DOXORUBICIN-TEVA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

DOXORUBICIN-TEVA 50 mg milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Viename buteliuke yra 50 mg doksorubicino hidrochlorido. 

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui. 

Raudonai oranžiniai, sterilūs, liofilizuoti milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Navikinių susirgimų gydymas:

• ūminės limfoleukozės, išskyrus ūminę mažai rizikingą vaikų limfoleukozę;
• ūminės mieloleukozės;
• Hodžkino ir ne Hodžkino limfomos;
• osteosarkomos;
• Evingo sarkomos;
• suaugusių žmonių minkštųjų audinių sarkomos;
• metastazavusios krūtų karcinomos;
• skrandžio karcinomos;
• smulkialąsčio plaučių vėžio;
• neuroblastomos;
• Vilmso auglio;
• paviršinės ir lokalios šlapimo pūslės karcinomos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš injekciją 10 mg doksorubicino miltelių reikia ištirpinti 5 ml, 50 mg - 25 ml. 0,9 % natrio chlorido tirpalo arba injekcinio vandens. Miltelius ištirpinus injekciniame vandenyje, paruoštą tirpalą rekomenduojama skiesti tokiu 0,9 % natrio chlorido tirpalu, kad skiedinys būtų beveik izotoninis.

Vaisto dozė priklauso nuo auglio rūšies, ligonio kepenų funkcijos ir kitų kartu vartojamų chemoterapinių preparatų.

Gydant vienu doksorubicinu, jo galima dozuoti vienu iš šių būdų:

• kas trys savaitės į veną injekuoti 60 - 75 mg/m² kūno paviršiaus dozę;
• kas trys savaitės tris paras iš eilės į veną leisti po 20 mg/m² kūno paviršiaus dozę .

Kartu su kitais citostatikais reikia vartoti 50 – 75 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino dozę. Taip gydant, dėl adityvaus citostatikų poveikio galimas stipresnis kaulų čiulpų veiklos slopinimas.

Didėjant suvartotai dozei, palaipsniui didėja ir kardiomiopatijos pasireiškimo rizika, todėl bendrą 550 mg/m² kūno paviršiaus dozę viršyti draudžiama. Gydant doksorubicinu būtina sekti EKG, echokardiografijos duomenis ir miego arterijos pulso kreivę. Jeigu QRS komplekso voltažas sumažėja 30 % arba 5 % sutrumpėja išstūmimo frakcija, gydymą šiuo medikamentu reikia nutraukti. Pacientams, sergantiems širdies liga, vartojantiems širdžiai toksinį poveikį darančių vaistų nuo vėžio (ne antraciklinų), bei tiems ligoniams, kurių tarpusienio organai švitinti radioaktyviaisiais spinduliais, didžiausia bendra doksorubicino dozė yra 400 mg/m² kūno paviršiaus. Jeigu bilirubino koncentracija kraujo plazmoje padidėja, vaisto dozę rekomenduojama mažinti taip: jeigu bilirubino yra 12 - 30 mg/l, vartoti pusę įprastinės dozės, jeigu daugiau negu 30 mg/l - ketvirtadalį.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės mažinti paprastai nereikia.

Doksorubicino tirpalą reikia švirkšti iš karto arba nepertraukiamai infuzuoti į veną. Vaisto sušvirkštus, didžiausia koncentracija kraujyje būna didesnė, todėl gali pasireikšti stipresnis toksinis poveikis širdžiai. Į raumenis arba po oda doksorubicino leisti negalima. Geriausia vienkartinę dozę per 3 – 5 min. suleisti į infuzijų sistemą, kuria lašinama skysčių. Pacientams, kuriems toksinio poveikio širdžiai rizika yra didesnė, vienkartinę dozę geriau ne iš karto švirkšti į veną, bet per 24 valandas sulašinti. Vaisto infuzavus, terapinis veiksmingumas nesumažėja, o toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti rečiau. Tokiems ligoniams prieš kiekvieną dosorubicino injekciją reikia matuoti išstūmimo frakciją.

Dozavimas vaikams.

