INSPRA

1. Vaistinio preparato pavadinimas

INSPRA 25 mg plėvele dengtos tabletės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis 

Kiekvienoje tabletėje yra 25 mg eplerenono.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje 25 mg tabletėje yra 35,7 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Plėvele dengta tabletė.

25 mg tabletė. Tabletė yra geltona, jos vienoje pusėje yra stilizuotas užrašas ,,Pfizer”, o kitoje ‑ ,,NSR” virš ,,25”.

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos

Eplerenonas skirtas:

- pacientams, kuriems po neseniai ištikusio miokardo infarkto (MI) pasireiškė širdies nepakankamumas ir nustatytas kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija [KSIF] ≤ 40 %) ir kurių būklė yra stabili, kardiovaskulinio (KV) mirtingumo ir sergamumo rizikai mažinti;

- įprastinio gydymo papildymui, KV mirtingumo ir sergamumo rizikai mažinti suaugusiems pacientams, kuriems yra II klasės (lėtinis) pagal „New York Heart Association“ (NYHA) širdies nepakankamumas ir kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas (KSIF ≤ 30 %) (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Tiekiamos 25 mg ir 50 mg stiprumo tabletės, kad būtų galima individualiai keisti dozę. Didžiausia dozė yra 50 mg per parą.

Pacientams, kuriems pasireiškia širdies nepakankamumas po patirto MI

Rekomenduojama palaikomoji dozė – 50 mg eplerenono vieną kartą per parą. Gydymas pradedamas 25 mg doze vieną kartą per parą, vėliau, geriausia per 4 savaites, ji padidinama atsižvelgiant į kalio koncentraciją serume iki planuotos 50 mg dozės vieną kartą per parą (žr. 1 lentelę). Paprastai gydymą eplerenonu reikia pradėti per 3‑14 dienų po ūminio MI.

Pacientams, kuriems pasireiškia II klasės pagal NYHA (lėtinis) širdies nepakankamumas

Pacientams, kuriems pasireiškia II klasės pagal NYHA lėtinis širdies nepakankamumas, gydymo pradžioje reikia vartoti 25 mg dozę vieną kartą per parą ir, atsižvelgiant į kalio koncentraciją serume, dozę padidinti (geriausia per 4 savaites) iki planuotos 50 mg dozės vieną kartą per parą (žr. 1 lentelę ir 4.4 skyrių).

Ligonius, kurių kalio koncentracija serume > 5,0 mmol/l, pradėti gydyti eplerenonu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Prieš pradedant gydymą eplerenonu, pirmąją jo vartojimo savaitę ir po vieno mėnesio nuo vartojimo pradžios ar dozės pakeitimo reikia nustatyti kalio koncentraciją serume. Toliau kalio koncentraciją serume būtina tirti reguliariai.

Pradėjus gydymą, dozė keičiama pagal kalio koncentraciją serume, kaip nurodyta 1 lentelėje.

1 lentelė. Dozės keitimas pradėjus gydymą

Jeigu eplerenonu negydoma dėl smarkiai padidėjusios kalio koncentracijos serume (³ 6,0 mmol/l), vėl pradėti gydyti 25 mg eplerenono doze kas antrą parą galima, kai kalio koncentracija sumažėja: nebesiekia 5,0 mmol/l.

Vaikų populiacija

Eplerenono saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Senyvi pacientai

Senyviems ligoniams dozės keisti nebūtina. Senstant inkstų funkcija silpnėja, todėl senyviems pacientams padidėja hiperkalemijos rizika. Dar labiau ji padidėja pacientams, kurie serga ligomis, lemiančiomis didesnę sisteminę eplerenono ekspoziciją, pavyzdžiui, lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu. Rekomenduojama reguliariai tirti kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems nustatytas lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės keisti nebūtina. Rekomenduojama reguliariai tirti kalio koncentraciją serume ir dozę keisti taip, kaip nurodyta lentelėje Nr. 1.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30‑60 ml/min.), iš pradžių reikia vartoti 25 mg dozę kas antrą parą ir dozę keisti, atsižvelgiant į kalio koncentraciją (žr. lentelę Nr. 1). Rekomenduojama periodiškai matuoti kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių). 

