{"id":78283,"date":"2024-06-28T08:54:09","date_gmt":"2024-06-28T10:54:09","guid":{"rendered":"https:\/\/www.pasveik.lt\/?p=78283\/sveikatos-ir-medicinos-naujienos"},"modified":"2024-06-28T08:54:11","modified_gmt":"2024-06-28T10:54:11","slug":"genetiniai-pokyciai-sergant-sviesiuju-lasteliu-inkstu-karcinoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/naujausi-medicinos-straipsniai\/genetiniai-pokyciai-sergant-sviesiuju-lasteliu-inkstu-karcinoma\/78283\/","title":{"rendered":"Genetiniai poky\u010diai sergant \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma<\/strong>"},"content":{"rendered":"\n

Remiantis Amerikos medicinos asociacijos (angl. American Medical Association<\/em>) duomenimis, kasmet pasaulyje inkst\u0173 v\u0117\u017eys nustatomas apie 300 t\u016bkst. \u017emoni\u0173, o ma\u017edaug pusei j\u0173 tampa mirties prie\u017eastimi [1]. Inkst\u0173 v\u0117\u017eys n\u0117ra tik viena liga. \u0160i s\u0105voka da\u017eniausiai vartojama apib\u016bdinant kelis skirtingos kilm\u0117s ir morfologijos navikus. Did\u017eiausias i\u0161\u0161\u016bkis klinicistams ir mokslininkams yra nustatyti \u0161i\u0105 lig\u0105 ankstyvoje stadijoje, nes net ir agresyviausias inkst\u0173 v\u0117\u017eys prasideda be simptom\u0173 ir da\u017eniausiai b\u016bna diagnozuojamas atsitiktinai. D\u0117l \u0161ios prie\u017easties svarbu charakterizuoti piktyb\u0117jan\u010diose inkst\u0173 l\u0105stel\u0117se vykstan\u010dius genetinius poky\u010dius, kurie pad\u0117t\u0173 laiku \u012fvertinti rizik\u0105.<\/p>\n\n\n\n

Inkst\u0173 v\u0117\u017eys \u2013 heterogeni\u0161ka lig\u0173 grup\u0117<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Pagal naviko kilm\u0119, inkst\u0173 v\u0117\u017eys klasifikuojamas \u012f du pagrindinius tipus \u2013 i\u0161 inksto geldel\u0117s l\u0105steli\u0173 susiformuojan\u010di\u0105 tranzitini\u0173 l\u0105steli\u0173 (urotelio) karcinom\u0105 (angl. renal transitional cell carcinoma<\/em>) iri\u0161 inksto \u0161erdies l\u0105steli\u0173 kylan\u010di\u0105 renalini\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinom\u0105 (angl. renal cell carcinoma<\/em>) [4].<\/p>\n\n\n\n

Tranzitini\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinomos tipui priklausantys navikai formuojasi centrin\u0117je inksto dalyje, kur kaupiasi \u0161lapimas. Inksto geldel\u0117 tiesiogiai jungiasi su \u0161lapimtakiu, tod\u0117l tranzitini\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinoma yra pana\u0161i \u012f \u0161lapimo p\u016bsl\u0117s v\u0117\u017e\u012f [2]. Tokiuose navikuose da\u017enai nustatomas l\u0105stel\u0117s dalijimosi ciklo sutrikdymas, sukeltas TP53<\/em> (34 proc.), RB1 <\/em>(15 proc.) ir MDM2<\/em> (5 proc.) gen\u0173 mutacij\u0173 [5]. Gen\u0173 funkcij\u0105 slopinan\u010dios mutacijos urotelio karcinomos atveju nustatytos ir epigenetinius reguliatorius koduojan\u010diuose genuose [6].<\/p>\n\n\n\n

