buvo manoma, kad didelio piktybi\u0161kumo serozin\u0117 kiau\u0161id\u017ei\u0173 karcinoma i\u0161sivysto d\u0117l nepertraukiamos ovuliacijos<\/em> \u2013 pasikartojan\u010dio kiau\u0161id\u017ei\u0173 audinio su\u017ealojimo per kiekvien\u0105 ovuliacijos cikl\u0105. Pasikartojantis su\u017ealojimas sukelia padid\u0117jus\u012f u\u017edegim\u0105 ir hormon\u0173 lygio poky\u010dius, sukelian\u010dius DNR pa\u017eeidimus ir oksidacin\u012f stres\u0105 [4]. KV navik\u0173 molekulin\u0117 analiz\u0117 parod\u0117, kad didelio patogeni\u0161kumo KV atvejai yra kil\u0119 i\u0161 kiau\u0161intaki\u0173 karcinom\u0173 (angl. Serous tubal intraepithelial carcinoma \u2013 <\/em>STIC). SEE\u2013<\/a>FIM (angl. Sectioning and Extensively Examining the FIMbriated end<\/em>) protokolas buvo sukurtas siekiant sistemingai \u012fvertinti BRCA1\/2<\/em> patologij\u0173 ne\u0161iotoj\u0173 kiau\u0161intakius. Jis leido da\u017eniau nustatyti ankstyvas serozines karcinomas kiau\u0161intakio distaliniame gale, kuri\u0173 dauguma buvo lokalizuotos kiau\u0161intaki\u0173 fimbrijose STIC. 92 proc. STIC atvej\u0173 yra nustatomos TP53 <\/em>geno patologijos, sutampan\u010dios su patologijomis, nustatytomis sergant KV. Taigi STIC yra KV pirmtakai, o ne metastaz\u0117s. Apie 15 proc. pacien\u010di\u0173, kurioms nustatytos BRCA1\/2 <\/em>patologijos, yra atliekama abipus\u0117 salpingooforektomija, siekiant suma\u017einti rizik\u0105 susirgti KV [5].<\/p>\n\n\n\n

KV tipai<\/h2>\n\n\n\n

Viena pagrindini\u0173 prie\u017eas\u010di\u0173, kod\u0117l KV i\u0161lieka daugiausiai mir\u010di\u0173 sukelian\u010dia ginekologine liga, yra \u0161ios ligos heterogeni\u0161kumas. Pagal XXI am\u017eiaus KV patogenez\u0117s teorij\u0105 [5], KV galima suskirstyti \u012f 2 grupes:<\/p>\n\n\n\n

    \n
  • vadinam\u0105j\u012f kiau\u0161id\u017ei\u0173 kilm\u0117s KV (lytin\u0117s dr\u016b\u017e\u0117s navikai, germinacini\u0173 l\u0105steli\u0173 navikai);<\/li>\n\n\n\n
  • vadinam\u0105j\u012f ne kiau\u0161id\u017ei\u0173 kilm\u0117s (angl. extraovarian origin<\/em>) KV, kuriam priklauso I ir II tipo epiteliniai navikai.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

    Abiej\u0173 grupi\u0173 KV vystosi skirtingais molekuliniais patogenez\u0117s mechanizmais. \u0160i teorija leid\u017eia daryti prielaid\u0105, kad tikrieji kiau\u0161id\u017ei\u0173 navikai (kiau\u0161id\u017ei\u0173 kilm\u0117s) yra tik lytin\u0117s dr\u016b\u017e\u0117s-stromos ir germinogeniniai navikai, analogi\u0161ki s\u0117klid\u017ei\u0173 navikams, o ne kiau\u0161id\u017ei\u0173 kilm\u0117s navikai vystosi audiniuose, esan\u010diuose u\u017e kiau\u0161id\u0117s rib\u0173, ir tik v\u0117liau \u012ftraukia kiau\u0161ides, arba i\u0161 \u0161i\u0173 audini\u0173 implant\u0173 kiau\u0161id\u0117s kapsul\u0117je [5]. Priklausomai nuo patogenez\u0117s, skiriami 2 ne kiau\u0161id\u017ei\u0173 kilm\u0117s v\u0117\u017eio tipai (1\u00a0pav<\/em>.).<\/p>\n\n\n\n

