Vinorelbin EBEWE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vinorelbin EBEWE 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato yra 10 mg vinorelbino (tartrato pavidalu).

Kiekviename 1 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 10 mg vinorelbino (tartrato pavidalu).

Kiekviename 5 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 50 mg vinorelbino (tartrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Koncentrato išvaizda: skaidrus, bespalvis arba šviesiai gelsvas tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

• 3 – 4 stadijos nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas.
• Metastazavusio (4 stadijos) krūties vėžio monoterapija tuo atveju, jeigu chemoterapija antraciklinais ir taksanais buvo neveiksminga arba netinka.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Tinkamai praskiedus, vaistinį preparatą galima leisti griežtai tik į veną.Vinorelbin EBEWE reikia leisti bendradarbiaujant su gydytoju, turinčiu didelės gydymo citostatikais patirties.

Vinorelbino leidimas į povoratinklinę ertmę gali būti mirtinas.

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant  instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. 

Reikiama Vinorelbin EBEWE koncentrato dozė, praskiesta 20 – 50 ml izotoninio natrio chlorido arba 50 mg/ml (5%) gliukozės tirpalu, lėtai (per 5 – 10 min.) sušvirkščiama į veną iš karto arba praskiesta 125 ml izotoninio natrio chlorido arba 50 mg/ml (5%) gliukozės tirpalu į ją sulašinama per 20 – 30 min. Preparato suleidus, veną visada reikia praplauti mažiausiai 250 ml izotonino tirpalo infuzija.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys. Gydant vien vinorelbinu, įprastinė dozė yra 25 – 30 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama kartą per savaitę. Kartu su kitais chemoterapiniais preparatais vartojamo vinorelbino dozavimas priklauso nuo pasirinkto gydymo metodo. Galima gydyti įprastine doze, tačiau ją reikia leisti rečiau, pavyzdžiui, pirmą ir penktą arba pirmą ir aštuntą 3 savaičių gydymo ciklo parą.

Progresavęs arba metastazavęs krūties vėžys. Įprastinė dozė yra 25 – 30 mg/m² kūno paviršiaus. Ji leidžiama kas savaitę.

Didžiausia toleruojama vienkartinė dozė yra 35,4 mg/m² kūno paviršiaus. 

Senyviems pacientams

Atsako dažnio atžvilgiu reikšmingo skirtumo tarp senyvų pacientų klinikinė patirtis neatskleidė, nors didesnio kai kurių šių pacientų jautrumo atmesti negalima. Amžius vinorelbino farmakokinetikos nekeičia.

Vaikų populiacija

Vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti vaikams, nes jo saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, vinorelbino farmakokinetika nekinta. Tačiau, kaip prevencinė priemonė pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama mažinti dozę iki 20 mg/m² ir atidžiai sekti jų hematologinius parametrus (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu susilpnėjusi inkstų funkcija, dozę keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

• Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Neutrofilų yra < 1500/mm³, sunki sergama arba per paskutines 2 savaites sirgta infekcine liga.
• Trombocitų yra < 100 000/mm³.
• Žindymo laikotarpis (gydymo vinorelbinu metu kūdikio maitinimą krūtimi būtina nutraukti, žr. 4.6 skyrių).
• Derinimas su geltonosios karštligės vakcina (žr. 4.5 skyrių).

• Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Specialūs įspėjimai

Vinorelbinas turi būti leidžiamas prižiūrint gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapija patirties.

Griežtai reikalaujama preparato leisti tik į veną.

Gydymo metu reikia atidžiai sekti kraujo parametrus (prieš kiekvieną infuziją matuoti hemoglobino, leukocitų, neutrofilų ir trombocitų kiekį), kadangi kraujo gamybos slopinimas yra svarbiausia gydymo vinorelbinu metu kylanti rizika.