Apie 90\u00a0proc. inkst\u0173 v\u0117\u017eio atvej\u0173 prasideda inkst\u0173 kanal\u0117liuose [2]. Renalini\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinomos tipo navikai d\u0117l genetini\u0173 ir morfologini\u0173 skirtum\u0173 skirstomi \u012f 10 skirting\u0173 potipi\u0173 [7]. Da\u017eniausiai nustatoma (apie 75\u00a0proc. atvej\u0173) i\u0161 inkst\u0173 \u017eiev\u0117je esan\u010di\u0173 proksimalini\u0173 nefron\u0173 kanal\u0117li\u0173 epitelio l\u0105steli\u0173 kylanti \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma (angl. clear cell renal cell carcinoma<\/em>) [3]. Tokie navikai pasi\u017eymi ne tik greitu augimu, bet ir ry\u0161kiai geltona ar \u0161viesiai oran\u017eine spalva, susiformuojan\u010dia d\u0117l skaidrios citoplazmos ir l\u0105stel\u0117se esan\u010di\u0173 glikogeno bei lipid\u0173 sankaup\u0173 [8]. \u0160is potipis i\u0161siskiria dideliu da\u017eniu ir ligos agresyvumu\u00a0\u2013 vos 10 proc. ligoni\u0173 i\u0161gyvena ilgiau nei 5 metus [3]. Antras da\u017eniausiai nustatomas renalini\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinomos potipis yra papilin\u0117 inkst\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinoma (angl. papillary renal cell carcinoma<\/em>). \u0160ie navikai yra raudonai rudos spalvos, gali tur\u0117ti nekrotini\u0173 sri\u010di\u0173, atsirandan\u010di\u0173 d\u0117l hipoksijos ir maistini\u0173 med\u017eiag\u0173 tr\u016bkumo [8]. Remiantis molekulini\u0173 tyrim\u0173 duomenimis, \u0161iam potipiui priskiriami navikai skirstomi \u012f pirmo arba antro tipo papilin\u0119 inkst\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinom\u0105 [7]. Pirmo (\u0161eiminio) papilin\u0117s inkst\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinomos tipo navikams b\u016bdingos duplikacijos 7, 17, 16 ir 20 chromosomose, delecijos Y chromosomoje, MET<\/em> geno (angl. MET receptor tyrosine kinase<\/em>) amplifikacija ir padid\u0117jusi LRRK2<\/em> (angl. leucine rich repeat kinase 2<\/em>) rai\u0161ka. \u0160ie poky\u010diai svarb\u016bs, nes MET<\/em> ir LRRK2<\/em> gen\u0173 produktai veikia mTOR ir STAT3 signalo perdavimo keliuose ir padid\u0117jusi j\u0173 rai\u0161ka skatina v\u0117\u017eini\u0173 l\u0105steli\u0173 proliferacij\u0105 [9, 10]. Sporadiniam antram papilin\u0117s inkst\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinomos tipui b\u016bdingas platesnis genetini\u0173 poky\u010di\u0173 spektras, susij\u0119s su duplikacijomis arba delecijomis 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 14, 15 chromosomose ir Keap1\u00a0<\/em>\/\u00a0NRF2\u00a0\/\u00a0ARE signalinio kelio aktyvinimas. Padid\u0117jusi Keap1<\/em>\u00a0\/\u00a0NRF2\u00a0\/\u00a0ARE signalinio kelio dalyvio, membraninio perna\u0161os baltymo ABCC2 (angl. ATP binding cassette subfamily C member 2<\/em>), rai\u0161ka siejama su blogesne prognoze. Manoma, kad padid\u0117j\u0119s ABCC2 kiekis sukelia atsparum\u0105 gydymui, nes \u0161is perna\u0161os baltymas i\u0161 l\u0105stel\u0117s efektyviai \u0161alina vaistus [9]. Su geriausia prognoze siejama chromofobin\u0117 inkst\u0173 karcinoma (angl. chromophobe renal cell carcinoma<\/em>), kylanti i\u0161 distalini\u0173 inkst\u0173 kanal\u0117li\u0173 epitelio l\u0105steli\u0173 [7, 11]. Da\u017eniausiai tokio potipio navik\u0173 l\u0105stel\u0117se nustatomi molekuliniai poky\u010diai yra susij\u0119 su TP53<\/em> ir PTEN<\/em> gen\u0173 mutacijomis. Dalyje chromofobinei inkst\u0173 karcinomai priskiriam\u0173 navik\u0173 (12\u00a0proc.) nustatomi TERT<\/em> promotoriaus srities persitvarkymai, kurie lemia aktyv\u0173 telomer\u0173 ilgio palaikym\u0105 [11].<\/p>\n\n\n\n

Be min\u0117t\u0173, yra dar keli itin retai nustatomi geneti\u0161kai ir morfologi\u0161kai skirtingi renalini\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinomos potipiai, o apie 4\u20136 proc. inkst\u0173 navik\u0173 n\u0117ra priskiriami nei vienam i\u0161 j\u0173 [7].<\/p>\n\n\n\n

Ankstyvieji \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos poky\u010diai<\/strong> <\/p>\n\n\n\n