    <\/p>\n\n\n\n

    1 pav. KV karcinom\u0173 tipai<\/strong><\/p>\n\n\n\n

    \"\"<\/figure>\n\n\n\n

    <\/p>\n\n\n\n

    <\/p>\n\n\n\n

      \n
    • I tipo navikai vystosi i\u0161 gimdos gleivin\u0117s arba pereinamojo epitelio l\u0105steli\u0173 implant\u0173 kiau\u0161id\u0117se. Prad\u017eioje susidaro gerybiniai dariniai (mucinin\u0117 cistadenoma, endometrioma, serozin\u0117 cistadenoma ar Brenerio navikas), ilgainiui vystosi ribinio piktybi\u0161kumo navikai, o v\u0117liau endometriodin\u0117, \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173, mucinin\u0117, ma\u017eo piktybi\u0161kumo serozin\u0117 karcinoma. \u0160io tipo KV paprastai yra nustatomas I stadijos, prie\u0161 i\u0161plintant u\u017e kiau\u0161id\u017ei\u0173 rib\u0173, o navikai yra geneti\u0161kai stabil\u016bs, priklausomi nuo estrogen\u0173, ir pasi\u017eymi l\u0117ta vystymosi eiga, siejama su KRAS<\/em>, BRAF<\/em>, PTEN<\/em>, PIK3CA<\/em>, CTNNBI<\/em>, ARID1A <\/em>ir PIK2R1<\/em> gen\u0173 patologijomis, kurios sutrikdo l\u0105steli\u0173 signalinius kelius ir lemia v\u0117\u017eio vystym\u0105si [6, 7]. Ma\u017edaug 20 proc. I tipo KV atvej\u0173 nustatomos PTEN<\/em> ar PIK3CA<\/em> patologijos, kurios aktyvina PI3K\/PTEN<\/em> signalin\u012f keli\u0105: PTEN <\/em>inaktyvinimas daro \u012ftak\u0105 fosfatidilinozitolio(3,4,5)-trifosfato (PIP3<\/em>) ir baltym\u0173 kinaz\u0117s B (PKB<\/em> ir AKT<\/em>) rai\u0161kai, taip suma\u017einant baltym\u0173 fosfataz\u0117s aktyvum\u0105 ir skatinant l\u0105stel\u0117s ciklo progresij\u0105. 40 proc. I tipo KV atvej\u0173 pasi\u017eymi Wnt \/ \u03b2-katenin\u0173 signalinio kelio aktyvinimu, da\u017eniausiai CTNNB1<\/em> geno, koduojan\u010dio \u03b2-katenin\u0105, patologijomis [6]. Ma\u017edaug 65 proc. atvej\u0173 nustatytos KRAS<\/em> ir BRAF<\/em> patologijos, kurios dalyvauja mitogen\u0173 aktyvinamos baltym\u0173 kinaz\u0117s (MAPK) signaliniame kelyje [8]. \u0160i\u0173 signalini\u0173 keli\u0173 aktyvinimas yra svarbi v\u0117\u017eini\u0173 l\u0105steli\u0173 proliferacijai ir i\u0161gyvenamumui.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n
        \n
      • Skirtingai nei I tipo navikai, II tipo KV sudaro iki 80 proc. kiau\u0161id\u017ei\u0173 piktybini\u0173 navik\u0173. \u0160io tipo KV startinis patogenez\u0117s momentas \u2013 pakitimai kiau\u0161intaki\u0173 fimbrij\u0173 epitelyje, vadinami STIL (angl. serous tubal intraepithealial lesion<\/em>) \u2013 normaliai atrodantis kiau\u0161intakio epitelis, kuriam b\u016bdinga padid\u0117jusi p53 rai\u0161ka, v\u0117liau pereina \u012f STIC, kuri ilgainiui vystosi \u012f invazyvin\u0119 didelio piktybi\u0161kumo serozin\u0119 karcinom\u0105. Navikin\u0117s l\u0105stel\u0117s implantuojasi kiau\u0161id\u017ei\u0173, pilvapl\u0117v\u0117s audiniuose. Tai geneti\u0161kai nestabil\u016bs, agresyv\u016bs navikai, diagnozuojami jau i\u0161plit\u0119 u\u017e kiau\u0161id\u017ei\u0173 rib\u0173 \u2013 didelio piktybi\u0161kumo serozin\u0117 karcinoma, nediferencijuota karcinoma. Charakterizuojamas somatin\u0117mis TP53 <\/em>patologijomis, kurios nustatomos 96 proc. II tipo navik\u0173, ir retesn\u0117mis NF1<\/em>, BRCA1\/2<\/em>, RB1, PIK3CA, PP2R1A <\/em>ir CDK12 <\/em>mutacijomis, tetraploidija ir homologin\u0117s rekombinacijos defektais, susijusiais su da\u017enu (apie 22 proc. atvej\u0173) BRCA <\/em>patologij\u0173 da\u017eniu [6, 7, 8]. Daugiau nei 75 proc. atvej\u0173 nustatomas jau pa\u017eeng\u0119s (II\u2013IV stadijos) II tipo KV, o tai lemia nedidel\u012f i\u0161gyvenamum\u0105 [6].<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