Patirties gydant pacientus, kurių kreatinino klirensas yra < 50 ml/min., kuriems pasireiškia širdies nepakankamumas po MI, nėra. Tokiems pacientams eplerenoną vartoti reikia atsargiai. Didesnių kaip 25 mg paros dozių vartojimas pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 50 ml/min., netirtas.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.) vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Eplerenonas dialize nepašalinamas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės keisti nebūtina. Ligoniams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, sisteminė eplerenono ekspozicija būna didesnė, todėl šiems ligoniams, ypač senyviems, rekomenduojama dažnai ir reguliariai tirti kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Jeigu gydoma kartu su nestipriais ir vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, pavyzdžiui, amjodaronu, diltiazemu ir verapamiliu, pradžioje galima skirti 25 mg dozę vieną kartą per parą. Vartoti didesnės kaip 25 mg dozės vieną kartą per parą negalima (žr. 4.5 skyrių).

Eplerenoną galima vartoti valgant ar nevalgius (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Pradinė kalio koncentracija serume > 5,0 mmol/l.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG yra < 30 ml/min./1,73 m²).
• Sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas (C klasės pagal Child-Pugh).
  • Kalį sulaikančių diuretikų, kalio papildų, stiprių CYP3A4 izofermentų inhibitorių (pvz.: itrakonazolo, ketokonazolo, ritonaviro, nelfinaviro, klaritromicino, telitromicino, nefazodono) vartojimas (žr. 4.5 skyrių).
  • Eplerenono vartojimas kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriumi ir angiotenzino receptorių blokatoriumi (ARB).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija

Eplerenonas veikia taip, kad gali sukelti hiperkalemiją. Pradėjus gydymą eplerenonu ir keičiant jo dozę, visiems pacientams reikia nustatyti kalio koncentraciją serume. Toliau rekomenduojama reguliariai ją tikrinti, ypač pacientams, kuriems yra didesnė hiperkalemijos rizika, pavyzdžiui: senyviems pacientams, pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas (žr. 4.2 skyrių) ir ligoniams, sergantiems cukriniu diabetu. Pradėjus gydymą eplerenonu, kalio papildų rekomenduojama nevartoti, nes tokiu atveju hiperkalemijos rizika esti didesnė. Sumažinus eplerenono dozę, kalio koncentracija serume sumažėja. Vieno tyrimo duomenimis, kalio koncentracija serume padidėjo gydymo eplerenonu metu pradėjus kartu vartoti hidrochlorotiazidą. 

Hiperkalemijos rizika gali padidėti eplerenoną vartojant kartu su AKF inhibitoriumi ir (arba) ARB. Eplerenono vartoti kartu su AKF inhibitoriumi ir ARB negalima (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant diabetinę mikroalbuminuriją, reikia reguliariai tirti kalio koncentraciją serume. Blogėjant inkstų funkcijai, hiperkalemijos rizika didėja. Nors eplerenono veiksmingumo gydant širdies nepakankamumą ir jo įtakos išgyvenamumui po ūminio miokardo infarkto (angl. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study – EPHESUS) tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir mikroalbuminurija, metu duomenų sukaupta per mažai, mažam skaičiui tiriamųjų buvo nustatytas hiperkalemijos padidėjimas. Taigi tokius ligonius gydyti reikia atsargiai. Eplerenonas atliekant hemodializę nepasišalina.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligonių, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B klasės pagal Child-Pugh), kalio koncentracija serume nepadidėjo daugiau 5,5 mmol/l. Reikia tirti elektrolitų koncentraciją ligoniams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas. Ar galima vartoti eplerenoną ligoniams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nenustatyta, todėl jiems vartoti šį vaistinį preparatą draudžiama (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Rekomenduojama eplerenono kartu su stipriais CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais nevartoti (žr. 4.5 skyrių).

Ličio preparatai, ciklosporinas, takrolimuzas. Šių vaistinių preparatų gydant eplerenonu vartoti negalima (žr. 4.5 skyrių).

