\n
Edita Bron\u0117 Juod\u017ebalien\u0117<\/i><\/b><\/p>\n
LSMU MA Onkologijos ir hematologijos klinika<\/i><\/p>\n
Liposomin\u0117s vaist\u0173 perna\u0161os sistemos vis labiau populiar\u0117ja kasdien\u0117je medicinos praktikoje. Onkolog\u0173 palankiai \u012fvertinta nauja antraciklin\u0173 forma \u2013 liposominiai antraciklinai \u2013 jau vartojama kr\u016bties, kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eiui gydyti. \u012e liposomas \u012fvilktas doksorubicinas l\u0117\u010diau atsipalaiduoja, ilgiau veikia v\u0117\u017eines l\u0105steles ir ma\u017eiau veikia \u0161irdies raumen\u012f. \u0160i\u0173 efektyvi\u0173 liposomini\u0173 antraciklin\u0173 sumin\u0117s doz\u0117s daug didesn\u0117s, \u0161alutiniai rei\u0161kiniai gerokai lengvesni. Straipsnyje ap\u017evelgiamos liposomini\u0173 antraciklin\u0173 panaudojimo galimyb\u0117s ir perspektyvos.<\/p>\n
\u00a0<\/b><\/p>\n
Antraciklin\u0173 grup\u0117<\/b><\/p>\n
Antraciklinai yra i\u0161 streptomicino bakterij\u0173 Streptomyces peucetius var. caesius <\/i>sukurt\u0173 citostatini\u0173 vaist\u0173 klas\u0117. <\/i>Antinavikinis antraciklin\u0173 poveikis pasteb\u0117tas dar <\/i>1960 m. Antraciklin\u0173 citostatinio poveikio pagrindas \u2013 v\u0117\u017eini\u0173 <\/i> l\u0105steli\u0173 DNR ir RNR sintez\u0117s slopinimas. \u017dini\u0173 apie <\/i>v\u0117\u017ein\u0117s l\u0105stel\u0117s dalijim\u0105si ir chemoterapini\u0173 vaist\u0173 veikimo <\/i>mechanizm\u0105 daug\u0117ja, bet iki galo jis taip ir lieka neai\u0161kus. <\/i>1980 m. sukurti preparatai greitai pakeit\u0117 daugel\u012f <\/i>vartot\u0173 seniau ir \u012fsitvirtino \u0161iuolaikiniame v\u0117\u017eio gydyme. <\/i>Pirmasis \u0161ios grup\u0117s vaistas buvo daunorubicinas, nat\u016braliai <\/i>i\u0161gautas i\u0161 Streptomyces peucetius<\/i>, v\u0117liau atsirado kit\u0173 <\/i>analog\u0173 (doksorubicinas, epirubicinas). Antraciklinais gydomi tiek sergantys vaikai, tiek suaugusieji. <\/i>Chemoterapij\u0105 skiria tik \u0161ios srities darbo patirties <\/i>turintys gydytojai (onkologai-chemoterapeutai). <\/i>\u0160alutini\u0173 rei\u0161kini\u0173 vartojant citostatikus atsiranda d\u0117l j\u0173 <\/i>poveikio greitai besidalijan\u010dioms l\u0105stel\u0117ms. Paveikiamos <\/i>ne tik v\u0117\u017ein\u0117s l\u0105stel\u0117s, bet \u201ekli\u016bna\u201c ir kaul\u0173 \u010diulp\u0173 gamybai, <\/i>gleivini\u0173, plauk\u0173 folikul\u0173 l\u0105stel\u0117ms. Kaip ir daugelis <\/i>antinavikini\u0173 citostatik\u0173, antraciklinai sukelia pykinim\u0105, <\/i>v\u0117mim\u0105, alopecij\u0105, slopina kaul\u0173 \u010diulpus (neutropenija, <\/i>trombocitopenija<\/a>). Netinkamai suleistas gali sukelti audini\u0173 <\/i>nekroz\u0119. Vis d\u0117lto antraciklin\u0173 kardiotoksinis poveikis <\/i>stipresnis nei daugelio kit\u0173 vaist\u0173.