• Svarbiausia dozę ribojanti nepageidaujama reakcija yra neutropenija, kuri būna nekumuliacinė, neutrofilų kiekis daugiausiai sumažėja 7 – 14 paromis po pavartojimo ir greitai per 5 – 7 paras sunormalėja. Jeigu neutrofilų yra <1500/mm³ arba trombocitų < 100 000/mm³, šio vaistinio preparato vartojimą reikia atidėti ir negydyti juo tol, kol minėtų kraujo ląstelių kiekis nesunormalės. 
• Jeigu atsiranda infekcijos simptomų arba požymių, pacientą būtina nedelsiant ištirti.
• Pranešimai apie intersticinės plaučių ligos atvejus japonų populiacijoje buvo dažnesni. Šiai populiacijai reikia skirti ypatingą dėmesį.

Specialios atsargumo priemonės vartojimui

• Gydant išemine širdies liga sergančius žmones, būtinas specialus atsargumas (žr. 4.8 skyrių).
• Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, vinorelbino farmakokinetika nekinta. Kaip koreguoti dozavimą šiai pacientų grupei, žr. 4.2 skyrių.
• Per inkstus vaistinio preparato išsiskiria nedaug, todėl, remiantis farmakokinetikos duomenimis, mažinti vinorelbino dozę pacientams, kuriems inkstų funkcija yra sutrikusi, nereikia (žr. 4.2 skyrių).
• Kartu su kepenų sritį apimančia radioterapija Vinorelbin EBEWE vartoti negalima.
• Būtina atidžiai saugoti, kad vinorelbino nepatektų į akis, kadangi jis gali sukelti stiprų dirginimą, įpurkštas su spaudimu - net išopėjimą. Jeigu vaistinio preparato į akis patenka, jas tuoj pat reikia praplauti dideliu kiekiu izotoninio natrio chlorido tirpalo ir kreiptis į akių gydytoją.
• Stipraus poveikio CYP 3A4 inhibitoriai arba induktoriai gali daryti įtaką vinorelbino koncentracijai kraujyje, todėl kartu šiais vaistiniais preparatais reikia gydyti atsargiai (žr. 4.5 skyriaus poskyrį „Specifinė vinorelbino sąveika“), o derinti su fenitoinu (kaip ir visus citototoksinius vaistinius preparatus) ar itrakonazolu (kaip ir visus žiemės alkalaidus) nerekomenduojama.
• Paprastai kartu su gyvomis susilpnintomis vakcinomis vinorelbino vartoti nerekomenduojama, o su geltononosios karštinės vakcina ypatingai draudžiama.
• Informacijos apie vaistinio preparato poveikį nėščioms ir kūdikį krūtimi maitinančioms moterims bei vaisingumui pateikta 4.6 skyriuje

• Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Visiems citotoksiniams vaistiniams preparatams būdinga sąveika:

Sergant vėžiu, padidėja trombozės rizika, todėl tokie pacientai dažnai gydomi antikoaguliantais. Kadangi ligos metu kraujo krešėjimas labai kinta ir kadangi galima geriamųjų antikoaguliantų ir priešvėžinių chemoterapinių preparatų sąveika, todėl nusprendus pacientą gydyti geriamaisiais antikoaguliantais, būtina dažniau matuoti TNS (tarptautinį normalizuotą santykį).

• Draudžiami deriniai:

Geltonosios karštinės vakcina yra draudžiama, nes kyla vakcinos sukeliamos mirtinos sisteminės ligos rizika (žr. 4.3 skyrių).

• Nerekomenduojami deriniai:

Gyvosios susilpnintos vakcinos (dėl geltonosios karštinės vakcinos žr. poskyrį „Draudžiami deriniai“) yra nerekomenduojamos, nes kyla vakcinos sukeliamos generalizuotos ligos, kuri gali būti mirtina, rizika. Pacientams, kuriems dėl sergamos ligos jau yra pasireiškęs imuninės sistemos slopinimas, ši rizika yra didesnė. Rekomenduojama vakcinuoti inaktyvinta vakcina, jeigu ji yra (pvz., vakcina nuo poliomielito) (žr. 4.4 skyrių).

Fenitoinas. Kyla rizika pasunkėti traukuliams dėl citotoksinių vaistinių preparatų sukeliamo fenitoino absorbcijos viršinimo trakte sumažėjimo arba prarasti citotoksinių vaistinių preparatų veiksmingumą dėl fenitoino sukeliamo metabolizmo pagreitėjimo.