        \u012egyvendinat V\u0117\u017eio genomo atlaso projekt\u0105<\/em> (angl. The Cancer Genome Atlas Research Network \u2013 <\/em>TCGA), buvo atlikta i\u0161sami KV genomo analiz\u0117. KV atvejai pagal gen\u0173 patologijas suklasifikuoti \u012f 4 grupes:<\/p>\n\n\n\n

        1) da\u017en\u0173 POLE<\/em> patologij\u0173;
        2) hipermutacij\u0173 \/ nestabili\u0173 mikrosatelit\u0173;
        3) ma\u017eo kopij\u0173 skai\u010diaus \/ stabili\u0173 mikrosatelit\u0173;
        4) didelio kopij\u0173 skai\u010diaus (pana\u0161i\u0173 \u012f serozin\u012f tip\u0105) mutacij\u0173 (2\u00a0pav<\/em>.)\u00a0[8].<\/p>\n\n\n\n

        <\/p>\n\n\n\n

        2 pav. TCGA (angl. The Cancer Genome Atlas<\/em>) klasifikacijos sistema klinikinei KV diagnozei [9]<\/strong><\/p>\n\n\n\n

        \"\"
        KV \u2013 kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eys, EKV \u2013 endometrioidinis (I tipo) kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eys,; MMR \u2013 (angl. <\/em>mismatch repair) neteisingai suporuot\u0173 nukleotid\u0173 taisymas, MSI (angl. <\/em>microsatellite instability)\u00a0\u2013 nestabili\u0173 mikrosatelit\u0173 grup\u0117, MSS (angl. <\/em>microsatellite stable)\u00a0\u2013 stabili\u0173 mikrosatelit\u0173 grup\u0117, POLE \u2013 polimeraz\u0117 E.<\/em><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