Vaikus galima gydyti mažesne doksorubicino doze, kadangi jiems yra didesnė vėlyvojo toksinio poveikio širdžiai rizika. Galimas toksinis poveikis kaulų čiulpams. Stipriausiai jų funkcija slopinama 10 - 14 parą po injekcijos, tačiau ji greitai (greičiau negu suaugusių žmonių) atsigauna.

Paviršinė ar lokali (in situ) šlapimo pūslės karcinoma

Rekomenduojama vienkartinė dozė yra 50 mg. Ji ištirpinama 50 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo ir steriliu kateteriu instiliuojama į pūslę: gydymo pradžioje kas savaitę, vėliau - kas mėnesį. Optimali gydymo trukmė dar nenustatyta, ji gali trukti 6 - 12 mėnesių. Doksorubicino vartojant šiuo būdu, priešingai nei leidžiant į veną, nurodytos didžiausios bendros dozės galima nepaisyti, kadangi iš pūslės medikamento absorbuojama labai mažai.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs organizmo jautrumas doksorubicinui, panašios cheminės sudėties preparatams arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas.
• Buvęs ar esantis sunkus širdies nepakankamumas.
• Ūminis hepatitas.
• Ankstesnis gydymas visa didžiausia bendra doksorubicino arba kitokio antraciklino doze.
• Moteris nėščia arba krūtimi maitina kūdikį.

Jeigu yra šlaplės stenozė ir dėl to paciento neįmanoma kateterizuoti, šio vaisto į pūslę instiliuoti negalima. Doksorubicino nerekomenduojama instiliuoti ir tuo atveju, jeigu vėžys yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, yra šlapimo pūslės uždegimas arba jeigu šlapimo organuose yra infekcija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Doksorubicino sudėtyje yra laktozės.

Doksorubicino sukeltas pykinimas, vėmimas ir gleivinės uždegimas dažnai būna labai sunkūs, todėl būtinas tinkamas jų gydymas.

Į raumenis arba po oda šio vaisto švirkšti negalima. Jeigu tirpalo patenka šalia venos, pasireiškia sunki, progresuojanti audinių nekrozė. Jeigu taip atsitinka, infuziją būtina tuoj pat nutraukti, o tirpalo likutį suleisti į kitą veną. Jei tokiu atveju į pažeistą veną srove suleidžiama izotoninio natrio chlorido tirpalo, į pažeistus audinius - kortikosteroidų ar 8,4 % natrio vandenilio karbonato tirpalo, o lokaliai vartojama dimetilsulfoksido, tam tikras terapinis poveikis galimas. Ligoniui būtina plastinės chirurgijos specialisto konsultacija, kadangi gali reikėti plačiai išpjauti pažeistus audinius.

Kadangi didėjant suvartotai dozei, palaipsniui didėja ir kardiomiopatijos rizika, bendrą 550 mg/m² kūno paviršiaus dozę viršyti draudžiama.

Kardiomiopatijos rizikos veiksniai yra amžius (vyresni negu 70 metų arba jaunesni negu 15 metų žmonės) bei širdies liga.

Vaisto infuzuojant, gali atsirasti EKG pokyčių, įskaitant QRS komplekso voltažo sumažėjimą, pailgėti sistolės trukmė, sumažėti išstūmimo frakcija. 

Ligoniams, kurie anksčiau buvo gydyti kitais antraciklinais, ciklofosfamidu, mitomicinu C arba dekarbazinu arba kurių tarpusienio organai buvo švitinti radioaktyviaisiais spinduliais, toksinis doksorubicino poveikis širdžiai gali pasireikšti nuo mažesnės, negu rekomenduojama, bendros dozės.

Doksorubicino infuzijos metu arba kelias valandas po jos galima sunki ūminė aritmija.

Prieš gydymą doksorubicinu, gydymo metu ir po jo reikia tirti širdies funkciją (pvz., daryti EKG, atlikti echokardiografiją, nustatyti išstūmimo frakciją).