Laktozė

Tabletėse yra laktozės, todėl ligoniams, kuriems nustatyta retų galaktozės netoleravimo, Lapp laktazės stokos ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcijos sutrikimų, preparatą vartoti draudžiama.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kalį sulaikantys diuretikai ir kalio papildai

Pacientams, kurie vartoja kitokių kalį sulaikančių diuretikų ir kalio papildų, eplerenoną vartoti draudžiama, nes padidėja hiperkalemijos rizika (žr. 4.3 skyrių). Be to, kalį sulaikantys diuretikai gali sustiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų ir kitų diuretikų poveikį.

AKF inhibitoriai, ARB

Hiperkalemijos rizika gali būti didesnė eplerenoną vartojant kartu su AKF inhibitoriumi ir (arba) ARB. Rekomenduojama atidžiai stebėti kalio koncentraciją serume ir inkstų funkciją, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, pavyzdžiui, senyviems pacientams. Negalima gydyti kartu trimis vaistiniais preparatais: AKF inhibitoriumi ir ARB kartu su eplerenonu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Ličio preparatai

Eplerenono sąveikos su ličio preparatais tyrimų neatlikta. Visgi ligoniams, kurie vartojo ličio preparatų kartu su kitais diuretikais ir AKF inhibitoriais, pasireiškė ličio toksinis poveikis (žr. 4.4 skyrių). Eplerenono kartu su ličio preparatais vartoti negalima. Jeigu tikrai būtina gydyti šių vaistinių preparatų deriniu, reikia tirti ličio koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių).

Ciklosporinas, takrolimuzas

Ciklosporinas ir takrolimuzas gali sutrikdyti inkstų funkciją ir didinti hiperkalemijos riziką. Eplerenono kartu su ciklosporinu ar takrolimuzu vartoti negalima. Jeigu būtina ciklosporiną ir takrolimuzą vartoti kartu su eplerenonu, rekomenduojama tirti kalio koncentraciją serume ir inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU)

Eplerenoną vartojant kartu su NVNU, dėl tiesioginio poveikio glomerulų filtracijai gali atsirasti ūminis inkstų nepakankamumas, ypač ligoniams, kuriems gresia didelė jo rizika (senyviems ir (arba) daug skysčių netekusiems pacientams). Ligoniams, kurie gydomi eplerenonu ir NVNU, reikia vartoti daug skysčių ir prieš pradedant gydymą patikrinti inkstų funkciją.

Trimetoprimas

Eplerenoną vartojant kartu su trimetoprimu, gresia didesnė hiperkalemijos rizika. Reikia tirti kalio koncentraciją serume ir inkstų funkciją, ypač ligoniams, kuriems nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, ir senyviems pacientams.

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatoriai (pvz.: prazozinas, alfuzozinas)

Jeigu alfa 1 adrenoreceptorių blokatoriai vartojami kartu su eplerenonu, gali sustiprėti hipotenzinis poveikis ir (arba) pasireikšti ortostatinė hipotenzija. Vartojant kartu alfa 1 adrenoreceptorių blokatorių, rekomenduojama stebėti, ar būna ortostatinės hipotenzija.

Tricikliai antidepresantai, neuroleptikai, amifostinas, baklofenas

Eplerenoną vartojant kartu su šiais vaistiniais preparatais, gali sustiprėti antihipertenzinis poveikis ir ortostatinės hipotenzijos rizika.

Gliukokortikoidai, tetrakozaktidas

Eplerenoną vartojant kartu su šiais vaistiniais preparatais, gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis (susilaiko natris ir skysčiai).

Farmakokinetinė sąveika

Tyrimų in vitro duomenimis, eplerenonas neslopina CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 izofermentų. Eplerenonas nemetabolizuojamas P-glikoproteino ir jo neslopina.

Digoksinas

Vartojamo kartu su eplerenonu digoksino sisteminė ekspozicija (AUC) padidėja 16 % (90 % PI: 4‑30 %). Digoksino doze, kuri yra artima viršutinei gydomosios dozės ribai, reikia gydyti atsargiai.

Varfarinas

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su varfarinu nenustatyta. Varfarino doze, kuri yra artima viršutinei gydomosios dozės ribai, reikia gydyti atsargiai.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 izofermentai

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, eplerenoną vartojant kartu su tirtais vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP3A4 izofermentai, pavyzdžiui, midazolamu ir cizapridu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nenustatyta.

