HEXVIX

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

HEXVIX 85 mg milteliai ir tirpiklis šlapimo pūslės tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename miltelių buteliuke yra 85 mg heksaminolevulinato (heksaminolevulinato hidrochlorido pavidalu).

Miltelius praskiedus 50 ml tirpiklio, 1 ml tirpalo yra 1,7 mg heksaminolevulinato, tai atitinka 8 mmol/l heksaminolevulinato tirpalą.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis šlapimo pūslės tirpalui.

Milteliai : balti, beveik balti ar šviesiai geltoni

Tirpiklis : skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Šis vaistinis preparatas vartojamas tik diagnostikai.

Hexvix mėlynos šviesos fluorescencinė cistoskopija skirta kaip papildoma standartinei baltos šviesos cistoskopijai, kad pegerinti šlapimo pūslės vėžio diagnostiką ir gydymą pacientams su žinomu ar įtariamu šlapimo pūslės vėžiu (žr. 5.1 skyrių)..

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Cistoskopiją, naudojant HEXVIX, gali atlikti tik specialiai apmokyti specialistai. Preparatą leisti į tuščią šlapimo pūslę.

Suaugę pacientai (visų amžiaus grupių):

HEXVIX tirpalas 50 ml 8 mmol/l (žr. 6.6 skyrių) sulašinamas į šlapimo pūslę per kateterį. Pacientas turėtų sulaikyti skystį maždaug 60 minučių.

Po maždaug 60 minučių ištuštinus šlapimo pūslę (pasišlapinus ar nuleidus skystį per kateterį), galima pradėti mėlynos šviesos fluorescencinį cistoskopinį tyrimą. Cistoskopinį tyrimą reikia atlikti ne vėliau kaip per 3 valandas po to, kai Hexvix buvo sušvirkštas į šlapimo pūslę.

Jeigu išlaikymo pūslėje laikas yra žymiai trumpesnis nei viena valanda, tyrimą reikia pradėti ne anksčiau kaip po 60 minučių Nėra nustatytas minimalus išlaikymo laikas, dėl kurio tyrimas būtų neinformatyvus.

Prieš atliekant bet kokius chirurginius veiksmus, optimaliai vizualizacijai rekomenduojama apžiūrėti visą šlapimo pūslę ir nustatyti visų pakitimų išsidėstymą tiriant abiem – balta ir mėlyną šviesa. Visų nustatytų pakitimų biopsijos paprastai turi būti paimtos esant baltai šviesai ir visiška rezekcija turi būti patikrinta perėjus prie mėlynos šviesos.

Tyrimui turi būti naudojama tiktai CE ženklu paženklinta cistoskopinė įranga, su būtinais filtrais, kai galima atlikti tiek įprastinę baltos šviesos cistoskopiją, tiek mėlynos šviesos (bangos ilgis 380 – 450 nm) fluorescencinę cistoskopiją.

Šviesos dozės, skiriamos cistoskopijos metu, keisis. Tipinės suminės šviesos dozės (baltos ir mėlynos) ribos yra tarp 180 ir 360 J, esant 0.25 mW/cm² intensyvumui.

Vaikai ir paaugliai:

Jaunesnių nei 18 metų pacientų gydymo patirties nėra.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, nurodytai 6.1 skyriuje.

Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonė

Visada reikia atsižvelgti į padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant sunkių anafilaksinių/anafilaktoidinių reakcijų, galimybę (žr. 4.8 skyrių). Gyvybę palaikanti įranga turėtų būti lengvai pasiekiama.

Vaistą pradėjus tiekti į rinką įgyta patirtis neleidžia teigti, kad kartotinis Hexvix vartojimas keltų riziką, kai preparatas vartojamas šlapimo pūslės vėžiu sergantiems pacientams stebėti, tačiau specifinių tyrimų nebuvo atlikta.

Heksaminolevulinato neturėtų vartoti pacientai, kuriems yra didelė šlapimo pūslės uždegimo rizika, pvz. po BCG terapijos, arba esant vidutinei ar didelei leukociturijai. Prieš skiriant preparatą, citoskopijos metu turi būti ištirta, ar nėra išplitusio šlapimo pūslės uždegimo. Dėl uždegimo gali padaugėti porfirino, todėl, apšvietimo metu padidėja vietinis toksinis veikimas ir fluorescencija gali būti klaidinanti.