Iki spar\u010dios genomini\u0173 tyrim\u0173 pl\u0117tros buvo \u017einomi 2 pagrindiniai \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinom\u0105 skatinantys veiksniai\u00a0\u2013 tre\u010diosios chromosomos trumpojo peties praradimas ir VHL <\/em>(angl. von Hippel-Lindau tumor suppressor<\/em>) geno inaktyvinimas [12]. Tre\u010diosios chromosomos trumpojo peties praradimas nustatomas daugiau nei 90\u00a0proc. atvej\u0173 ir iki \u0161iol yra laikomas inicijuojan\u010diu \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos veiksniu, ta\u010diau tikslios genetin\u0117s tokio rei\u0161kinio prie\u017eastys ilg\u0105 laik\u0105 nebuvo \u017einomos [13, 14]. Taikant naujos kartos sekoskaitos metod\u0105, buvo nustatyti 3 nauji kartu su \u0161iuo fragmentu prarandami navik\u0105 slopinantys genai: PBRM1<\/em> (angl. Polybromo 1<\/em>), BAP1<\/em> (angl. BRCA1-associated protein 1<\/em>) ir SETD2<\/em> (angl. SET domain-containing protein 2<\/em>), kuri\u0173 inaktyvinimas genetiniu ar epigenetiniu b\u016bdu yra b\u016btina naviko progresijai (1\u00a0pav<\/em>.). Visi \u0161ie genai koduoja reguliatorius, valdan\u010dius gen\u0173 transkripcij\u0105 [12].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

\"\"
1 pav. Sergant \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma identifikuoti 4 navik\u0105 slopinantys genai VHL, SETD2, BAP1 ir PBRM1, kurie prarandami \u012fvykus tre\u010diosios chromosomos persitvarkymams. Visi \u0161ie genai koduoja epigenetinius reguliatorius, valdan\u010dius gen\u0173 transkripcij\u0105 [12]<\/em><\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n\n

Tre\u010diosios chromosomos trumpojo peties praradimas vyksta d\u0117l nesubalansuotos translokacijos. Kartu veikia ir sud\u0117tingas vidinis chromosom\u0173 strukt\u016bros pertvarkymo mechanizmas chromotripsis, kai chromosomos viduje vyksta nuo 5 iki 30 persitvarkym\u0173. Manoma, kad tokia chromosom\u0173 pertvarka \u012fvyksta dar vaikyst\u0117je ar ankstyvoje paauglyst\u0117je, bet navikai susiformuoja tik per daugel\u012f met\u0173 l\u0105stel\u0117ms sukaupus mutacijas. Tolesn\u0119 v\u0117\u017eio vystymosi eig\u0105 skatina kitoje chromosomoje esan\u010di\u0173 gen\u0173 kopij\u0173 veiklos sutrikdymas d\u0117l ta\u0161kini\u0173 mutacij\u0173 (60\u201370 proc.) arba d\u0117l epigenetinio gen\u0173 rai\u0161kos nutildymo (5\u201310 proc.) [13].<\/p>\n\n\n\n

VHL<\/em><\/strong> geno mutacija yra b\u016btina, bet nepakankama s\u0105lyga v\u0117\u017eio vystymuisi<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Paveldimasis von Hippelio-Lindau sindromas pasi\u017eymi dideliu \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos da\u017eniu tarp sergan\u010di\u0173j\u0173 ir tai yra viena i\u0161 nedaugelio lig\u0173, lemian\u010di\u0173 \u0161imt\u0173 vienas nuo kito nepriklausan\u010di\u0173 navik\u0173 formavim\u0105si organizme [15]. \u0160i genetin\u0117 liga paveldima autosominiu dominantiniu b\u016bdu ir paveikia 1 i\u0161 35 t\u016bkst. \u017emoni\u0173 [16]. Vieno VHL<\/em> alelio germinacinis inaktyvinimas yra pagrindin\u0117 sindromo prie\u017eastis, kuris pasirei\u0161kia fenotipi\u0161kai, jeigu kitame alelyje \u012fvyksta somatin\u0117 inaktyvinanti mutacija [16]. VHL <\/em>koduoja2 baltymo izoformas \u2013 pVHL19 ir pVHL30. Tai yra ubikvitino ligaz\u0117s substrato atpa\u017einimo komplekso dalis, kurio taikinys yra transkripcijos veiksnys HIF1-\u03b1 (angl. hypoxia-inducible factor 1- \u03b1<\/em>) [17]. Sutrikd\u017eius normali\u0105 VHL<\/em> veikl\u0105 ir susidarius neaktyvioms VHL baltymo formoms, HIF1-\u03b1 kaupiasi ir ne hipoksijos s\u0105lygomis. HIF1-\u03b1 reguliuoja angiogenez\u0119, gliukoz\u0117s metabolizm\u0105, dalyvauja reguliuojant apoptoz\u0119, tad jo kaupimasis skatina ir padeda palaikyti naviko formavim\u0105si. Kartu su padid\u0117jusia HIF1-\u03b1 baltymo koncentracija \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos atveju nustatomas ir angiogenini\u0173 polipeptid\u0173, toki\u0173 kaip VEGF<\/em> (angl. vascular endothelial growth factor<\/em>), kiekio padid\u0117jimas [18]. 1993\u20132010 met\u0173 VHL <\/em>buvo vienintelis genas, kurio mutacijos buvo tiesiogiai susietos su \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos iniciacija [19]. Tik per pastar\u0105j\u012f de\u0161imtmet\u012f atlikti tyrimai parod\u0117, kad inkst\u0173 karcinogenezei vien VHL<\/em> inaktyvinimo nepakanka. Remiantis sekoskaitos tyrim\u0173 duomenimis nustatyta, kad \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos atveju VHL<\/em> inaktyvinimas beveik visuomet vyksta kartu su PBRM1<\/em>, SETD2<\/em> ir BAP1<\/em> gen\u0173 veiklos sutrikdymu [20].<\/p>\n\n\n\n