<\/i><\/p>\n \u00a0<\/b><\/p>\n Doksorubicinas<\/b><\/p>\n \u012evairaus stiprumo kardiotoksinis poveikis b\u016bdingas visiems antraciklin\u0173 grup\u0117s preparatams. Doksorubicinas yra vienas da\u017eniausiai vartojam\u0173 citostatik\u0173. Jis efektyvus gydant daugel\u012f solidini\u0173 ir hematologini\u0173 piktybini\u0173 navik\u0173, bet gydym\u0105 \u0161iuo vaistu riboja kardiotoksi\u0161kumas, sumin\u0117 kaupiamoji doz\u0117, i\u0161sivyst\u0119s v\u0117\u017eio l\u0105steli\u0173 atsparumas. \u0160iam vaistui b\u016bdingas tiek trumpalaikis, tiek ilgalaikis kaupiamasis kardiotoksinis poveikis, kuris gali pasireik\u0161ti \u012fvairiai: nuo slapto miokardo strukt\u016br\u0173 pa\u017eeidimo iki \u016bmin\u0117s kardiopatijos ir l\u0117tinio \u0161irdies nepakankamumo. Apra\u0161yta net mirties ar \u0161irdies transplantacijos atvej\u0173. Apsaugoti nuo kardiotoksinio poveikio labai svarbu jaunus pacientus, vaikus, kuriems dauguma piktybini\u0173 navik\u0173 yra potencialiai pagydomi. Pastaruosius du de\u0161imtme\u010dius daug su\u017einota apie molekulines ir genetines kardiotoksi\u0161kumo prie\u017eastis, i\u0161mokta nustatyti ir steb\u0117ti miokardo disfunkcijas. Vienas i\u0161 b\u016bd\u0173 suma\u017einti doksorubicino kardiotoksin\u012f poveik\u012f \u2013 vartoti kardioprotektori\u0173 dekstrazoksan\u0105 ar liposominius antraciklin\u0173 preparatus [1]. \u0160irdies nepakankamumo rizika galima net po daugelio met\u0173. Nustatyta, kad po 2 met\u0173 kardiotoksini\u0173 rei\u0161kini\u0173 atsirado 2 proc. gydyt\u0173 onkologini\u0173 ligoni\u0173, o po 15 met\u0173 \u2013 5 proc. Antraciklinai turi sumin\u0119 kaupiam\u0105j\u0105 doz\u0119, t. y. doz\u0119, kuri negali b\u016bti vir\u0161yta per vis\u0105 ligonio gyvenim\u0105. Gydydami ligon\u012f, onkologai j\u0105 skai\u010diuoja ir stengiasi nevir\u0161yti. \u0160irdies b\u016bkl\u0117 vertinama prie\u0161 gydant kardiotoksiniais citostatikais, per gydym\u0105, o j\u012f pabaigus \u2013 vertinamas v\u0117lyvasis kardiotoksinis \u0161alutinis poveikis. Per vien\u0105 kurs\u0105 da\u017eniausiai sula\u0161inama 60\u201375 mg\/m2 doksorubicino. Vidutini\u0161kai per gydym\u0105 pacientas gali gauti 4\u20136, o per gyvenim\u0105 6\u20138 chemoterapijos su doksorubicinu kursus. Ma\u017eiausia apra\u0161oma doksorubicino doz\u0117, pa\u017eeidusi miokard\u0105, yra 180 mg\/m2 (apie 3 kursai). Manoma, su antraciklin\u0173 toksi\u0161kumu susijusi miokardo degeneracija. Ji nustatoma beveik visiems ligoniams, gydytiems didesne nei 240 mg\/m2 doksorubicino doze. Didesn\u0117 kaupiamoji kardiotoksini\u0173 preparat\u0173 doz\u0117 da\u017eniau pa\u017eeid\u017eia moter\u0173, jaun\u0173 ir anks\u010diau spinduline terapija \u012f tarpuplau\u010dio zon\u0105 gydyt\u0173 \u017emoni\u0173 \u0161ird\u012f. Kardiotoksi\u0161kum\u0105 galima suma\u017einti v\u0117\u017e\u012f gydant ne tokiais kardiotoksi\u0161kais antraciklin\u0173 derivatais, pavyzd\u017eiui, epirubicino sumin\u0117 kaupiamoji doz\u0117 yra 900\u20131000 mg\/m2.