CYP3A4 izofermentų inhibitoriai

- Stiprūs CYP3A4 izofermentų inhibitoriai. Eplerenoną vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 izofermentus, gali pasireikšti kliniškai reikšminga sąveika. Stiprus CYP3A4 izofermentų inhibitorius (200 mg ketokonazolo du kartus per parą) padidino eplerenono AUC 441 % (žr. 4.3 skyrių). Eplerenoną vartoti kartu su stipriais CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, pavyzdžiui, ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru, nelfinaviru, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazadonu, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

- Silpni ir vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermentų inhibitoriai. Eplerenoną vartojant kartu su eritromicinu, sakvinaviru, amjodaronu, diltiazemu, verapamilu arba flukonazolu pasireiškė kliniškai reikšminga sąveika: AUC padidėjo nuo 98 % iki 187 %. Turi būti vartojama ne didesnė kaip 25 mg eplerenono dozė, jeigu kartu gydoma silpnais ir vidutinio stiprumo CYP3A4 izofermentų inhibitoriais (žr. 4.2 skyrių).

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Kartu su paprastąja jonažole (stipriai CYP3A4 izofermentus sužadinantis vaistinis preparatas) vartojamo eplerenono AUC sumažėjo 30 %. Vartojant dar smarkiau CYP3A4 izofermentus sužadinantį vaistinį preparatą rifampiciną, eplerenono AUC gali sumažėti dar daugiau. Eplerenono rekomenduojama su smarkiai CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, paprastosios jonažolės preparatais) nevartoti, nes yra didelė tikimybė, kad sumažės eplerenono veiksmingumas (žr. 4.4 skyrių).

Antacidiniai vaistiniai preparatai

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, eplerenoną vartojant kartu su antacidiniais vaistiniais preparatais, kliniškai reikšmingos sąveikos nėra.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie eplerenono vartojimą nėštumo metu nėra.

Tyrimais su gyvūnais nei tiesioginio, nei netiesioginio kenksmingo poveikio vaikingumo eigai, embriono ir vaisiaus raidai, vaikavimuisi ir jauniklių augimui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių). Nėščios moterys eplerenonu gydomos atsargiai.

Žindymas

Ar išgerto eplerenono prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, žiurkių piene būna eplerenono ir (arba) jo metabolitų, bet jų jaunikliai, gavę su pienu vaistinio preparato, augo normaliai. Ar žindomam kūdikiui gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, nežinoma, todėl sprendžiama, nutraukti žindymą ar vaistinio preparato vartojimą, atsižvelgiant į gydymo svarbą motinai.

Vaisingumas

Nėra jokių duomenų apie poveikį žmonių vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Eplerenono poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Eplerenonas mieguistumo nesukelia ir pažinimo funkcijos neveikia, bet vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsižvelgti į tai, kad gydymo metu gali svaigti galva.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dviejų tyrimų (EPHESUS ir širdies nepakankamumo gydymo eplerenonu ir išgyvenimo tyrimas, kuriame dalyvavo ligoninėje gydomi lengvai sergantys pacientai [angl., Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure {EMPHASIS-HF}]) duomenimis, bendrasis nepageidaujamų reiškinių dažnis vartojant eplerenoną buvo panašus kaip ir vartojant placebą.

Toliau išvardyti tokie nepageidaujami reiškiniai, kurie, kaip manoma, buvo susiję su gydymu ir gydytiems ligoniams pasireiškė dažniau nei vartojant placebą arba buvo sunkūs ir gydant pasireiškė reikšmingai dažniau nei vartojant placebą, arba buvo stebėti saugumo stebėjimo tyrimų po vaistinio preparato registracijos metu. Nepageidaujami reiškiniai išvardyti pagal kūno organų sistemą ir absoliutų dažnį. Dažnio apibūdinimai:

Labai dažni (≥1/10)

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Labai reti (<1/10 000)