Jei apžiūros metu baltoje šviesoje nustatomas išplitęs uždegimas, tyrimo mėlyna šviesa netaikyti.

Tiriant pacientus, kurių šlapimo pūslė buvo operuota, dėl pjūvio fluorescencija gali būti klaidinanti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Su heksaminolevulinatu jokių specifinių sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie heksaminolevulinato vartojimą nėštumo metu nėra ar yra nedaug. Tyrimų su gyvūnais rezultatai neparodė tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Taikytina atsargumo priemonė yra nėštumo laikotarpiu vengti vartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar heksaminolevulinato metabolitai patenka į motinos pieną. Rizikos naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Vartojant Hexvix, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais rezultatai poveikio patelių vaisingumui neatskleidžia (žr. 5.3 skyrių). Poveikis vyrų vaisingumui tyrimuose su gyvūnais nebuvo tirtas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dauguma nepageidaujamų reakcijų apie kurias buvo pranešta, buvo trumpalaikės ir lengvos arba vidutinio sunkumo. Klinikinių tyrimų metu dažniausiai buvo pranešama apie šias nepageidaujamas reakcijas: šlapimo pūslės spazmas, nustatytas 2,4% pacientų, dizurija 1,8%, šlapimo pūslės skausmas1,7%, ir hematurija 1,7% pacientų. Remiantis ankstesne patirtimi, įgyta atliekant įprastinės cistoskopijos ir transuretrinės šlapimo pūslės rezekcijos (TUR) procedūras, šių pastebėtų nepageidaujamų reakcijų buvo tikimasi. 

Toliau pateiktoje lentelėje įtrauktos nepageidaujamos reakcijos iš klinikinių tyrimų ir spontaninių pranešimų. Nepageidaujamos reakcijos yra klasifikuojamos pagal organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažni (>1/10); dažni (nuo >1/100 iki <1/10); nedažni (nuo >1/1 000 iki <1/100); reti (nuo >1/10 000 iki <1/1000); labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta.

Atliekant instiliaciją, trunkančią daugiau nei 180 minučių (3 kartus viršijant rekomenduojamą instiliacijos laiką), o vienu atveju net 343 minutes, jokių nepageidaujamų reakcijų nepastebėta.

Naudojant du kartus didesnę heksaminolevulinato koncentraciją nei rekomenduojama, jokių nepageidaujamų reakcijų nepastebėta.

Apie didesnio nei rekomenduojama šviesos intensyvumo ar ilgiau trunkančio apšvietimo poveikį duomenų nėra. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: diagnostinė medžiaga, ATC kodas: V04CX

Tyrimai in vitro parodė, kad į šlapimo pūslę suleidus heksaminolevulinato, navikiniame šlapimo pūslės epitelyje žymiai padidėja porfirino fluorescencija.

Tyrimų su žmonėmis metu, buvo įrodyta, kad pažeistų šlapimo pūslės vietų epitelyje susikaupia daugiau porfirinų, lyginant su sveika šlapimo pūsle. Praėjus 1 valandai po HEXVIX instiliacijos, apšvietus mėlyna šviesa, fluorescencijos metu galima aiškiai pastebėti navikus.

HEXVIX klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 1072 pacientai, kuriems diagnozuotas ar įtariamas šlapimo pūslės vėžys. Jiems buvo taikoma baltos šviesos, o po jos mėlynos šviesos fluorescencinė cistoskopija ir biopsija. Šiems pacientams vėžys buvo diagnozuotas arba įtartas, remiantis cistoskopija arba aptikus vėžinių ląstelių šlapime.

Tyrimuose padidintos rizikos CIS pacientams, CIS (karcinoma in situ) ir papiliarinių pažeidimų buvo žymiai dažniau nustatoma mėlynos šviesos cistoskopijos metu, lyginant su standartine baltos šviesos cistoskopija. CIS nustatymo dažnis naudojant standartinę baltos šviesos cistoskopiją buvo 49,5% ir 95,0 % naudojant mėlynos šviesos cistoskopiją, o papiliarinių pažeidimų nustatymo dažnis svyravo tarp 85,4% ir 95,3% naudojant baltos šviesos cistoskopiją, bei tarp 90,6% ir 100% naudojant mėlynos šviesos fluorescencinę cistoskopiją.