<\/p>\n \u00a0<\/b><\/p>\n Liposominiai preparatai<\/b><\/p>\n Antineoplaziniai liposominiai vaistai klinikin\u0117se studijose prad\u0117ti tirti 1980 metais [2]. Susidom\u0117jimas liposomomis toks didelis, kad net imta leisti medicinos \u017eurnalus \u0161ia tema (pvz., \u201eJournal of Liposome Research<\/i>\u201c) [3]. \u012eprastiniai citostatikai, patek\u0119 \u012f audinius, yra veikiami organizmo skys\u010di\u0173, tod\u0117l farmakologinis efektas, toksiniai rei\u0161kiniai gali b\u016bti neprognozuojami. Vaist\u0173 perna\u0161os sistemos padeda suma\u017einti \u0161alutini\u0173 rei\u0161kini\u0173 da\u017enum\u0105, optimizuoti gydym\u0105, tuo pa\u010diu padidina efektyvum\u0105. Liposominiai vaistai yra kitokios farmakokinetikos, kitaip pasiskirsto audiniuose, t. y. ilgesn\u0117 cirkuliacija audiniuose, didesnis pralaidumas pro kapiliarus, selektyvus kaupimasis navike, didesn\u0117 vaisto koncentracija naviko audiniuose, tod\u0117l ma\u017eiau paveikiami normal\u016bs audiniai [4]. Liposomos, kuriomis apvelkamos \u012fvairios chemin\u0117s med\u017eiagos, neleid\u017eia joms greitai suirti kraujo serume ir perne\u0161a jas iki tikslo. Pager\u0117ja vaisto pasiskirstymas audiniuose (ypa\u010d navike), gerokai suma\u017e\u0117ja toksi\u0161kumas. Jei vaist\u0173 galima skirti daugiau, ilgiau, vadinasi, ir gydoma efektyviau. Tai itin svarbu onkologijoje, mat ligoniai gydomi ilg\u0105 laik\u0105 (v\u0117\u017eys laikomas l\u0117tine liga). Liposomos gali skirtis dyd\u017eiu, sandara, sud\u0117timi, tod\u0117l j\u0173 savyb\u0117s irgi skiriasi, pavyzd\u017eiui, liposominis paklitakselis yra ma\u017eiau neurotoksi\u0161kas, liposominis doksorubicinas \u2013 ma\u017eiau kardiotoksi\u0161kas. Liposomin\u0117s formos vaistai tikrai turi ateit\u012f, ir ne tik onkologijoje.<\/p>\n \u00a0<\/b><\/p>\n Liposominiai antraciklinai<\/b><\/p>\n Tai nauja, ma\u017eiau gydytojams pa\u017e\u012fstama antinavikinio vaisto forma. \u012evairios naujos eksperimentin\u0117s vaisto perna\u0161os sistemos padidina terapin\u012f doksorubicino efektyvum\u0105 [5]. Per pastaruosius 30 met\u0173 j\u0173 buvo i\u0161bandyta \u012fvairi\u0173. Geriausi rezultatai gauti tiriant liposominius preparatus [6]. Klinikin\u0117je praktikoje jau gydoma ir onkolog\u0173 palankiai \u012fvertintais naujos formos liposominiais antraciklinais (pegiliuotu liposominiu antraciklinu ir nepegiliuotu liposominiu antraciklinu). Jie skiriami kr\u016bties, kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eio