Kadangi vaistas dažnai sukelia kaulų čiulpų veiklos slopinimą, būtina atidžiai tirti ligonio kraują. Stipriausias poveikis kraujo gamybai pasireiškia praėjus 10 – 14 parų po infuzijos. Po 21 paros kraujo rodikliai paprastai tampa tokie, kokie buvo prieš vaisto leidimą. Jeigu neutrofilų yra mažiau negu

2000 ląstelių/mm³, šiuo vaistu negalima nei pradėti gydyti, nei gydymo tęsti. Ligoniams, sergantiems ūmine leukoze, ši riba priklausomai nuo aplinkybių gali būti mažesnė.

Prieš gydymą ir jo metu reikia tirti paciento kepenų funkciją: nustatinėti alanino aminotransferazės, aspartato aminotransferazės, šarminės fosfatazės aktyvumą ir bilirubino kiekį kraujyje.

Doksorubicinas gali sukelti hiperurikemiją, todėl reikia matuoti šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, ligonis turi gerti daugiau skysčių, t. y. mažiausiai 3 l/m² kūno paviršiaus per parą. Jei reikia, galima vartoti ksantinoksidazės inhibitorių, pvz., alopurinolio.

Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėnesius po jo reikia naudotis veiksmingomis kontraceptinėmis priemonėmis.

Vartojant doksorubicino, gali parausvėti šlapimas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Jeigu prieš gydymą doksorubicinu arba jo metu ligonis vartoja kitokių antraciklinų, mitomicino C, dekarbazino, daktinomicino arba ciklofosfamido (dėl pastarojo vaisto duomenys yra prieštaringi), toksinis doksorubicino poveikis širdžiai būna stipresnis.

Doksorubicinas gali sunkinti ciklofosfamido sukeltą hemoraginį cistitą. Medikamentas stiprina radioaktyviųjų spindulių sukeliamą poveikį. Pavartotas net ir praėjus ilgokam laikotarpiui po radioterapijos jis gali sukelti pavojingą švitinto ploto reakciją.

Citochromo P 450 fermentų induktoriai, pvz., rifampicinas, barbitūratai, gali stimuliuoti doksorubicino metabolizmą, todėl gali silpnėti terapinis jo poveikis.

Citochromo P 450 inhibitoriai, pvz., cimetidinas, gali slopinti doksorubicino metabolizmą, todėl gali stiprėti toksinis jo poveikis.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Klinikiniai duomenys rodo, kad nėštumo metu vartojamas doksorubicinas gali sukelti nepageidaujamą poveikį vaisiui. Tyrimų metu gyvūnams medikamentas sukėlė ir embriotoksinį, ir teratogeninį poveikį. Į motinos pieną vaisto patenka. Vadinasi, nėščių ir kūdikį žindančių moterų doksorubicinu gydyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Kadangi doksorubicinu gydomiems ligoniams dažnai pasireiškia pykinimas ir vėmimas, todėl vairuoti arba valdyti mechanizmų nerekomenduojama.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Doksorubicino poveikis, dėl kurio reikia riboti dozę, yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas ir toksinis poveikis širdžiai.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dėl kaulų čiulpų slopinimo atsiranda laikina leukopenija, anemija ir trombocitopenija. Daugiausiai minėtų kraujo ląstelių kiekis sumažėja 10 - 14 parą po vaisto suleidimo.

Širdies sutrikimai

Toksinis poveikis širdžiai pasireiškia aritmija, prasidedančia tuoj pat po injekcijos. Gali atsirasti EKG pokyčių, įskaitant T dantelio suplokštėjimą bei ST depresiją, kurie gali išlikti net 2 savaites. Kadangi didėjant suvartotai dozei didėja ir kardiomiopatijos pasireiškimo galimybė, todėl rekomenduojamą bendrą 550 mg/m² kūno paviršiaus dozę viršyti draudžiama.

Kardiomiopatijos rizikos veiksniai yra amžius (vyresni negu 70 metų arba jaunesni negu 15 metų žmonės). Ankstesnis gydymas mitomicinu C, ciklofosfamidu ar dekarbazinu arba jų vartojimas kartu su doksorubicinu sunkina šio medikamento sukeltą kardiomiopatiją. Toksinis doksorubicino poveikis širdžiai galimas net kelias savaites ar mėnesius po gydymo nutraukimo.