Tre\u010diosios chromosomos trumpasis petys: navik\u0105 slopinan\u010di\u0173 gen\u0173 klasteris<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Gen\u0173 veiklos aktyvinim\u0105 ir slopinim\u0105 valdo sud\u0117tingi molekuliniai procesai, tokie kaip gen\u0173 reguliacini\u0173 sri\u010di\u0173 metilinimas, histon\u0173 modifikacijos ar chromatino strukt\u016bros poky\u010diai. Modifikacijos, kurios reguliuoja chromatino tank\u012f, svarbios u\u017etikrinant genomo stabilum\u0105 ir yra b\u016btinos normaliam l\u0105stel\u0117s funkcionavimui. Chromatino strukt\u016bros poky\u010di\u0173 valdymui svarbus genas PBRM1<\/em>,kuriokoduojamas baltymas BAF180 padeda u\u017etikrinti, kad gen\u0173 transkripcija neb\u016bt\u0173 aktyvinama atsitiktinai ir l\u0105stel\u0117s dalinimosi ciklas vykt\u0173 normalia eiga [17, 20]. Sergant \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma PBRM1<\/em> yra antras da\u017eniausiai mutav\u0119s genas po VHL<\/em> (apie 40 proc. atvej\u0173) [21]. Epigenetinis \u017eymuo H3K36me3<\/em> pritraukia chromatino pertvarkos kompleksus, kurie sugr\u0105\u017eina chromatin\u0105 \u012f kompakti\u0161k\u0105 b\u016bsen\u0105 ir apsaugo nuo atsitiktin\u0117s gen\u0173 aktyvinimo. \u017dmogaus l\u0105stel\u0117se tok\u012f epigenetin\u012f \u017eym\u0117jim\u0105 atlieka baltymas SETD2. \u0160is baltymas turi kelis skirtingus konservatyvius domenus, kurie u\u017etikrina 3 pagrindines baltymo funkcijas: 1) perkelti vien\u0105 ar kelias metilo grupes nuo S-adenozil-L-metionino ant lizino ar arginino amino grupi\u0173 [22]; 2) u\u017etikrinti glaud\u017eias baltym\u0173 s\u0105veikas ir taip skatinti proceso efektyvum\u0105 [23]; 3) reguliuoti transkripcij\u0105 [24]. D\u0117l \u0161i\u0173 funkcij\u0173 netekimo SETD2<\/em> rai\u0161kos praradimas gali sukelti genomo nestabilum\u0105, RNR splaisingo defektus ar netinkam\u0105 transkripcijos iniciacij\u0105. Tokie defektai nustatyti tiriant \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos navikus, kuriuose SETD2<\/em> genas yra mutav\u0119s [25]. Toje pa\u010dioje chromosomos pozicijojekaip PBRM1<\/em> ir SETD2 <\/em>lokalizuotas tre\u010dias navik\u0105 slopinantis genas BAP1. <\/em>Jis koduoja deubikvitilinant\u012f ferment\u0105, kuris jungiasi prie BRCA1, BARD1 baltym\u0173 ir slopina BRCA1 \/ BARD1 komplekso ubikvitilinimo ir autoubikvitilinimo aktyvum\u0105, taip veikdamas kaip navik\u0105 slopinantis veiksnys [26, 27]. BAP1<\/em> mutacijos nustatomos 10 proc. \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomos atvej\u0173, \u0161io geno funkcijos praradimas siejamas su auk\u0161tesniu l\u0105steli\u0173 diferenciacijos laipsniu, didesniu naviko t\u016briu ir blogesne prognoze [28]. Tad tre\u010diojoje chromosomoje lokalizuoti navik\u0105 slopinantys genai atlieka svarb\u0173 vaidmen\u012f reguliuojant gen\u0173 rai\u0161k\u0105. Sutrikus j\u0173 veiklai, l\u0105stel\u0117 gali supiktyb\u0117ti.<\/p>\n\n\n\n