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

2 lentelė: ADR dažnumas epelerono vartojimo placebo kontroliuojamuose tyrimuose 

EPHESUS tyrimo duomenimis, labai senyvų žmonių (> 75 metų) grupėje insulto atvejų buvo daugiau. Insulto atvejų skaičius pacientų, vartojusių eplerenoną (30), grupėje nuo vartojusiųjų placebą (22) statistiškai reikšmingai nesiskyrė. EMPHASIS-HF tyrimo duomenimis, insulto atvejų labai senyvų žmonių (> 75 metų) grupėje buvo 9 eplerenono ir 8 placebo grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie nepageidaujamus reiškinius, susijusius su eplerenono perdozavimo atvejais žmogui, negauta. Labiausiai tikėtina, kad žmogui, perdozavusiam eplerenono, pasireikš hipotenzija ar hiperkalemija. Eplerenonas hemodialize nepašalinamas. Daug eplerenono prisijungia prie aktyvintosios anglies. Jeigu išryškėja hipotenzijos simptomų, reikia pradėti palaikomąjį gydymą. Jeigu nustatoma hiperkalemija, reikia pradėti įprastinį gydymą.

5. Farmakologinės savybės 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – aldosterono antagonistai.

ATC kodas – C03DA04.

Veikimo mechanizmas

Eplerenonas prie rekombinacinių žmogaus mineralkortikoidų receptorių prisijungia santykinai selektyviau nei prie rekombinacinių žmogaus gliukokortikoidų, progesterono ir androgenų receptorių. Eplerenonas neleidžia jungtis aldosteronui, pagrindiniam renino angiotenzino aldosterono sistemos (RAAS) hormonui, kuris turi įtakos kraujospūdžio reguliacijai bei KV ligų patofiziologijai.

Farmakodinaminis poveikis

Eplerenonas sukelia ilgalaikį renino koncentracijos plazmoje ir aldosterono koncentracijos serume padidėjimą, kuris atitinka atbulinį neigiamą reguliacinį aldosterono poveikio renino sekrecijai slopinimą. Dėl to padidėjęs renino aktyvumas plazmoje ir cirkuliuojančio aldosterono koncentracija nepersveria eplerenono poveikio.

Dozės ribų ligoniams, kurie serga lėtiniu širdies nepakankamumu (II‑IV klasės pagal NYHA), nustatymo tyrimų duomenimis, prie įprastinių vaistinių preparatų pridėjus eplerenono, kaip ir tikėtasi, priklausomai nuo dozės padidėjo aldosterono koncentracija. Panašūs ir EPHESUS tyrimo rezultatai: širdies ir inkstų ligų pogrupio tiriamiesiems aldosterono koncentracija smarkiai padidėjo. Tai patvirtina, kad minėtos grupės ligoniams blokuojami mineralkortikoidų receptoriai.

Atliktas eplerenono tyrimas EPHESUS. Trejus metus trukusiame EPHESUS placebu kontroliuojamame dvigubai aklame tyrime dalyvavo 6632 asmenys, sergantys ūminiu MI, kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimu (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija [KSIF] ≤ 40 %), kuriems buvo širdies nepakankamumo klinikinių požymių. Per 3–14 dienų (vidutiniškai 7 dienos) po ūminio MI prie įprastinio gydymo vieniems asmenims pridėta vartoti eplerenono, kitiems – placebo. Pradinė dozė buvo 25 mg vieną kartą per parą, o po 4 savaičių, jeigu kalio koncentracija serume nesiekė 5,0 mmol/l, dozė padidinta iki planuotos 50 mg vieną kartą per parą. Tyrimo metu asmenys buvo gydomi, kaip įprasta tokių ligų atvejais: acetilsalicilo rūgštimi (92 %), AKF inhibitoriais (90 %), beta adrenoreceptorių blokatoriais (83 %), nitratais (72 %), kilpiniais diuretikais (66 %) arba HMG CoA reduktazės inhibitoriais (60 %).