• Deriniai, kurių vartojimą reikia apsvarstyti:

Ciklosporinas, takrolimuzas. Pernelyg didelis imuninės sistemos slopinimas, susijęs su limfoproliferacijos rizika.

Specifinė žiemės alkaloidų sąveika:

• Nerekomenduojami deriniai:

Itrakonazolas. Stiprėja toksinis žiemės alkaloidų poveikis nervų sistemai dėl jų metalolizmo kepenyse sumažėjimo.

• Deriniai, kurių vartojimą reikia apsvarstyti:

Žiemės alkaloidų vartojimas kartu su mitomicinu C padidina bronchų spazmo ir dispnėjos riziką, retais atvejais pasireiškia intersticinis pneumonitas.

Žinoma, kad žiemės alkaloidai yra glikoproteino P substratai. Taigi kol neatlikta specifinių tyrimų, vinorelbino derinti su stipriai veikiančiais šio nešiklio per membraną moduliatoriais reikia atsargiai.

Specifinė vinorelbino sąveika:

Vinorelbino vartojant kartu su kitais toksinį poveikį kaulų čiulpams darančiais preparatais, tikėtinas nepageidaujamų reakcijų, atsirandančių dėl mieloidinio audinio funkcijos slopinimo, padažnėjimas.

Svarbiausias vinorelbino metabolizme dalyvaujantis fermentas yra CYP 3A4, todėl šio izofermento induktoriai (pvz., fenitoinas, fenobarbitalis, rifampicinas, karbamazepinas, paprastųjų jonažolių preparatai) arba inhibitoriai (pvz., itrakonazolas, ketokonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, nefazodonas) gali sumažinti ar padidinti kartu vartojamo vinorelbino koncentraciją kraujyje.

Gydant vinorelbino ir cisplatinos deriniu (juo gydoma labai dažnai) kelis gydymo ciklus, sąveikos, dėl kurios kistų vinorelbino farmakologinis poveikis, nepasireiškia. Vis dėlto pacientams, gydomiems vinorelbinu ir cispaltina, palyginti su gydomais vien vinorelbinu, dažniau pasireikšdavo granulocitopenija.

Vieno I fazės klinikinio tyrimo metu gydant į veną leidžiamu vinorelbinu ir lapatinibu, buvo pastebėtas 3/4 laipsnio neutropenijos padažnėjimas. Šio tyrimo metu rekomenduojama kas 3 savaites pirmą ir aštuntą dieną į veną leidžiama vinorelbino dozė buvo 22,5 mg/m², derinant su 1000 mg lapatinibo paros doze. Tokiu deriniu reikia gydyti atsargiai.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie vinorelbino vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Poveikio gyvūnų dauginimosi funkcijai tyrimų metu vinorelbinas turėjo embriotoksinį poveikį ir darė letalinį poveikį vaisiui bei turėjo teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų rezultatais ir farmakologiniu vaistinio preparato poveikiu, embrionui ir vaisiui galima sklaidos trūkumų rizika.

Nėštumo metu šio vaistinio preparato vartoti negalima, nebent laukiama individuali nauda aiškiai persveria galimą riziką.

Moterį, pastojusią gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui ir atidžiai ją stebėti. Tokiai pacientei svarstytina genetiko konsultacijos galimybė.

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys privalo naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Vinorelbin EBEWE metu ir iki 3 mėnesių po jo ir turėtų pranešti gydytojui, jeigu pastojo.