Virškinimo trakto sutrikimai

Gali pasireikšti virškinimo trakto sutrikimas, įskaitant pykinimą, vėmimą ir viduriavimą. 5 - 10 parą po vaisto suleidimo gali atsirasti mukozitas (stomatitas ar ezofagitas).

Imuninės sistemos sutrikimai

Kartais galima padidėjusio organizmo jautrumo reakcija, pvz., karščiavimas, urtikarija, anafilaksija.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Kraujyje gali trumpam šiek tiek padidėti kepenų fermentų aktyvumas. Jeigu gydant doksorubicinu švitinamos kepenys, joms gali pasireikšti sunkus toksinis poveikis, kartais progresuojantis į cirozę.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Doksorubicino instiliavus į šlapimo pūslę, gali pasireikšti hematurija, pūslės ir šlaplės dirginimas, stanga ir poliakiurija. Minėtas poveikis paprastai būna vidutinio sunkumo ir trumpalaikis. Kartais gali atsirasti hemoraginis cistitas, dėl to gali mažėti pūslės talpumas. Vartojant doksorubicino, gali parausvėti šlapimas.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimas

Gali pasireikšti alopecija (paprastai ji būna laikina).

Doksorubicinas stiprina audinių reakciją į radioaktyviųjų spindulių poveikį. Medikamento pavartojus praėjus kiek laiko po švitinimo, galima vėlyvoji audinių reakcija (recall).

Jeigu doksorubicino infuzuojama greitai, gali parausti ligonio veidas. Gali pasireikšti tromboflebitas ir konjunktyvitas.

4.9 Perdozavimas

Ūminis doksorubicino perdozavimas pasireiškia labai sunkiais įprastiniais nepageidaujamo poveikio simptomais, yač mukozitu, leukopenija ir trombocitopenija. Per didelę dozę instiliavus į šlapimo pūslę, gali pasunkėti cistitas. Apsinuodijęs ligonis, onkologui prižiūrint, gydomas ligoninėje kaulų čiulpų slopinimą mažinančiomis priemonėmis, antibiotikais bei kraujo transfuzijomis.

Jeigu viršijama rekomenduojama didžiausia bendra dozė (550 mg/m² kūno paviršiaus), galima sunki kardiomiopatija ir širdies nepakankamumas. Tokiu atveju ligonį būtina tuoj pat pradėti tinkamai gydyti, pvz., širdies glikozidais, diuretikais.

Suleidus labai didelę vienkartinę dozę, per 24 valandas gali pasireikšti miokardo degeneracija.     

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, antraciklinai ir jiems giminingi preparatai.

ATC kodas – L01DB01.

Doksorubicinas yra antraciklinų grupės priešvėžinis preparatas. Jis išskirtas iš Streptomyces peucetius var. caesius kultūros. Tyrimų su gyvūnais metu vaistas veikė kai kurių rūšių solidinių audinių auglius ir kraujo vėžį. Preparato veikimo būdas nėra galutinai ištirtas. Manoma, svarbiausia yra tai, kad doksorubicinas slopina fermentą topoizomerazę II ir dėl to sutrūksta DNR. Įsiterpimas ir laisvų radikalų formavimasis jo daromam poveikiui tikriausiai yra mažiau reikšmingi. Dėl MDR-1 geno, kuris koduoja daugelio vaistų šalinimo iš ląstelės siurblį, ekspresijos padidėjimo atsiranda atsparumas vaistui.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną suleisto doksorubicino klirensas kraujo plazmoje yra greitas (pusinės eliminacijos periodas - 10 min.), daug vaisto jungiasi prie audinių. Galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 30 valandų. 

Organizme doksorubicinas iš dalies metabolizuojamas: didesnė jo dalis virsta doksorubicinoliu, mažesnė - aglikonu. Konjugacijos būdu medikamentas verčiamas gliukuronidais ir sulfatais. Daugiausiai vaisto iš organizmo išsiskiria su tulžimi ir išmatomis, 10 %. dozės - su šlapimu. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 50 - 85 % doksorubicino. Tariamasis pasiskirstymo tūris yra 800 - 3500 l/m².