EPHESUS tyrimo duomenimis, bendrasis mirtingumas (dėl visų priežasčių) eplerenono grupėje buvo 14,4 %, o placebo – 16,7 %; jungtinis mirties ir gydymo ligoninėje nuo širdies ir kraujagyslių ligų dažnumas buvo 26,7 % eplerenono grupėje ir 30,0 % ‑ placebo. Taigi EPHESUS tyrimo rezultatai rodo, kad eplerenonas sumažino bendrojo mirtingumo riziką 15 % (SR – 0,85; 95 % PI, 0,75‑0,96; p = 0,008), palyginti su placebu, daugiausia mažindamas mirtingumą nuo KV ligų. Mirties ir gydymo ligoninėje nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika vartojant eplerenoną sumažėjo 13 % (SR – 0,87; 95 % PI, 0,79‑0,95; p=0,002). Bendrojo mirtingumo ir mirtingumo bei gydymo nuo širdies ir kraujagyslių ligų absoliučioji rizika sumažėjo atitinkamai 2,3 % ir 3,3 %. Didžiausiais klinikinis veiksmingumas pasiektas eplerenonu pradėjus gydyti jaunesnius nei 75 metų asmenis. Gydymo nauda vyresniems kaip 75 metų asmenims neaiški. Statistiškai reikšmingai didesnės dalies asmenų, vartojusių eplerenoną, palyginti su placebu, funkcinė klasė pagal NYHA pagerėjo arba liko tokia pati. Eplerenono grupėje hiperkalemija nustatyta 3,4 % asmenų, palyginti su 2,0 % placebo grupėje (p < 0,001), o hipokalemija – 0,5 %, palyginti su 1,5 % placebo grupėje (p < 0,001).

Farmakokinetikos tyrimų metu rašant 147 sveikų savanorių elektrokardiogramas pastovaus poveikio nei širdies susitraukimų dažnumui, nei QRS trukmei, nei PR ir QT intervalams nenustatyta.

EMPHASIS-HF tyrimo metu buvo tirta eplerenono, paskirto kartu su įprastu gydymu, įtaka asmenų, kuriems pasireiškia sistolinis širdies nepakankamumas ir simptomai buvo lengvi (II funkcinės klasės pagal NYHA), klinikinėms baigtims.

Asmenys buvo priimti į tyrimą, jeigu buvo ne jaunesni kaip 55 metų, jų KSIF buvo ≤ 30 % arba KSIF buvo ≤ 35 % ir kartu QRS trukmė buvo > 130 ms, ir buvo arba paguldyti į ligoninę dėl KV priežasčių likus 6 mėnesiams iki priėmimo į tyrimą, arba jų B tipo natriurezinio peptido (BNP) koncentracija plazmoje buvo ne mažesnė kaip 250 pg/ml, arba N-terminalinio pro-BNP koncentracija plazmoje buvo ne mažesnė kaip 500 pg/ml vyrams (750 pg/ml moterims). Iš pradžių buvo vartota 25 mg eplerenono dozė vieną kartą per parą, kuri po 4 savaičių padidinta iki 50 mg vieną kartą per parą, jeigu kalio koncentracija serume buvo < 5,0 mmol/l. Kitu atveju, jeigu išmatuotas glomerulų filtracijos greitis (GFG) buvo 30‑49 ml/min./1,73 m², iš pradžių buvo vartota 25 mg eplerenono dozė kas antrą parą ir padidinta iki 25 mg dozės vieną kartą per parą.

Iš viso atsitiktiniu (dvigubai aklu) būdu į grupes buvo suskirstyti 2 737 asmenys, kurie buvo gydyti eplerenonu arba placebu, įskaitant pradinį gydymą diuretikais (85 %), AKF inhibitoriais (78 %), angiotenzino II receptorių blokatoriais (19 %), beta adrenoreceptorių blokatoriais (87 %), antitromboziniais vaistiniais preparatais (88 %), lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais (63 %) ir širdies glikozidais (27 %). Vidutinis KSIF buvo ~26 %, o vidutinė QRS trukmė ~122 ms. Dauguma asmenų (83,4 %) pirmiau buvo paguldyti į ligoninę dėl KV priežasčių per 6 atsitiktinio suskirstymo į grupes mėnesius, maždaug 50 % iš jų dėl širdies nepakankamumo. Maždaug 20 % asmenų turėjo implantuotus defibriliatorius arba jiems buvo taikytas pakartotinis širdies darbo sinchronizavimas.

Svarbiausioji vertinamoji baigtis (KV mirtis arba gydymas ligoninėje dėl širdies nepakankamumo) buvo nustatyta 249 eplerenono grupės asmenims (18,3 %) ir 356 asmenims (25,9 %) placebo grupėje (SR 0,63, 95 % PI, 0,54‑0,74; p < 0,001). Eplerenono įtaka svarbiausiosios vertinamosios baigties rezultatams visose prieš tyrimą numatytose pogrupiuose buvo tokia pat.