Žindymas

Nežinoma, ar vinorelbinas išsiskiria į motinos pieną. Vinorelbino išsiskyrimo į pieną tyrimų su gyvūnais neatlikta. Rizikos žindymui negalima atmesti, todėl prieš pradedant gydyti Vinorelbin EBEWE, kūdikio maitinimą krūtimi būtina nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Vinorelbinas sukelia genotoksinį poveikį, todėl gydymo metu ir ne trumpiau kaip 3 mėn. po jo vyrams patariama moters neapvaisinti. Prieš gydymą šiuo vaistiniu preparatu vyrams reikia kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi vartodami vinorelbino jie visam laikui gali tapti nevaisingi.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tyrimų, kurių metu būtų nustatinėtas preparato poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, neatlikta, tačiau, remiantis farmakodinaminėmis savybėmis, vinorelbinas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia. Vis dėlto vinorelbinu gydomiems pacientams būtinas atsargumas, atsižvelgiant į kai kuriuos nepageidaujamus vaistinio preparato poveikius.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos yra kaulų čiulpų slopinimas, pasireiškiantis kartu su neutropenija bei anemija, nervų sistemos sutrikimai, toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis kartu su pykinimu, vėmimu, stomatitu bei vidurių užkietėjimu, laikinas kepenų funkcijos tyrimo duomenų padidėjimas, alopecija ir lokalus flebitas.

Papildomos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaistiniam preparatui patekus į rinką, yra įtrauktos pagal MedDRA klasifikaciją. Jų dažnis nežinomas.

Detali informacija apie nepageidaujamas reakcijas:

Reakcijos apibūdinamos pagal PSO klasifikaciją (1-ojo laipsnio = 1L, 2-ojo laipsnio = 2L, 3-ojo laipsnio = 3L, 4-ojo laipsnio = 4L; 1–4 laipsnių  = 1–4L 1–2 laipsnių = 1–2L, 3–4 laipsnių = 3–4L).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni:                       įvairių vietų (kvėpavimo, šlapimo organų, virškinamojo trakto) lengvos ir vidutinio sunkumo bakterinės, virusinės ar grybelinės infekcinės ligos, dažniausiai praeinančios taikant tinkamo gydymo

Nedažni:                   sunkus sepsis, susijęs su įvairių vidaus organų nepakankamumu

                                septicemija

Labai reti:                 komplikuota septicemija, kartais mirtina

Dažnis nežinomas:    neutropeninis sepsis

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:              kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, lemiantis daugiausiai neutropeniją (3L: 24,3%, 4L: 27,8%), praeinančią per 5–7 paras ir su laiku nesikaupiančią

                                anemija (3–4L: 7,4%)

Dažni:                       trombocitopenija (3–4L: 2,5%), kuri retai būna sunki, neutropeninis sepsis, kuris kai kuriais atvejais (1,2%) gali būti mirtinas.

Dažnis nežinomas:    febrili neutropenija, pancitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni:                       alerginė reakcija (odos, kvėpavimo organų).

Dažnis nežinomas:    sisteminės alerginės reakcijos, pvz., anafilaksija, anafilaksinis šokas, arba anafilaktoidinio tipo reakcijos.

Endokrininiai sutrikimai

Labai reti:                 sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas (SAHSS).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Reti:                         sunki hiponatremija.

Dažnis nežinomas:    anoreksija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:              vidurių užkietėjimas (žr. ir „Virškinimo trakto sutrikimai“), nervų sistemos sutrikimai (3–4L: 2,7%), įskaitant giliųjų sausgyslių refleksų išnykimą. Po ilgalaikio gydymo yra gauta pranešimų apie apatinių galūnių silpnumą.

Nedažni:                   sunki parestezija ir kartu sensorikos bei motorikos sutrikimo simptomai (3–4L: < 3%) nėra dažni. Šie poveikiai paprastai yra grįžtami nutraukus gydymą.

Reti:                         poveikis autonominei nervų sistemai, sukeliantis parezę ir vidurių užkietėjimą. Retais atvejais šis poveikis progresuoja iki paralyžinio žarnų nepraeinamumo (< 3%) (taip pat žr. „Virškinimo trakto sutrikimai“).

Labai reti:                 Gijeno-Bare (Guillain-Barre) sindromas

Širdies sutrikimai

Reti:                         išeminė širdies liga, panaši į krūtinės anginą, elektrokardiogramos pokyčiai, miokardo infarktas, kartais mirtinas.

Labai reti:                 tachikardija, palpitacijos ir širdies ritmo sutrikimai

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:                   hipotenzija, hipertenzija, kraujo priplūdimas į veidą ir periferinis šaltumas.