atvejais. \u012e liposomas \u012fvilktas doksorubicinas l\u0117\u010diau atsipalaiduoja, ilgiau veikia v\u0117\u017eines l\u0105steles ir silpniau \u2013 \u0161irdies raumen\u012f. \u0160i\u0173 efektyvi\u0173 liposomini\u0173 antraciklin\u0173 sumin\u0117s doz\u0117s daug didesn\u0117s, o \u0161alutiniai rei\u0161kiniai gerokai lengvesni. Tobulinant seniau sukurt\u0105 vaist\u0105, visada tikimasi, kad jis bus prana\u0161esnis \u2013 efektyvesnis ar saugesnis pacientui. Dabar Lietuvoje jau turima gydymo dviem liposominiais doksorubicino preparatais patirties. Vienas j\u0173, pegiliuotas liposominis doksorubicinas, vartojamas progresuojan\u010diam kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eiui gydyti, o nepegiliuotas liposominis doksorubicinas kartu su ciklofosfamidu \u2013 pirmos eil\u0117s suaugusi\u0173 moter\u0173 metastazinio kr\u016bties v\u0117\u017eio gydymui. Turima klinikin\u0117 patirtis nuteikia labai optimisti\u0161kai, nes vaistai efektyv\u016bs ir labai gerai toleruojami. Liposomini\u0173 antraciklin\u0173 veikimo mechanizmas:<\/p>\n \u0084. Atsipalaidavimas. D\u0117l liposominio apvalkalo veiklioji med\u017eiaga atsipalaiduoja i\u0161 l\u0117to: suma\u017e\u0117ja laisvojo vaisto pikin\u0117 koncentracija kraujyje, ilgiau veikiamas navikas. Liposominis doksorubicinas kraujyje cirkuliuoja ilgesn\u012f laik\u0105, nes i\u0161laiko doksorubicin\u0105 viduje, kol pasiekia navik\u0105.<\/p>\n \u0084. Pasiskirstymas. D\u0117l liposominio apvalkalo doksorubicinas sunkiau prasiskverbia pro normali\u0173 kraujagysli\u0173 sieneles, bet lengvai pereina per naujai susiformavusias pralaid\u017eias naviko kraujagysles. Vadinasi, susikaup\u0119s vaistas trumpiau veiks sveikus audinius, ma\u017eiau kils nepageidaujam\u0173 \u0161alutini\u0173 rei\u0161kini\u0173, o poveikis taikiniui, piktybiniam navikui, bus stipresnis (pav.).<\/p>\n \u0084. Toksiniai rei\u0161kiniai, kaip gydant visais citostatiniais vaistais, pasireik\u0161ti gali, bet klinikin\u0117je praktikoje matyti, kad jie nepalyginamai lengvesni. Ne taip kaip \u201eprot\u0117vis\u201c doksorubicinas, pegiliuotas liposominis doksorubicinas nesukelia visi\u0161kos alopecijos, tod\u0117l net nereikia peruko. Ta\u010diau pegiliuotam liposominiam doksorubicinui gan b\u016bdingas deln\u0173 ir p\u0117d\u0173 sindromas, arba deln\u0173 ir pad\u0173 eritrodizestezija (DPE ). Ji pasirei\u0161kia, kai d\u0117l spaudimo j\u0117gos liposomos su doksorubicinu i\u0161 kraujagysli\u0173 patenka \u012f pood\u012f. \u0160is rei\u0161kinys yra gr\u012f\u017etamasis, nuo jo lengva apsisaugoti (pacientams rekomenduojama nedirbti sunki\u0173 darb\u0173, neav\u0117ti ank\u0161t\u0173 bat\u0173).