        <\/p>\n\n\n\n

        Pirmoji grup\u0117 pasi\u017eymi itin dideliu patologij\u0173 da\u017eniu (232\u00d710-6 <\/sup>mutacij\u0173 megabazei, Mb), C\u2192A transversij\u0173 skai\u010diumi, daugiausiai DNR polimeraz\u0117s epsilon (POLE<\/em>), dalyvaujan\u010dios DNR replikacijoje ir reparacijoje, kataliziniame domene. Da\u017enos patologijos nustatytos PTEN<\/em>, PIK3R1<\/em>, PIK3CA<\/em>, FBXW7 <\/em>ir KRAS <\/em>genuose, ta\u010diau \u0161ioje grup\u0117je retai pasitaiko mikrosatelit\u0173 (trump\u0173 1\u20136 nukleotid\u0173 ilgio pasikartojan\u010di\u0173 DNR sek\u0173) skai\u010diaus poky\u010di\u0173. \u0160i grup\u0117 pasi\u017eymi ilgiausiu i\u0161gyvenamumu i\u0161 vis\u0173 4 KV grupi\u0173 [9]. Nestabili\u0173 mikrosatelit\u0173 (angl. microsatellite unstable \u2013<\/em> MSI) grup\u0117, palyginti su stabili\u0173 mikrosatelit\u0173 (angl. microsatellite stable \u2013<\/em> MSS) grupe, pasi\u017eymi ma\u017edaug 10 kart\u0173 didesniu mutacij\u0173 da\u017eniu (18\u00d710-6 <\/sup>vs.<\/em> 2,9\u00d710-6 <\/sup>patologij\u0173 per Mb). MSI kyla d\u0117l DNR neteisingai suporuot\u0173 nukleotid\u0173 reparacijos sistemos defekt\u0173, d\u0117l kuri\u0173 padid\u0117ja tandemini\u0173 pasikartojim\u0173 skai\u010dius [10]. MSI grup\u0117 pasi\u017eymi mutacijomis RPL22<\/em>, FBXW7<\/em>, CTNNB1<\/em>, PPP2R1A<\/em> ir TP53 <\/em>genuose bei neteisingai suporuot\u0173 nukleotid\u0173 reparacijos geno MLH1 <\/em>promotoriaus metilinimu, d\u0117l kurio suma\u017e\u0117ja geno rai\u0161ka. \u0160i grup\u0117 apima serozinius ir didelio piktybi\u0161kumo endometriodinius navikus. MSS grup\u0117je CTNNB1 <\/em>yra vienintelis genas, pasi\u017eymintis didesniu patologij\u0173 da\u017eniu nei MSI grup\u0117je. D\u0117l \u0161io geno poky\u010di\u0173 gali sutrikti Wnt kelio signalin\u0117 grandin\u0117. 4 grup\u0117, sudaryta daugiausiai i\u0161 serozini\u0173 navik\u0173, pasi\u017eymi dideliu TP53<\/em> patologij\u0173 da\u017eniu (90 proc.), taip pat MYC<\/em>, ERBB2<\/em>, CCNE1<\/em>, FGFR2 <\/em>ir SOC17<\/em> onkogen\u0173 sek\u0173 amplifikacija, ta\u010diau ma\u017eu MSI da\u017eniu (6 proc.) [7].<\/p>\n\n\n\n

        Histologin\u0117 klasifikacija yra pla\u010diausiai paplit\u0119s KV klasifikacijos b\u016bdas, bet TCGA parod\u0117, kad ma\u017edaug penktadalis KV atvej\u0173, klasifikuot\u0173 kaip 3 diferenciacijos laipsnio endometriodiniai navikai, molekuliniu lygmeniu labiau primena serozinius (II tipo) navikus. \u0160ie navikai pasi\u017eymi TP53 <\/em>patologijomis, taip pat da\u017enomis FBXW7<\/em> ir PPP2R1A <\/em>patologijomis, retai pasirei\u0161kian\u010diomis endometriodiniuose navikuose, taip pat onkogen\u0173 MYC, CCNE1, FGFR3<\/em>, SOX17<\/em> ir ERBB2<\/em> amplifikacijomis. ERBB2 <\/em>amplifikacija nustatoma 25 proc. serozini\u0173 ir \u012f serozinius pana\u0161i\u0173 navik\u0173 biopsijose, kuri yra svarbi parenkant gydymo kurs\u0105, nes tokie navikai gali b\u016bti gydomi ERBB2 inhibitoriais [7].<\/p>\n\n\n\n

        TP53<\/em> mutacijos \u2013 pagrindin\u0117 II tipo KV prie\u017eastis<\/h2>\n\n\n\n