Reti:                          sunki hipotenzija, kolapsas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:                   dispnėja, bronchų spazmas, galintys atsirasti tiek gydymo vinorelbinu, tiek ir kitais žiemės alkaloidais metu.

Reti:                         intersticinė plaučių liga, kartais mirtina, ypač pacientams, kurie gydomi vinorelbino ir mitomicino deriniu.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:              svarbiausias simptomas yra vidurių užkietėjimas (taip pat žr.„Nervų sistemos sutrikimai“), kuris retais atvejais progresuoja iki paralyžinio žarnų nepraeinamumo. Jis galimas ir gydant vien vinorelbinu (3–4L: 2,7%), ir gydant vinorelbino ir kitų chemoterapinių preparatų deriniu (L3-4: 4,1%)

          pykinimas, vėmimas (1–2L: 30,4% ir 3–4L: 2,2%). Jų pasireiškimą gali sumažinti vėmimą slopinantys vaistiniai preparatai

          stomatitas (1–4L:15% vinorelbino monoterapijos metu), ezofagitas, anoreksija (1-2L:14%, 3L:1%).

Dažnas:                     viduriavimas (paprastai lengvas arba vidutinio sunkumo)

Reti:                         pankreatitas

paralyžinis žarnų nepraeinamumas (taip pat žr. „Nervų sistemos sutrikimai“); žarnyno funkcijai sunormalėjus, gydymą galima atnaujinti.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Labai dažni:              kepenų funkcijos tyrimų duomenų nuokrypis nuo normos (bilirubino, šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas, aspartataminotransferazės bei alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas) (1-2L) be klinikinių simptomų (bilirubino, šarminės fosfatazės, AST: 27,6% ir ALT: 29,3%).

Odos ir poodinio audinio sutrikiamai

Labai dažni:              alopecija, paprastai lengva (3–4L: 4,1% vinorelbino monoterapijos metu).

Dažni:                                 odos reakcija (odos generalizuotos reakcijos), tokia kaip išbėrimas, niežulys, dilgėlinė.

Dažnis nežinomas:    delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:                       mialgija, artralgija, įskaitant žandikaulio skausmą.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni:                       kreatinino kiekio padidėjimas.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:              vinorelbinui, kaip ir kitiems žiemės alkaloidams, būdingas vidutinio stiprumo pūsles sukeliantis poveikis. Injekcijos vietos reakcijos, tokios kaip injekcijos vietos paraudimas ar kitoks spalvos pokytis, deginantis skausmas, flebitas (3–4L: 3,7% vinorelbino monoterapijos metu).

Dažni:                       nuovargis, karščiavimas, įvairių vietų skausmas, įskaitant krūtinės skausmą ir naviko srities skausmą, astenija.

Reti:                         injekcijos vietos nekrozė. Tinkamas intraveninės kaniulės ar kateterio įvedimas į veną ir gausus jos praplovimas šį poveikį gali apriboti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Preparato perdozavus, gali pasireikšti sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, susijęs su karščiavimu ir infekcija. Buvo paralyžinio žarnų nepraeinamumo atvejų. Rekomenduojama gydyti simptominėmis priemonėmis, kraujo perpylimu ir plataus antimikrobinio poveikio antibiotikais. 

Specifinio priešnuodžio nėra.

Kadangi į veną suleistam vinorelbinui specifinio priešnuodžio nėra, perdozavimą reikia gydyti simptominėmis priemonėmis, pvz.:

• nepertraukiamai kontroliuoti gyvybinius požymius ir atidžiai pacientą stebėti;
• kasdien matuoti kraujo ląstelių kiekį, kad būtų galima nustatyti kraujo transfuzijų, augimo faktorių ir intensyviosios terapijos būtinumą bei sumažinti infekcijos riziką;
• taikyti paralyžinio žarnų nepraeinamumo profilaktikos arba gydymo priemones;
• kontroliuoti kraujotaką ir kepenų funkciją;
• atsiradus infekcijos sukeltų komplikacijų, gydyti plataus antimikrobinio poveikio antibiotikais.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antinavikiniai vaistai, žiemės (Vinca) alkaloidai ir jų analogai, ATC kodas - L01CA04.