Išgertas doksorubicinas nerezorbuojamas. Per kraujo ir smegenų barjerą jo neprasiskverbia.

Jeigu kepenų funkcija pažeista, doksorubicino ir jo metabolitų klirensas gali sumažėti.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Doksorubicino LD₅₀ pelėms yra 21,9 mg/kg, žiurkėms – 12,5 mg/kg, šunims – apie 2 mg/kg. Vienkartinė dozė labiausiai pažeidžia hemopoezės ir limfopoezės sistemas bei (ypač šunims) virškinimo traktą. Tirtas pakartotinai vartojamo doksorubicino toksinis poveikis žiurkėms, triušiams ir šunims. Šioms gyvūnų rūšims doksorubicinas labiausiai pažeidė hemopoezės ir limfopoezės sistemas, virškinimo traktą, inkstus, kepenis bei lytinius organus (ir patinų, ir patelių). Ūminio ir lėtinio kardiotoksinio poveikio tyrimai parodė doksorubicino kardiotoksinį poveikį visiems tirtiems laboratoriniams gyvūnams. Dauguma mutageniškumo tyrimų in vitro ir in vivo parodė doksorubicino genotoksinį poveikį. Taip pat nustatytas šio vaisto toksinis poveikis lytiniams organams, embriotoksinis poveikis žiurkėms ir triušiams, teratogeninis poveikis žiurkėms. Informacijos apie doksorubicino vartojimą gyvūnams perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nėra. Tyrimais su žiurkėmis nustatytas doksorubicino (kaip ir kitų antraciklinų bei daugelio kitų citotoksinių vaistų) kancerogeninis poveikis žiurkėms. Su šunimis atliktas doksorubicino lokalaus toleravimo tyrimas parodė, kad jo ekstravazacija sukelia audinių nekrozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė.

6.2 Nesuderinamumas 

Šarminės reakcijos tirpalai gali sukelti doksorubicino hidrolizę. Doksorubicino tirpalo negalima maišyti su heparinu ar fluorouracilu. Preparatą reikia saugoti nuo sąlyčio su aliuminiu.

6.3 Tinkamumo laikas 

5 metai.

Paruošto iš miltelių tirpalo tinkamumo laikas yra 7 paros, jei preparatas laikomas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Paruošto iš miltelių tirpalo tinkamumo laikas yra 15 parų, jei preparatas laikomas 2 – 8 °C temperatūroje (šaldytuve).

Paruoštą tirpalą galima skiesti 0,9 % natrio chlorido arba 5 % gliukozės tirpalu. Atskiestas tirpalas, laikomas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, tamsioje vietoje, stabilus išlieka mažiausiai 7 paras.

Kad į atskiestą tirpalą nepatektų mikroorganizmų, jį reikėtų suvartoti nedelsiant. Jeigu tuoj pat jis neinjekuojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako gydantis medikas, tačiau ilgiau negu 24 valandas 2 – 8 °C temperatūroje (šaldytuve) laikyti nereikėtų, nebent vaistas būtų skiestas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys  

DOXORUBICIN-TEVA 50 mg milteliai injekciniam tirpalui:

Buteliukas, kuriame yra 50 mg miltelių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Doksorubicino miltelių ir tirpalo liesti negalima. Preparatą tirpinti ir skiesti būtina aseptinėmis sąlygomis, reikia mūvėti pirštines, užsidėti kaukę apsauginius akinius, apsivilkti apsauginius drabužius. Rekomenduojama naudotis traukos spinta.

Vartojimo metu reikia mūvėti pirštines.Tirpalo likutį, jo ruošimui ir leidimui naudotas medžiagas reikia sunaikinti laikantis citotoksinių medžiagų naikinimo taisyklių.

Jeigu doksorubicino miltelių arba tirpalo patenka ant odos, gleivinės ar į akis, reikia tuoj pat gerai nuplauti vandeniu. Odą galima plauti ir muilu. Akis būtina tuoj pat praplauti izotoniniu natrio chlorido tirpalu.