Antrinę vertinamąją baigtį (mirtingumas dėl visų priežasčių) pasiekė 171 eplerenono grupės asmenį (12,5 %) ir 213 asmenų (15,5 %) placebo grupėje (SR 0,76; 95 % PI, 0,62‑0,93; p = 0,008). KV mirtis ištiko 147 (10,8 %) eplerenono grupės asmenis ir 185 (13,5 %) asmenis placebo grupėje (SR 0,76; 95 % PI, 0,61‑0,94; p = 0,01). 

Tyrimo metu buvo pranešta, kad hiperkalemija (kalio koncentracija serume > 5,5 mmol/l) pasireiškė 158 eplerenono grupės asmenims (11,8 %) ir 96 asmenims (7,2 %) placebo grupėje (p < 0,001). Hipokalemija, kuri apibūdinama kalio koncentracijomis serume < 4,0 mmol/l, pasireiškė statistiškai reikšmingai rečiau vartojant eplerenoną, palyginti su placebu (38,9 %, vartojant eplerenoną, palyginti su 48,4 %, vartojant placebą, p < 0,0001).

Vaikų populiacija

Eplerenonas nebuvo tirtas širdies nepakankamumu sergančių vaikų populiacijoje.

Atliekant 10 savaičių trukmės vaikų, kuriems pasireiškia hipertenzija, tyrimą (nuo 4 iki 17 metų amžiaus, n=304), eplerenonas, vartojant dozėmis (nuo 25 mg iki 100 mg per parą), kuriomis sukurtas panašus poveikis kaip suaugusiesiems, efektyviai nesumažino kraujospūdžio. Atliekant šį tyrimą ir 1 metų trukmės saugumo vaikams vertinimo tyrimą bei ištyrus 149 asmenis, saugumo profilis buvo panašus į suaugusiųjų. Eplerenonas nebuvo tiriamas hipertenzija sergančių jaunesnių nei 4 metų amžiaus vaikų atžvilgiu, nes vyresnių vaikų tyrimas parodė, kad jis neefektyvus (žr. 4.2 skyrių).

Nebuvo tiriamas joks (ilgalaikis) poveikis vaikų hormoninei būklei.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Absoliutus eplerenono biologinis prieinamumas yra 69 %, kai vartojama 100 mg geriamoji tabletė. Didžiausia koncentracija plazmoje susidarė maždaug po 2 val. Didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) ir plotas po koncentracijų kreive (AUC) proporcingi dozei, kai vartojamos 10‑100 mg dozės, o mažiau proporcingi, kai vartojamos didesnės kaip 100 mg dozės. Apykaitos pusiausvyra arba tiesiog koncentracija nusistovi per 2 dienas. Maistas absorbcijos neveikia.

Pasiskirstymas

Maždaug 50 % eplerenono prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausia prie alfa 1 rūgšties glikoproteinų. Tariamasis pasiskirstymo tūris nusistovėjus koncentracijai yra 50 (±7) l. Eplerenonas ne pirmiausia jungiasi prie eritrocitų.

Biotransformacija

Didžioji dalis eplerenono metabolizuojama veikiant CYP3A4 izofermentams. Žmogaus kraujo plazmoje veikliųjų metabolitų nenustatyta.

Eliminacija

Mažiau kaip 5 % nepakitusio eplerenono aptinkama šlapime ir išmatose. Išgėrus vieną radioaktyvaus vaistinio preparato dozę, maždaug 32 % jos išsiskiria su išmatomis, o maždaug 67 % ‑ su šlapimu. Pusinis eplerenono eliminacijos laikas ‑ maždaug 3‑5 val. Klirensas plazmoje – maždaug 10 l/val.