Vinorelbinas yra citostatinis žiemės alkaloidų grupės preparatas. Jis slopina tubulino polimerizaciją, prisijungia daugiausiai prie mitozinių mikrovamzdelių. Aksoninius mikrovamzdelius veikia tik didelė vaistinio preparato koncentracija. Tubulino sukimuisi spirale vinorelbino poveikis yra silpnesnis negu vinkristino. Vaistinis preparatas blokuoja mitozę G₂ - M fazių metu, interfazės bei po jos prasidedančios mitozės fazių metu sukelia ląstelės žūtį.

Vinorelbino saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas. Klinikiniai duomenys iš dviejų vienos grupės II fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo nuo 33 iki 46 sergantys vaikai su recidyvavusiais kietais navikais (įskaitant rabdomiosarkomą, kitų minkštųjų audinių sarkomą, Evingo (Ewing) sarkomą, liposarkomą, sinovinę sarkomą, fibrosarkoma, centrinės nervų sistemos vėžį, osteosarkomą, neuroblastomą), duomenys rodo, kad vartojant vinorelbino į veną dozėmis nuo 30 iki 33,75 mg/m² D1 ir D8 kas 3 savaites ar kartą per savaitę 6 savaites, kas 8 savaites, kliniškai reikšmingo poveikio neparodė. Toksinis preparato poveikis buvo panašus kaip suaugusiesiems (žr. 4.2 skyrių).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Į veną suleisto vinorelbino koncentracijos kraujyje mažėjimas priklausomai nuo laiko apibūdinamas trimis eksponentinės eliminacijos kreivėmis. Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 40 val. Klirensas kraujyje yra didelis ir artimas kepenų kraujotakai, t. y. maždaug 0,72 l/val./kg (svyravimo ribos: 0,32 – 1,26 l/val./kg). Didelis, t. y. maždaug 21,2 l/kg, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, rodo, kad preparatas plačiai pasiskirsto audiniuose.

Prie kraujo plazmos baltymų vinorelbino prisijungia mažai (13,5%), tačiau daug jo jungiasi prie kraujo ląstelių, ypač trombocitų (78%).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Į veną suleistų ne didesnių kaip 45 mg/m² kūno paviršiaus dozių farmakokinetika yra tiesinė.

Biotransformacija

Vinorelbiną metabolizuoja daugiausiai CYP 3A4 fermentai, svarbiausias metabolitas yra  4-O-
-deacetilvinorelbinas.

Eliminacija

Pro inkstus vaistinio preparato, daugiausiai nepakitusio, išsiskiria mažai (< 20% dozės). Svarbiausias nepakitusio preparato ir jo metabolitų eliminacijos būdas yra išsiskyrimas su tulžimi.

Sutrikusi inkstų funkcija

Kokią įtaką vinorelbino ekspozicijai daro inkstų funkcijos susilpnėjimas, netirta, tačiau tokiems ligoniams dozės mažinti nereikia, kadangi pro inkstus vaistinio preparato išsiskiria mažai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kurių kepenyse buvo metastazių, organizme vidutinis vinorelbino klirensas kito tik tuo atveju, kai metastazės buvo apėmusios daugiau negu 75% kepenų. 25 mg/m² kūno paviršiaus doze gydytų 6 vėžiu sergančių pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino £ 2 x viršutinė normos riba (VNR), aminotransferazių £ 5 x VNR) ir 20  mg/m² kūno paviršiaus doze gydytų 8 vėžiu sergančių pacientų, kuriems buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino > 2 x VNR ir/arba aminotransferazių > 5 x VNR), organizme vidutinis bendras klirensas buvo panašus į žmonių, kurių kepenų funkcija normali. Vis dėlto šie rezultatai gali netikti pacientams, kurių kepenų geba eliminuoti vaistinius preparatus, sumažėjusi, todėl ligonius, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, šiuo vaistiniu preparatu rekomenduojama gydyti atsargiai. Būtina atidžiai sekti jų kraujo parametrus (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).    