        TP53<\/em> genas, kurio patologijos nustatomos beveik visais II tipo KV atvejais, yra daugiausiai patologij\u0173 turintis navik\u0173 supresorius. \u0160io geno poky\u010diai nustatomi daugiau kaip pus\u0117je vis\u0173 \u017emoni\u0173 navik\u0173, tod\u0117l TP53<\/em> yra vienas geriausiai i\u0161tirt\u0173 gen\u0173 pasaulyje [11]. TP53 <\/em>koduoja transkripcijos veiksn\u012f p53, valdant\u012f atsak\u0105 \u012f DNR pa\u017eaidas. Esant normaliai l\u0105stel\u0117s b\u016bsenai, E3 ubikvitino ligaz\u0117 MDM2 palaiko nedidel\u012f p53 kiek\u012f l\u0105stel\u0117je. P53 yra aktyvinamas l\u0105stelinio streso, kur\u012f sukelia DNR pa\u017eaidos, hipoksija, onkogen\u0173 aktyvinimas ir ribosominio streso metu, p53 yra fosforilinamas ir \u0161io baltymo nebeveikia ubikvitino ligaz\u0117. Kaip atsak\u0105 \u012f DNR pa\u017eaidas p53 aktyvina gen\u0173 rai\u0161k\u0105, dalyvaujan\u010di\u0173 DNR pa\u017eaid\u0173 atsake (pvz., gen\u0173 DDB2 <\/em>ir XPC<\/em>), l\u0105stel\u0117s ciklo sustabdyme (nuo ciklin\u0173 priklausomos kinaz\u0117s inhibitorio 1 (CDKN1A<\/em>), koduojan\u010dio p21), apoptoz\u0117je (PUMA <\/em>ir BAX<\/em>), l\u0105stel\u0117s metabolizme (TP53<\/em> indukuotos glikoliz\u0117s ir apoptoz\u0117s reguliatorio (TIGAR<\/em>)) ir savo paties reguliacin\u0117se grandin\u0117se (MDM2 <\/em>ir p53 indukuotos fosfataz\u0117s 1) [12].<\/p>\n\n\n\n

        Da\u017eniausiai pasitaikan\u010dios TP53<\/em> geno patologijos \u012fvyksta 5\u20138 egzonuose ir yra aminor\u016bg\u0161t\u012f pakei\u010diantys poky\u010diai, da\u017eniausiai kei\u010diantys baltymo p53 domen\u0105, kuriuo \u0161is jungiasi prie DNR. Tokios patologijos sukelia p53 baltymo rai\u0161kos stabilizacij\u0105, tod\u0117l sutrinka normalus l\u0105stel\u0117s ciklas [11]. Ma\u017edaug 20 proc. KV atvej\u0173 \u012fvyksta onkomorfin\u0117s TP53 <\/em>mutacijos, pakei\u010dian\u010dios p53 funkcij\u0105 ir taip prisidedan\u010dios prie v\u0117\u017eio progresijos ir nejautrumo chemoterapijai. Nustatyta, kad pacientai, kuriems nustatytos onkomorfin\u0117s mutacijos, turi prastesnius i\u0161gyvenamumo ir da\u017enesnius atsparumo platinos chemoterapijai rodiklius [13].<\/p>\n\n\n\n

        87 proc. KV atvej\u0173 turi patologijas genuose, susijusiuose su TP53<\/em> signaliniu keliu, tokiuose kaip FOXM1 <\/em>ir jo valdomuose genuose AURKB<\/em>, CCNB1<\/em>, BIRC5<\/em>, CDC25<\/em> bei PLK1<\/em>, kuri\u0173 rai\u0161ka yra susijusi su v\u0117\u017eini\u0173 l\u0105steli\u0173 proliferacija ir DNR pa\u017eaid\u0173 atsaku. Normaliose l\u0105stel\u0117se, esant DNR pa\u017eaidoms, p53 inaktyvina FOXM1<\/em>, ta\u010diau patologijos padidina FOXM1<\/em> rai\u0161k\u0105 ir sutrikdo normalius signalinius kelius bei pradeda l\u0105steli\u0173 transformacij\u0105 \u012f v\u0117\u017eines l\u0105steles. D\u0117l \u0161i\u0173 prie\u017eas\u010di\u0173 TP53<\/em> patologijos yra laikomos viena pagrindini\u0173 II tipo KV prie\u017eas\u010di\u0173 [14].<\/p>\n\n\n\n

        KV skystosios biopsijos tyrimai<\/h2>\n\n\n\n

        Norint pritaikyti molekulin\u0119 KV klasifikacij\u0105, b\u016btina rasti paprast\u0173 ir neinvazini\u0173 b\u016bd\u0173 nustatyti v\u0117\u017eio tip\u0105. Pastaruoju metu KV diagnostikoje siekiama pritaikyti skystosios biopsijos tyrimus, kai i\u0161 kraujo, \u0161lapimo, gimdos nuoplov\u0173 ar kit\u0173 k\u016bno skys\u010di\u0173 i\u0161skirtose cirkuliuojan\u010diose navik\u0173 l\u0105stel\u0117se, egzosomose ar nukleor\u016bg\u0161tyse b\u016bt\u0173 nustatomi bio\u017eymenys, padedantys nustatyti lig\u0105 ir jos tip\u0105.<\/p>\n\n\n\n