<\/p>\n \u0084. Gydant liposominiais antraciklinais, mielosupresija b\u016bna ne\u017eenkli, kardiotoksinis poveikis gerokai silpnesnis. Kardiovaskulini\u0173 rei\u0161kini\u0173 rizika vartojant nepegiliuot\u0105 liposomin\u012f doksorubicin\u0105 yra 80 proc. ma\u017eesn\u0117, lyginant su tradiciniu doksorubicinu [7], o kaupiamosios doz\u0117s mediana gerokai didesn\u0117 nei \u012fprastinio doksorubicino (atitinkamai >1260 mg\/m2 ir 480 mg\/m2).<\/p>\n \u00a0<\/b><\/p>\n Liposomin\u0117s formos doksorubicino preparat\u0173 skirtumai<\/b><\/p>\n Liposomin\u0117s formos doksorubicino preparatai skiriasi liposom\u0173 sud\u0117timi, tod\u0117l jie skirtingai ruo\u0161iami \u0161virk\u0161ti \u012f ven\u0105. Skirtingos ir j\u0173 vartojimo \u0161iandienin\u0117s indikacijos: praktikoje pegiliuotas liposominis doksorubicinas skiriamas kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eiui, nepegiliuotas liposominis doksorubicinas \u2013 kr\u016bties v\u0117\u017eiui gydyti. Pegiliuotas liposominis doksorubicinas metabolizuojamas kepenyse, tod\u0117l d\u0117l ma\u017eo nefrotoksi\u0161kumo yra geras pasirinkimas ir taip daug nefrotoksini\u0173 vaist\u0173 gavusioms kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eiu sergan\u010dioms moterims. Nepegiliuotu liposominiu doksorubicinu gydomos kr\u016bties v\u0117\u017eiu sergan\u010dios moterys. Kadangi j\u0173 gydymas t\u0119siasi met\u0173 metus, da\u017ena pacient\u0117 yra vyresnio am\u017eiaus (turi daug gretutini\u0173 lig\u0173), reikalingas ma\u017eiau mieliotoksi\u0161kas ir kardiotoksi\u0161kas vaistas.<\/p>\n \u00a0<\/b><\/p>\n \u012eprastinio ir liposominio doksorubicino \u0161alutinio poveikio palyginimas<\/b><\/p>\n Kuriant naujus vaistus tikimasi, kad suma\u017e\u0117s \u0161alutinis poveikis, bet nenukent\u0117s efektyvumas. Atsitiktini\u0173 im\u010di\u0173 kontroliuojam\u0173j\u0173 tyrim\u0173 metaanalize siekta i\u0161siai\u0161kinti \u012fprastinio ir liposomin\u0117s formos doksorubicino \u0161alutini\u0173 rei\u0161kini\u0173 skirtumus. Vertintas \u0161irdies nepakankamumo da\u017enumas, hematologinis toksi\u0161kumas, deln\u0173 ir p\u0117d\u0173 eritrodizestezijos da\u017enumas, alopecija, pykinimas, v\u0117mimas. Analizuoti 2220 pacient\u0173 gydymo rezultatai: 1112 pacient\u0173 buvo gydyti liposominiais doksorubicino preparatais, 1108 \u2013 \u012fprastiniu doksorubicinu. Nustatyta, kad gydant liposominiais vaistais rizika sukelti l\u0117tin\u012f \u0161irdies nepakankamum\u0105 yra ma\u017ea (SR \u2013 0,34, 95 proc. PI 0,24\u20130,47), alopecij\u0105 (SR \u2013 0,25, 95 proc. PI 0,10\u20130,62), neutropenij\u0105 (SR \u2013 0,62, 95 proc. PI 0,45\u20130,85), trombocitopenij\u0105 (SR \u2013 0,87, 95 proc. PI 0,61\u20131,25). Deln\u0173 ir p\u0117d\u0173 eritrodizestezijos da\u017enumas buvo pana\u0161us (SR \u2013 1,08, 95 proc. PI 