Vienas iš anksčiau paminėtų tyrimų buvo atliktas norint ištirti pacientų jautrumą tyrimui, remiantis Europos Urologų asociacijos rekomendacijomis paviršinio šlapimo pūslės vėžio gydymui. Atsižvelgiant į po mėlynos šviesos fluorescencinės cistoskopijos gautus rezultatus, 17 % tirtų pacientų buvo paskirtas geresnis ir 5,5% prastesnis terapinis gydymas. Tinkamesnis gydymas galėjo būti paskirtas dėl geresnio naviko nustatymo, lyginant su standartine cistoskopija. Su HEXVIX cistoskopija nustatyta daugiau pTa pažeidimų (20% pacientų), daugiau CIS pažeidimų (14%) ir daugiau pT1 pažeidimų (11%).

Buvo atliktas randomizuotas palyginamasis tik baltos šviesos tyrimas, kuriame dalyvavo papiliniais augliais sergantys pacientai, patiriantys didesnę recidyvo išsivystymo riziką. Pacientų palyginimas parodė, kad atliekant tik Hexvix mėlynos šviesos cistoskopinį tyrimą iš viso 16,4% (47/286) pacientų su pTa/pT1 pažeidimais buvo rasta papildomų pažeidimų. Po cistoskopijos pacientai su pTa/pT1 buvo stebimi 9 mėnesius, o pacientų, kuriems išsivystė recidyvas, dalis buvo mažesnė Hexvix grupėje (47,2%, 128/271) palyginti su grupe, kuri buvo tirta baltos šviesos cistoskopijos metodu (56,1%, 157/280) ITT populiacijoje, darant prielaidą, kad visiems pacientams su trūkstamais duomenimis yra išsivystęs recidyvas. Pacientų su trūkstamais duomenimis skaičius buvo per didelis (56/128 ir 59/157 Hexvix ir atitinkamai kontrolinėje grupėje), kad skirtumą būtų galima laikyti statistiškai patikimu (p=0,03-0,06 priklausomai nuo būdo, kaip buvo traktuojami trūkstami duomenys). Tolesni stebėjimo duomenys buvo gauti apie 86% dalyvių. Tik baltos šviesos cistoskopijos ir Hexvix grupių stebėjimo laikotarpio mediana buvo atitinkamai 53 ir 55 mėnesiai. Hexvix grupės pacientų laikotarpio iki recidyvo išsivystymo trukmės ir išgyvenamumo be recidyvo trukmės mediana buvo 7 mėnesiais didesnė (16 mėnesių Hexvix grupėje ir 9 mėnesiai baltos šviesos cistoskopijos metodu tirtoje grupėje, p=0,04-0,06, priklausomai nuo to, kaip buvo traktuojami trūkstami duomenys ir mirtys).

Klaidingai pažeidimai dažniau buvo nustatomi mėlynos šviesos fluorescencinės cistoskopijos metu (atitinkamai 17,3% baltos šviesos cistoskopijos metu ir 21,9% mėlynos šviesos fluorescencinės cistoskopijos metu).

Veikimo mechanizmas:

Suleidus heksaminolevulinato į šlapimo pūslę, porfirinai susikaupia pažeistose šlapimo pūslės sienelių ląstelėse. Ląstelėse susikaupę porfirinai (taip pat ir PpIX) yra jautrūs šviesai fluorescuojantys junginiai, kurie, juos sužadinus mėlyna šviesa, spinduliuoja raudoną šviesą. Dėl to pakitę ikivėžiniai ir vėžiniai dariniai švyti raudonai mėlyname fone.

Esant šlapimo pūslės uždegimui, fluorescencijos rezultatas gali būti klaidingas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Suleidus HEXVIX į šlapimo pūslę autoradiografinių tyrimų su žiurkėmis in vivo metu, šlapimo pūslės sienelėje pastebėta didelė heksaminolevulinato koncentracija.