Skys\u010di\u0173 biopsijos taikymas diagnozuojant inkst\u0173 v\u0117\u017e\u012f<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Vykstant spar\u010diai transkriptomikos, proteomikos ir metabolomikos pa\u017eangai, nustatoma vis daugiau molekulini\u0173 piktyb\u0117jan\u010dios l\u0105stel\u0117s poky\u010di\u0173. V\u0117\u017einei l\u0105stelei b\u016bding\u0173 proces\u0173 nustatymas padeda individualizuoti gydym\u0105 \u2013 nuo ligos diagnozavimo iki atsako \u012f paskirt\u0105 gydym\u0105 steb\u0117jimo. Molekulini\u0173 v\u0117\u017eio \u017eymen\u0173 klasifikacija paremta: 1) tiriamosios biologin\u0117s med\u017eiagos tipu (audinys, kraujo komponentai, \u0161lapimas); 2) tiriamosios med\u017eiagos biochemine strukt\u016bra; 3) klinikine patologine \u017eymen\u0173 reik\u0161me (diagnoz\u0117s, progresijos, i\u0161gyvenamumo, atsako \u012f gydym\u0105 nustatymas). Tiriant ligoni\u0173 \u0161lapim\u0105 ir krauj\u0105, nustatyta keletas potenciali\u0173 inkst\u0173 v\u0117\u017eio \u017eymen\u0173 [2].<\/p>\n\n\n\n