0,11\u201310,30). Liposominiai antraciklinai nebuvo labai toksi\u0161ki. Jie saugesni \u0161ird\u017eiai, silpniau veikia kaul\u0173 \u010diulpus, alopecija ir pykinimas (taip svarb\u016bs pacientams) ne tokie ry\u0161k\u016bs. Kadangi \u0161alutiniai rei\u0161kiniai lengvesni, didesn\u0117s ir gydymo galimyb\u0117s. Liposomin\u0117s formos doksorubicino preparatais saugiau gydyti vyresnius ar kardiologini\u0173 problem\u0173 turin\u010dius pacientus, galima skirti net tiems, kurie jau buvo gydyti antraciklinais [8].<\/p>\n \u00a0<\/b><\/p>\n Liposom\u0173 panaudojimas gydant v\u0117\u017e\u012f<\/b><\/p>\n \u0160iandien liposominiais antraciklinais gydoma daug piktybini\u0173 lig\u0173, da\u017eniausiai kr\u016bties, kiau\u0161id\u017ei\u0173 navikai, mieloma, su AIDS susijusi Kapo\u0161i sarkoma<\/a> [9]. Be to, \u012f liposomas m\u0117ginama \u012fvilkti gemcitabin\u0105, paklitaksel\u012f, tiriamas chemoterapijai nejautri\u0173 skydliauk\u0117s, kasos navik\u0173 gydymo efektyvumas [10]. Prie liposom\u0173 prijungiami HER 2 receptori\u0173 ir estrogen\u0173 receptori\u0173 turin\u010di\u0173 l\u0105steli\u0173 ligandai.<\/p>\n \u00a0<\/i><\/b><\/p>\n Liposomos ir kr\u016bties v\u0117\u017eys<\/i><\/b><\/p>\n Antraciklinai, pacient\u0173 vadinami \u201eraudon\u0105ja chemija\u201c, pasirod\u0117 es\u0105 tikrai efektyv\u016bs. Pavyzd\u017eiui, 1998 metais 11 klinikini\u0173 tyrim\u0173 metaanalize (Early Breast Cancer Trialists\u2018 Collaborative<\/i> Group<\/i>, EBCTC G) nustatyta, kad, gydant kr\u016bties v\u0117\u017e\u012f schemomis su antraciklinais, pailg\u0117jo laikotarpis iki atkry\u010dio ir pager\u0117jo bendrasis i\u0161gyvenamumas. Iki \u0161iol jie yra vieni efektyviausi\u0173 citostatik\u0173 gydant ankstyv\u0105 ir i\u0161plitus\u012f kr\u016bties v\u0117\u017e\u012f. Liposominiai doksorubicino preparatai efektyv\u016bs tiek gydant ankstyv\u0105j\u012f, tiek pa\u017eengus\u012f v\u0117\u017e\u012f [11]. Jau \u012frodyta [12], kad schemas su liposominiu doksorubicinu galima skirti adjuvantiniam I\u2013III stadijos trigubai neigiamo kr\u016bties v\u0117\u017eio gydymui, kai negalima vartoti \u012fprastinio doksorubicino. Kadangi herceptinas laikomas kardiotoksi\u0161ku, kartu su doksorubicinu jis neskiriamas. Kelios nedidel\u0117s I ir II faz\u0117s studijos rodo [13], kad su liposominiu doksorubicinu herceptin\u0105 derinti gana saugu. Atsi\u017evelgiant \u012f tai, kad liposominis doksorubicinas ma\u017eiau kardiotoksi\u0161kas, m\u0117ginta jo prid\u0117ti prie dabar pla\u010diai taikomo herceptino ir paklitakselio derinio. Nors \u0161alutini\u0173 rei\u0161kini\u0173 buvo kiek daugiau, bet kardiotoksi\u0161kumas nepadid\u0117jo [14].<\/p>\n \u00a0<\/i><\/b><\/p>\n Liposomos ir kiau\u0161id\u017ei\u0173 v\u0117\u017eys<\/a><\/i><\/b><\/p>\n