Sveikiems savanoriams suleidus į šlapimo pūslę radioaktyviais izotopais žymėto heksaminolevulinato, bendras sisteminis organizmo radioaktyvumas buvo maždaug 5 - 10%.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus tyrimus su žiurkėmis ir šunimis, sisteminio toksiškumo pavojaus nebuvo pastebėta.

Buvo atliktas septynių dienų šlapimo pūslės tolerancijos HEXVIX tirpalui tyrimas be šviesos poveikio. Tyrimo metu žiurkėms nustatyti leukocitozės atvejai, kurie galėjo kilti dėl uždegimą sukeliančio heksaminolevulinato poveikio. Taip pat nustatyta azotemijos, svorio sumažėjimo atvejų, raudona spalva nusidažęs šlapimas. Suleidus heksaminolevulinato šunims, kai kurių iš jų šlapimo takų epitelyje nežymiai padidėja pereinamojo epitelio ląstelių hiperplazija bei bazofilija.

Lokalaus limfmazgių tyrimo su pelėmis metu, nustatyta, kad heksaminolevulinatas gali įjautrinti odą.

Potencialus genotoksinis poveikis buvo tirtas prokariotinėse ir eukariotinėse ląstelėse in vitro, taip pat ir in vivo, naudojant arba nenaudojant apšvietimo, kuris sužadina šviesai jautrius junginius. Visų galimo genotoksinio poveikio tyrimų duomenys buvo neigiami (Ames testo, TK tyrimo, in vivo ląstelių su mikrobranduoliais modelio, CHO ląstelių chromosomų aberacijos ir Comet tyrimo su šlapimo pūslės mėginiais iš vietinės tolerancijos tyrimo šunims su mėlynos šviesos aktyvacija).

Toksinis poveikis reprodukcijai buvo tirtas su žiurkėmis ir triušiais. Embriono-vaisiaus mirštamumo, vaisiaus svorio, vaisiaus apsigimimų ir sutrikimų, įskaitant kaulų kaulėjimo parametrus, rodikliai akivaizdaus gydymo poveikio neparodė. Tiriant žiurkes poveikio patelių vaisingumui ir ankstyvam embriono vystymuisi nenustatyta. 

Kancerogeninio poveikio tyrimai su heksaminolevulinatu nebuvo atlikti. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai:

Nėra

Tirpiklis:

Dinatrio fosfatas dihidratas

Kalio-divandenilio fosfatas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis

Natrio hidroksidas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos: laikant 2 °C – 8 °C temperatūroje, tirpalas išlieka chemiškai ir fiziškai stabilus 2 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu, produktą reikia suvartoti nedelsiant. Jei tirpalas nesuvartojamas iš karto, už saugojimo laiką ir vartojimą atsako pats vartotojas. Paruoštą tirpalą 2 °C – 8 °C temperatūroje laikyti ne ilgiau kaip 2 valandas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Pakuotėje yra 10 ml I tipo bespalvio stiklo buteliukas su milteliais, užkimštas butilo gumos kamščiu ir vienas 50 ml polipropileninis buteliukas su tirpikliu.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Pakliuvęs ant odos heksaminolevulinatas gali ją įjautrinti.

Paruošimo instrukcijos vaistininkui ar kitiems sveikatos priežiūros specialistams:

Ruošti ir vartoti HEXVIX tirpalą reikėtų naudojantis sterilia įranga ir aseptinėmis sąlygomis.

1. Pritraukite 50 ml HEXVIX tirpiklio į sterilų 50 ml švirkštą.
2. Įšvirkškite maždaug 10 ml šio tirpiklio į buteliuką su HEXVIX milteliais.
3. Neištraukę adatos iš miltelių buteliuko, tvirtai jį su švirkštu laikydami, švelniai pakratykite, kol milteliai visiškai ištirps .
4. Sutraukite visą ištirpintą tirpalą iš miltelių buteliuko į švirkštą.

Švelniai sumaišykite švirkšto turinį.

1. Hexvix yra ištirpintas ir paruoštas vartojimui. Paruoštas atskiestas tirpalas yra skaidrus arba šiek tiek opalescuojantis, nuo bespalvės iki šviesiai geltonos spalvos.

Tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotas preparatas turi būti išmetamas.