Skys\u010di\u0173 biopsija yra neinvazinis bio\u017eymen\u0173 nustatymo b\u016bdas, pastaraisiais metais sulaukiantis vis daugiau tyr\u0117j\u0173 d\u0117mesio. Neinvazin\u0117 skys\u010di\u0173 biopsija klinikoje labai svarbi kei\u010diant \u0161iuo metu vis dar pla\u010diai taikomas invazines proced\u016bras. Audini\u0173 biopsijos tyrimai turi tr\u016bkum\u0173, pavyzd\u017eiui, d\u0117l ma\u017eo tiriamosios med\u017eiagos kiekio, atsitiktinio m\u0117ginio pa\u0117mimo i\u0161 nekrotini\u0173 viet\u0173 ar normalios inksto parenchimos, biopsijos turi ribot\u0105 diagnostin\u0119 vert\u0119. Skys\u010di\u0173 biopsija geriau atspindi bendr\u0105 naviko klon\u0173 genetin\u012f profil\u012f, t. y. naviko heterogeni\u0161kum\u0105, prie\u0161ingai nei m\u0117giniai, paimti i\u0161 konkre\u010dios naviko srities. Siekiant tiksliau \u012fvertinti ligos diagnoz\u0119, inkst\u0173 audinio biopsija gali b\u016bti derinama kartu su molekuliniais k\u016bno skys\u010di\u0173 tyrimais [29, 30]. Park su bendraautoriais (2020) tyrime analizavo su \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma susijusi\u0173 gen\u0173 (tarp j\u0173 ir SETD2<\/em>) rai\u0161kos poky\u010dius ligoni\u0173 kraujo plazmoje. Tyrimas atskleid\u0117, kad potenciali\u0173 \u017eymen\u0173 iRNR kiekio poky\u010diai plazmoje gali pad\u0117ti prognozuoti blogesn\u0119 ligos eig\u0105, pavyzd\u017eiui, SETD2<\/em> geno transkript\u0173 kiekis plazmoje atitinkamai ma\u017e\u0117jo, did\u0117jant Fuhrmano laipsniui [31]. Vis da\u017eniau siekiama surasti v\u0117\u017eiui specifinius molekulinius \u017eymenis \u0161lapime. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai rodo, kad inkst\u0173 v\u0117\u017eiu sergan\u010di\u0173 ligoni\u0173 \u0161lapime yra gerokai didesn\u0117 transmembraninio baltymo NMP-22 (angl. nuclear matrix protein 22<\/em>) koncentracija, palyginti su kontrolin\u0117mis grup\u0117mis (ligoniai, turintys inkst\u0173 cistas arba inkst\u0173 akmenis) [18]. Kol kas NMP-22 yra vienintelis Jungtini\u0173 Amerikos Valstij\u0173 maisto ir vaist\u0173 administracijos (angl. The United States Food and Drug Administration<\/em>) patvirtintas \u017eymuo tranzitini\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinomai. \u0160iuo metu NMP-22 galima tirti ne tik \u0161lapime, bet ir kraujo serume ar plazmoje naudojant komercinius rinkinius Biocompare<\/em> ir Alere<\/em>, kuri\u0173 veikimas paremtas imunofermetin\u0117s analiz\u0117s tyrimo metodu [32]. NGAL (angl. neutrophil gelatinase-associated lipocalin<\/em>) yra ma\u017eas u\u017el\u0105stelinis baltymas, kur\u012f sekretuoja epitelin\u0117s inkst\u0173 l\u0105stel\u0117s. Jis svarbus \u012fgytojo imuniteto atsakui \u012f bakterines infekcijas [33]. Baltym\u0105 daugiausiai ekspresuoja neutrofilai, ma\u017e\u0105 kiek\u012f i\u0161skiria epitelin\u0117s inkst\u0173 l\u0105stel\u0117s. NGAL kovalenti\u0161kai jungiasi prie metaloproteinaz\u0117s MMP-9 (angl. matrix metalloproteinase-9<\/em>), susidar\u0119s MMP-9\/NGAL kompleksas apsaugo cirkuliuojan\u010di\u0105 MMP-9 nuo proteolitin\u0117s degradacijos ir taip palaikomas naviko formavimasis ir v\u0117\u017eio plitimas. Padid\u0117j\u0119 NGAL ir MMP-9\/NGAL kiekiai serume nustatomi sergant \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma ir papiline inkst\u0173 karcinoma, ma\u017eesni j\u0173 kiekiai nustatomi susirgus onkocitoma ir tranzitini\u0173 l\u0105steli\u0173 karcinoma [2]. KIM1 (angl. kidney injury molecule-1<\/em>) yra inkst\u0173 kanal\u0117li\u0173 epitelini\u0173 l\u0105steli\u0173 sintetinamas baltymas, kuris n\u0117ra nustatomas esant normaliai inkst\u0173 b\u016bklei [33]. Tiesa, tai n\u0117ra specifinis inkst\u0173 v\u0117\u017eio \u017eymuo \u2013 KIM-1 koncentracijos padid\u0117jimas \u0161lapime parodo proksimalini\u0173 inkst\u0173 kanal\u0117li\u0173 epitelini\u0173 l\u0105steli\u0173 pa\u017eeidim\u0105, kuris gali \u012fvykti ne tik formuojantis navikui [2]. Baltymai AQP1 (angl. aquaporin-1<\/em>) ir PLIN-2 (angl. perilipin-2<\/em>) pla\u010diai tiriami inkst\u0173 v\u0117\u017eio atveju. Tyrimuose nustatyta, kad \u0161i\u0173 baltym\u0173 koncentracija yra reik\u0161mingai didesn\u0117 sergant \u0161viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma ir papiline inkst\u0173 karcinoma nei sveikuose audiniuose. Kiti inkst\u0173 sutrikimai neturi \u012ftakos \u0161i\u0173 baltym\u0173 koncentracijos padid\u0117jimui, tad d\u0117l didelio specifi\u0161kumo jie laikomi potencialiais diagnostiniais inkst\u0173 v\u0117\u017eio \u017eymenimis [33]. Inkst\u0173 v\u0117\u017eio bio\u017eymen\u0173 paie\u0161ka yra nauja, spar\u010diai besivystanti sritis. Molekulini\u0173 poky\u010di\u0173 nustatymas naudojant skys\u010di\u0173 biopsij\u0105 atskleid\u017eia didel\u012f potencial\u0105 neinvaziniu b\u016bdu laiku nustatyti besimptom\u012f inkst\u0173 v\u0117\u017e\u012f. Ta\u010diau dabar \u017einomi inkst\u0173 v\u0117\u017eio bio\u017eymenys nepasi\u017eymi dideliu jautrumu ar specifi\u0161kumu, tad reikalingi i\u0161samesni tyrimai, kurie pad\u0117t\u0173 charakterizuoti kiekvienam ligos tipui b\u016bdingus molekulinius poky\u010dius l\u0105stel\u0117ms piktyb\u0117jant.<\/p>\n\n\n\n