        Cirkuliuojanti DNR (angl. cell-free DNA \u2013 <\/em>cfDNR) yra vienas perspektyviausi\u0173 v\u0117\u017eio bio\u017eymen\u0173, kuris jau yra efektyviai pritaikytas nesmulkial\u0105stelinio plau\u010di\u0173 v\u0117\u017eio tyrimuose. CfDNR da\u017eniausiai yra trumpi (70\u2013200 bp) dvigrand\u017eiai DNR fragmentai, kurie apoptoz\u0117s ar nekroz\u0117s metu atpalaiduojami i\u0161 l\u0105steli\u0173. CfDNR kiekis v\u0117\u017eiu sergan\u010di\u0173 pacient\u0173 k\u016bno skys\u010diuose yra didesnis u\u017e sveik\u0173 asmen\u0173, cfDNR nustatytos patologijos atitinka navikin\u0117s DNR patologijos [15]. Nors cfDNR kiekis skystosios biopsijos m\u0117giniuose da\u017eniausiai yra labai nedidelis (gali sudaryti ma\u017eiau nei 0,01 proc. m\u0117ginio), cfDNR galima nustatyti jautriais ir specifi\u0161kais kiekybinio PGR, naujos kartos sekoskaitos ar kitais molekuliniais metodais [16].<\/p>\n\n\n\n

        Swisher ir bendraautori\u0173 atliktame tyrime 93 proc. (28\/30) moter\u0173, sergan\u010di\u0173 KV, nustatyta TP53<\/em> patologij\u0173 cfDNR, i\u0161skirtoje i\u0161 pilvapl\u0117v\u0117s nuoplov\u0173 [17]. Erickson ir bendraautori\u0173 bandomajame tyrime 3 i\u0161 5 II tipo KV pacien\u010di\u0173 DNR m\u0117gini\u0173, gaut\u0173 i\u0161 mak\u0161ties tampon\u0173, detektavo TP53 <\/em>somatines patologijas (jautrumas 60 proc.) [18]. DNR metilinimo tyrimu nustatytas padid\u0117j\u0119s 9 gen\u0173 metilinimas 38 KV skystosios biopsijos m\u0117giniuose, gautuose i\u0161 tampon\u0173 [19]. Viename naujausi\u0173 tyrim\u0173 Nair su bendraautoriais, sekvenuodami gimdos nuoplov\u0173 m\u0117ginius, nustat\u0117 su KV siejamas patalogijas 7 pacien\u010di\u0173, sergan\u010di\u0173 I stadijos KV, m\u0117giniuose. Dar 51 pacientei, kuriai histologiniais tyrimais nenustatytas KV, diagnozuota su v\u0117\u017eiu susijusi patologija [20].<\/p>\n\n\n\n

        2018 metais KV diagnostikai buvo pasi\u016blytas PapSEEK testas, kai naujos kartos sekoskaitos metodais tiriama 18 gen\u0173 sritys ir aneuploidijos. 81 proc. moter\u0173, sergan\u010di\u0173 epiteliniu KV, nustatytos patologijos gimdos kaklelio tepin\u0117liuose (k\u016bno skys\u010diuose, gautuose Papanicolaou <\/em>(PAP) tyrimo, paprastai taikomo gimdos kaklelio v\u0117\u017eio diagnostikoje, metu). Dar didesnis kiekis patologij\u0173 (93 proc.) nustatytas tepin\u0117liuose, gautuose i\u0161 gimdos (Tao tepin\u0117lis); \u0161ie tyrimai pasi\u017eym\u0117jo didesniu 99 proc. specifi\u0161kumu. Tepin\u0117liuose da\u017eniausiai pasitaikan\u010dios patologijos: PTEN<\/em> (63 proc.), TP53<\/em> (42 proc.), PIK3CA<\/em> (36 proc.), PIK3R1<\/em> (20 proc.), KRAS<\/em> (17 proc.), CTNNB1<\/em> (15 proc.), FGFR2 <\/em>(15 proc.), RNF43 <\/em>(11 proc.), PPP2R1A<\/em> (7 proc.), POLE<\/em> (7 proc.) ir FBXW7 <\/em>(6 proc.). Tame pa\u010diame tyrime daliai moter\u0173 (n=83) buvo tirtos mutacijos ne tik PAP tepin\u0117lyje, bet ir kraujo plazmoje, ta\u010diau tik 17 m\u0117gini\u0173 sutapo nustatytos patologijos [19]. Nors PapSEEK tyrimas pasi\u017eymi itin dideliu specifi\u0161kumu, o tyrimas gimdos nuoplovose pasi\u017eymi dideliu jautrumu, reikia atlikti daugiau tyrim\u0173, siekiant pritaikyti skystosios biopsijos metodus KV diagnostikai ir gydymui.<\/p>\n\n\n\n