Specialios pacientų grupės

Amžius, lytis ir rasė

Atlikti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg eplerenono dozės farmakokinetikos tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi žmonės (≥ 65 metų), vyrai ir moterys, baltieji ir juodaodžiai. Eplerenono farmakokinetika vyrų ir moterų organizmuose reikšmingai nesiskyrė. Nusistovėjus koncentracijai, senyvų asmenų, palyginti su jaunesniais (18‑45 metų), C_max buvo didesnė 22 %, o AUC – didesnis 45 %. Nusistovėjus koncentracijai, juodaodžių, palyginti su baltaisiais, C_max buvo mažesnė 19 %, o AUC – mažesnis 26 % (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Atlikus du tyrimus ir ištyrus 51 hipertenzija sergantį 4–16 metų amžiaus vaiką gautu eplerenono koncentracijų farmakokinetiniu populiacijos modeliu nustatyta, kad paciento kūno svoris turėjo žymios statistinės įtakos eplerenono pasiskirstymo tūriui, bet ne jo šalinimui. Eplerenono pasiskirstymo tūris ir didžiausias poveikis sunkesniems vaikams prognozuojamas panašus į panašaus kūno svorio suaugusiųjų; lengvesnio 45 kg paciento pasiskirstymo tūris yra maždaug 40 % mažesnis ir didžiausias poveikis prognozuojamas didesnis, nei pasireiškia įprastiems suaugusiesiems. Vaikų gydymas eplerenonu buvo pradėtas 25 mg vieną kartą per parą, po 2 savaičių padidintas iki 25 mg du kartus per parą ir galiausiai iki 50 mg du kartus per parą, jei kliniškai indikuojama. Vartojant šiomis dozėmis, didžiausios stebėtos tiriamųjų vaikų eplerenono koncentracijos buvo nežymiai didesnės nei suaugusiųjų, kurių gydymas pradėtas 50 mg vieną kartą per parą.

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Eplerenono farmakokinetikos tyrimais vertintas jo poveikis įvairaus laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumo ir hemodializės atvejais. Palyginti su kontroline grupe, ligonių, kuriems nustatytas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, AUC ir C_max, nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, padidėjo atitinkamai 38 % ir 24 %, o ligonių, kuriems atliekama hemodializė, sumažėjo atitinkamai 26 % ir 3 %. Tarp eplerenono klirenso plazmoje ir kreatinino klirenso sąsajos nenustatyta. Eplerenonas nepašalinamas atliekant hemodializę (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos nepakankamumas

Atlikti 400 mg eplerenono dozės farmakokinetikos tyrimai, kuriuose dalyvavo ligoniai, sergantys vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh) kepenų funkcijos sutrikimu, duomenys palyginti su sveikų asmenų. Nusistovėjus vaistinio preparato apykaitos pusiausvyrai, eplerenono C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 3,6 % ir 42 % (žr. 4.2 skyrių). Eplerenono farmakokinetika esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui netirta, todėl šiems ligoniams jį vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Ištirta 50 mg eplerenono dozės farmakokinetika ligonių, kuriems nustatytas širdies nepakankamumas (II‑IV klasės pagal NYHA), organizme. Nusistovėjus apykaitos pusiausvyrai, ligonių, kuriems nustatytas širdies nepakankamumas, AUC ir C_max, buvo atitinkamai 38 % ir 30 % didesni nei sveikų, atsižvelgiant į amžių, kūno svorį ir lytį, asmenų. Šiuos tyrimo rezultatus atitinka ir populiacijos farmakokinetikos tyrimų su eplerenonu duomenys, kurie remiasi EPHESUS ligonių pogrupio tyrimais, kad ligonių, kuriems nustatytas širdies nepakankamumas, organizme eplerenono klirensas yra panašus į sveikų senyvų asmenų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio pavojaus žmogui šis vaistinis preparatas nekelia.

Toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų duomenimis, žiurkėms ir šunims pasitaikė prostatos atrofijos atvejų, kai jų organizme ekspozicija buvo šiek tiek didesnė už tą, kuri susidaro vartojant gydomąją dozę. Prostatos pakitimai buvo susiję su nepageidaujamais funkciniais sutrikimais. Šio reiškinio klinikinė reikšmė nežinoma.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Kroskarmeliozės natrio druska (E 468)

Hipromeliozė (E 464)

Natrio laurilsulfatas

Talkas (E 553b)

Magnio stearatas (E 470b)

Tabletės plėvelė

Opadry geltonasis:

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

Polisorbatas 80 (E 433)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 ar 200 tablečių nepermatomose PVC/Al lizdinėse plokštelėse.

10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 ar 200 x 1 (10 pakuočių po 20 x 1) tablečių nepermatomose PVC/Al perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.