Apibendrinimas<\/strong> <\/p>\n\n\n\n

\u0160viesi\u0173j\u0173 l\u0105steli\u0173 inkst\u0173 karcinoma yra da\u017eniausiai diagnozuojamas inkst\u0173 v\u0117\u017eio tipas, kuriam b\u016bdingas tre\u010diosios chromosomos trumpojo peties praradimas. \u0160ioje chromosomos dalyje lokalizuoti 4 navik\u0105 slopinantys genai VHL<\/em>, PBRM1<\/em>, SETD2<\/em> ir BAP1<\/em>. Manoma, kad VHL<\/em> mutacijos pasirei\u0161kia per pirmuosius 20 gyvenimo met\u0173, o navikai susiformuoja per daugel\u012f met\u0173, l\u0105stel\u0117ms kaupiant mutacijas. Nors iki \u0161iol n\u0117ra patvirtint\u0173 ankstyvosios inkst\u0173 v\u0117\u017eio diagnostikos \u017eymen\u0173, ta\u010diau pastaruoju metu vyksta aktyvi genetini\u0173 inkst\u0173 v\u0117\u017eio \u017eymen\u0173 paie\u0161ka, kuri\u0173 tyrimai skys\u010di\u0173 biopsijoje leist\u0173 laiku \u012fvertinti rizik\u0105 ir parinkti tinkamiausi\u0105 gydymo strategij\u0105.<\/p>\n\n\n\n

Kristina \u017dukauskait\u0117, dr. Rasa Sabaliauskait\u0117, prof. Sonata Jarmalait\u0117<\/strong>
Nacionalinis v\u0117\u017eio institutas<\/p>\n\n\n\n