        Apibendrinimas<\/strong><\/p>\n\n\n\n

        Genetini\u0173 patologij\u0173 tyrimai skystosios biopsijos m\u0117giniuose gal\u0117t\u0173 pad\u0117ti anks\u010diau ir lengviau nustatyti KV, ta\u010diau b\u016btina identifikuoti informatyviausius KV genetinius \u017eymenis ir sukurti klinikinei diagnostikai tinkamus tyrim\u0173 metodus.<\/p>\n\n\n\n

        <\/p>\n\n\n\n

        Gyd. Diana \u017dilovi\u010d1, 2<\/sup>, Ieva Vaicekauskait\u01171, 2<\/sup>, gyd. R\u016bta \u010ciurlien\u01171<\/sup>, dr. Rasa Sabaliauskait\u01171<\/sup>, prof. Sonata Jarmalait\u01171<\/sup><\/strong><\/p>\n\n\n\n

        1<\/sup> Nacionalinis v\u0117\u017eio institutas
        2<\/sup> Vilniaus universiteto Biomoksl\u0173 instituto Gyvyb\u0117s moksl\u0173 centras<\/p>\n\n\n\n

        <\/p>\n\n\n\n

        Literat\u016bra<\/strong><\/p>\n\n\n\n

        1. Van Gorp T, et al. HE4 and CA125 as a diagnostic test in ovarian cancer: prospective validation of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm. Br J Cancer 2011. 104:863\u00b170.https:\/\/doi.org\/10.1038\/sj.bjc.6606092 PMID: 21304524.
        2. Bray F. et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 68(6), p. 394\u2013424. doi: 10.3322\/caac.21492.
        3. Andriole GL,\u00a0et al. Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst.\u00a02012 Jan 18;104(2):125-32. doi: 10.1093\/jnci\/djr500. Epub 2012 Jan 6.
        4. Thornton JG,\u00a0Bewley S. Ovarian cancer screening: UKCTOCS trial.Lancet.\u00a02016 Jun 25;387(10038):2601-2. doi: 10.1016\/S0140-6736(16)30846-7.
        5. Kurman RJ. (2013). Origin and molecular pathogenesis of ovarian high-grade serous carcinoma. 24(Supplement 10). doi: 10.1093\/annonc\/mdt463.
        6. Kurman R J, Shih IM. (2012). Molecular Pathogenesis and Extraovarian Origin of Epithelial Ovarian Cancer. Shifting the Paradigm Access. 42(7), p. 918\u2013931. doi: 10.1016\/j.humpath.2011.03.003.Molecular.
        7. Levine DA, Network TCGAR (2013). Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. Nature Publishing Group, 497(7447), p. 67\u201373. doi: 10.1038\/nature12113.
        8. Iijima M, et al. (2017). Genome-wide analysis of gynecologic cancer: The Cancer Genome Atlas in ovarian and endometrial cancer. Oncology letters. Spandidos Publications, 13(3), p. 1063\u20131070. doi: 10.3892\/ol.2017.5582.
        9. Soslow RA, et al. (2018). Endometrial Carcinoma Diagnosis: Use of FIGO Grading and Genomic Subcategories in Clinical Practice: Recommendations of the International Society of Gynecological Pathologists. 0, p. 64\u201374. doi: 10.1097\/PGP.0000000000000518.
        10. Kanopiene D, et al. (2015). Endometrial cancer and microsatellite instability status. Open medicine (Warsaw, Poland). De Gruyter Open, 10(1), p. 70\u201376. doi: 10.1515\/med-2015-0005.
        11. Schultheis, A. M. et al. (2016). TP53 Mutational Spectrum in Endometrioid and Serous Endometrial Cancers. International Journal of Gynecological Pathology, 35(4), p. 289\u2013300. doi: 10.1097\/PGP.0000000000000243.
        12. Hafner A, et al. (2019). The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate. Nature Reviews Molecular Cell Biology. Springer US, 20(4), p. 199\u2013210. doi: 10.1038\/s41580-019-0110-x.
        13. Brachova P, et al. (2015). TP53 oncomorphic mutations predict resistance to platinum- and taxane-based standard chemotherapy in patients diagnosed with advanced serous ovarian carcinoma. International Journal of Oncology, 46(2), p. 607\u2013618. doi: 10.3892\/ijo.2014.2747.
        14. Bell D, et al. (2011). Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature, 474(7353), p. 609\u2013615. doi: 10.1038\/nature10166.
        15. Szajnik M, et al. (2016). Biological markers of prognosis, response to therapy and outcome in ovarian carcinoma. Expert review of molecular diagnostics. NIH Public Access, 16(8), p. 811\u201326. doi: 10.1080\/14737159.2016.1194758.
        16. Muinelo-Romay L, et al. (2018). Liquid biopsy in endometrial cancer: New opportunities for personalized oncology. International Journal of Molecular Sciences, 19(8). doi: 10.3390\/ijms19082311.
        17. Swisher EM, et al. (2005). Tumor-specific p53 sequences in blood and peritoneal fluid of women with epithelial ovarian cancer. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 193(3), p. 662\u2013667. doi: 10.1016\/j.ajog.2005.01.054.
        18. Erickson BK, et al. (2014). Detection of Somatic TP53 Mutations in Tampons of Patients With High-Grade Serous Ovarian Cancer. 124(5), p. 881\u2013885. doi: 10.1097\/AOG.0000000000000484.
        19. Bakkum-gamez JN, et al. (2016). Detection of Endometrial Cancer via Molecular Analysis of DNA Collected with Vaginal Tampons Jamie. 137(November 2012), p. 14\u201322. doi: 10.1016\/j.ygyno.2015.01.552.Detection.
        20. Nair N, et al. (2016). Genomic Analysis of Uterine Lavage Fluid Detects Early Endometrial Cancers and Reveals a Prevalent Landscape of Driver Mutations in Women without Histopathologic Evidence of Cancer: A Prospective Cross-Sectional Study. PLoS Medicine, 13(12), p. 1\u201326. doi: 10.1371\/journal.pmed.1002206.
        21. Wang Y, et al. (2018). Evaluation of liquid from the Papanicolaou test and other liquid biopsies for the detection of endometrial and ovarian cancers. Science Translational Medicine, 10(433), p. eaap8793. doi: 10.1126\/scitranslmed.aap8793.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

        Kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eys (KV) yra da\u017eniausia moter\u0173 mirtingumo nuo onkoginekologini\u0173 lig\u0173 prie\u017eastis. KV da\u017eniausiai nustatomas III\u2013IV stadijos, nes ligos klinikin\u0117 eiga n\u0117ra specifin\u0117, n\u0117ra efektyvi\u0173 ankstyvosios diagnostikos metod\u0173 [1]. 2018 metais pasaulyje nuo \u0161ios ligos mir\u0117 ma\u017edaug 184 t\u016bkst. moter\u0173 [2]. Didelio piktybi\u0161kumo serozin\u0117 kiau\u0161id\u017ei\u0173 karcinoma (angl. high-grade serous ovarian carcinoma) pasi\u017eymi did\u017eiausiu mirtingumu. \u0160is v\u0117\u017eio tipas sudaro…<\/p>\n","protected":false},"author":35,"featured_media":69690,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[27322],"tags":[1480],"site":[27309],"post_item_type":[27345],"class_list":["post-69687","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ligu-gydymas","tag-kiausidziu-vezys","site-imunitetas-lt"],"acf":{"post_sites":[27309]},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/69687","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/35"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=69687"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/69687\/revisions"}],"acf:term":[{"embeddable":true,"taxonomy":"site","href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site\/27309"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/69690"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=69687"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=69687"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=69687"},{"taxonomy":"site","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site?post=69687"},{"taxonomy":"post_item_type","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/post_item_type?post=69687"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}