LITERAT\u016aRA<\/strong><\/p>\n\n\n\n

1. Fitzmaurice C, et al. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol. 2015;1(4):505.
2. Sanganeria BS, Misra R, Shukla KK. Molecular Diagnostics in Renal Cancer. Shukla KK, Sharma P, Misra S, sudarytojai. Molecular Diagnostics in Cancer Patients [Prieiga per internet\u0105]. Singapore: Springer; 2019 [\u017ei\u016br\u0117ta 2020 m. spalio 2 d.]. p. 199\u2013218.
3. Turajlic S, et al. Deterministic Evolutionary Trajectories Influence Primary Tumor Growth: TRACERx Renal. Cell. 2018;173(3):595-610.e11.
4. Chow W-H, Dong LM, Devesa SS. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol. 2010;7(5):245\u201357.
5. Iyer G, et al. Prevalence and co-occurrence of actionable genomic alterations in high-grade bladder cancer. J Clin Oncol. 2013;31(25):3133\u201340.
6. Gui Y, et al. Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat Genet. 2011;43(9):875\u20138.
7. Muglia VF, Prando A. Renal cell carcinoma: histological classification and correlation with imaging findings. Radiologia Brasileira. 2015;48(3):166\u201374.
8. Lara PN, Jonasch E. Kidney cancer: Principles and practice [Prieiga per internet\u0105]. Springer Berlin Heidelberg; 2012 [\u017ei\u016br\u0117ta 2020 m. spalio 4 d.]. Adresas: https:\/\/ucdavis.pure.elsevier.com\/en\/publications\/kidney-cancer-principles-and-practice
9. Saleeb RM, et al. Toward Biological Subtyping of Papillary Renal Cell Carcinoma With Clinical Implications Through Histologic, Immunohistochemical, and Molecular Analysis. Am J Surg Pathol. 2017;41(12):1618\u201329.
10. Bellmunt J, Teh BT, Tortora G, Rosenberg JE. Molecular targets on the horizon for kidney and urothelial cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(10):557\u201370.
11. Manley BJ, Hakimi AA. Molecular profiling of renal cell carcinoma: building a bridge towards clinical impact. Curr Opin Urol. 2016;26(5):383\u20137.
12. Hsieh JJ, et al. Chromosome 3p Loss\u2013Orchestrated VHL, HIF, and Epigenetic Deregulation in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(36):3533\u20139.
13. Mitchell TJ, et al. Timing the Landmark Events in the Evolution of Clear Cell Renal Cell Cancer: TRACERx Renal. Cell. 2018;173(3):611-623.e17.
14. Gerlinger M, et al. Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing. Nature Genetics. 2014;46(3):225\u201333.
15. Fei SS, et al. Patient-specific factors influence somatic variation patterns in von Hippel\u2013Lindau disease renal tumours. Nature Communications. 2016;7(1):11588.
16. L\u00f3pez JI. Renal tumors with clear cells. A review. Pathology – Research and Practice. 2013;209(3):137\u201346.
17. Gao W, Li W, Xiao T, Liu XS, Kaelin WG. Inactivation of the PBRM1 tumor suppressor gene amplifies the HIF-response in VHL-\/- clear cell renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(5):1027\u201332.
18. Eichelberg C, Junker K, Ljungberg B, Moch H. Diagnostic and prognostic molecular markers for renal cell carcinoma: a critical appraisal of the current state of research and clinical applicability. Eur Urol. 2009;55(4):851\u201363.
19. Gossage L, Eisen T, Maher ER. VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nature Reviews Cancer. 2015;15(1):55\u201364.
20. Shen C, Kaelin WG. The VHL\/HIF Axis in Clear Cell Renal Carcinoma. Semin Cancer Biol. 2013;23(1):18\u201325.
21. Nargund AM, et al. The SWI\/SNF Protein PBRM1 Restrains VHL-Loss-Driven Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cell Rep. 2017;21;18(12):2893\u2013906.
22. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. The SET-domain protein superfamily: protein lysine methyltransferases. Genome Biology. 2005;6(8):227.
23. Ingham RJ, et al. WW Domains Provide a Platform for the Assembly of Multiprotein Networks. Molecular and Cellular Biology. 2005;25(16):7092\u2013106.
24. Li M, Phatnani HP, Guan Z, Sage H, Greenleaf AL, Zhou P. Solution structure of the Set2-Rpb1 interacting domain of human Set2 and its interaction with the hyperphosphorylated C-terminal domain of Rpb1. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(49):17636\u201341.
25. Simon JM, et al. Variation in chromatin accessibility in human kidney cancer links H3K36 methyltransferase loss with widespread RNA processing defects. Genome Res. 2014;24(2):241\u201350.
26. Mallery DL, Vandenberg CJ, Hiom K. Activation of the E3 ligase function of the BRCA1\/BARD1 complex by polyubiquitin chains. EMBO J. 2002;21(24):6755\u201362.
27. Nishikawa H, et al. BRCA1-Associated Protein 1 Interferes with BRCA1\/BARD1 RING Heterodimer Activity. Cancer Res. 2009;69(1):111\u20139.
28. Le VH, Hsieh JJ. Genomics and genetics of clear cell renal cell carcinoma: a mini-review. Journal of Translational Genetics and Genomics [Prieiga per internet\u0105]. 2018 [\u017ei\u016br\u0117ta 2020 m. spalio 2 d.];2. Adresas: https:\/\/jtggjournal.com\/article\/view\/2886
29. Di Meo A, et al. Liquid biopsy: a step forward towards precision medicine in urologic malignancies. Molecular Cancer. 2017;16(1):80.
30. Cheng F, Su L, Qian C. Circulating tumor DNA: a promising biomarker in the liquid biopsy of cancer. Oncotarget. 2016;7(30):48832\u201341.
31. Park JS, et al. Prediction of High-Grade Clear Cell Renal Cell Carcinoma Based on Plasma mRNA Profiles in Patients with Localized Pathologic T1N0M0 Stage Disease. Cancers. 2020;12(5):1182.
32. Tunuguntla HSGR, Jorda M. Diagnostic and Prognostic Molecular Markers in Renal Cell Carcinoma. The Journal of Urology. 2008;179(6):2096\u2013102.
33. Castillo B, Ahuja S. Kidney Biomarkers [Prieiga per internet\u0105]. Elsevier; 2020 [\u017ei\u016br\u0117ta 2020 m. spalio 2 d.]. Adresas: https:\/\/linkinghub.elsevier.com\/retrieve\/pii\/C20170042350<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Remiantis Amerikos medicinos asociacijos (angl. American Medical Association) duomenimis, kasmet pasaulyje inkst\u0173 v\u0117\u017eys nustatomas apie 300 t\u016bkst. \u017emoni\u0173, o ma\u017edaug pusei j\u0173 tampa mirties prie\u017eastimi [1]. Inkst\u0173 v\u0117\u017eys n\u0117ra tik viena liga. \u0160i s\u0105voka da\u017eniausiai vartojama apib\u016bdinant kelis skirtingos kilm\u0117s ir morfologijos navikus. Did\u017eiausias i\u0161\u0161\u016bkis klinicistams ir mokslininkams yra nustatyti \u0161i\u0105 lig\u0105 ankstyvoje stadijoje, nes net ir…<\/p>\n","protected":false},"author":35,"featured_media":78285,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[27322],"tags":[],"site":[27238],"post_item_type":[27345],"class_list":["post-78283","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-ligu-gydymas","site-sindromas-lt"],"acf":{"post_sites":[27238]},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/78283","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/35"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=78283"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/78283\/revisions"}],"acf:term":[{"embeddable":true,"taxonomy":"site","href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site\/27238"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/78285"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=78283"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=78283"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=78283"},{"taxonomy":"site","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/site?post=78283"},{"taxonomy":"post_item_type","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.pasveik.lt\/lt\/wp-json\/wp\/v2\/post_item_type?post=78283"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}