Kokią įtaką daro metabolizmo sutrikimas, netirta, todėl tikslaus dozavimo rekomendacijų pateikti neįmanoma.

Nustatyta, kad tarp vaistinio preparato ekspozicijos kraujyje ir leukocitų arba daugiabranduolių leukocitų kiekio mažėjimo yra aiškus ryšys.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Mutageninės ir kancerogeninės savybės

Tyrimų metu gyvūnams vinorelbinas sukėlė aneuploidiją ir poliploidją. Galima manyti, kad ir žmonėms šis vaistinis preparatas gali daryti genotoksinį poveikį (aneuploidiją ir poliploidiją).

Kancerogeninio poveikio tyrimų su pelėmis ir žiurkėmis metu nepastebėta, tačiau buvo tirtas tik mažų dozių poveikis.

Poveikis dauginimosi funkcijai

Tyrimų metu poveikį gyvūnų dauginimosi funkcijai darė dozės, kurios yra mažesnės už terapinę dozę.  Vinorelbinas sukėlė toksinį poveikį embrionui ir vaisiui, pvz., lėtino augimą gimdoje, vėlino osifikaciją. Tokios dozės, nuo kurių vaikingoms patelėms pasireiškė toksinis poveikis, sukėlė teratogeninį poveikį (spondilosintezę, šonkaulių trūkumą). Be to, preparatas mažino spermatogenezę ir prostatos bei sėklinių pūslelių sekreciją. Žiurkių vaisingumo jis nemažino.  

Saugumas

Farmakologinių saugumo tyrimų su šunimis ir beždžionėmis metu nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Injekcinis vanduo

6.2. Nesuderinamumas

• Šarminiais tirpalais Vinorelbin EBEWE skiesti negalima, kadangi gali iškristi nuosėdos.
• Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3. Tinkamumo laikas

Neatkimštas flakonas: 3 metai.

Atkimštas flakonas: Flakoną atkimšus, koncentratą reikia vartoti nedelsiant, o likučius sunaikinti.

Praskiestas preparatas: Mikrobiologiniu požiūriu, preparatą reikėtų vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę atsako gydantis medikas, tačiau ilgiau negu 24 val. 2°C - 8°C temperatūroje laikyti negalima, nebent preparatas būtų skiedžiamas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Parduoti parengta pakuotė.

Laikyti šaldytuve (2 °C - 8 °C).

Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. 

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus I tipo stiklo flakonai, užkimšti fluorpolimeru padengtu guminiu kamščiu. Kamštis užsandarintas aliumininiu uždoriu ir uždengtas nuplėšiamuoju polipropileniniu dangteliu.

1 ml (10 mg vinorelbino) arba 5 ml (50 mg vinorelbino) flakonai.

Pakuotės dydžiai:

1 ml: 1, 5 arba 10 flakonų.

5 ml: 1, 5 arba 10 flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vinorelbin EBEWE koncentratą turi skiesti ir praskiestą tirpalą infuzuoti kvalifikuotas personalas. Būtina tinkama saugumo įranga, vienkartinės pirštinės, veido kaukė ir vienkartinė prijuostė. 

Išpiltą ar ištekėjusį tirpalą būtina sušluostyti.

Būtina griežtai saugoti, kad preparato nepatektų į akis. Jeigu jo patenka, akis tuoj pat būtina praplauti izotoniniu natrio chlorido tirpalu.

Darbą baigus, paviršių, ant kurio preparato pateko, reikia gerai nuvalyti, o rankas bei veidą nuplauti.

Nesuderinamumo tarp Vinorelbin EBEWE ir skaidraus stiklo flakonų, PVC ar infuzinės sistemos su PVC vamzdeliais, nėra.

Reikiamą Vinorelbin EBEWE dozę, praskiestą 20 – 50 ml izotoninio natrio chlorido ar 50 mg/ml (5%) gliukozės tirpalo, galima lėtai (per 5 – 10 min.) sušvirkšti į veną iš karto arba praskiestą 125 ml izotoninio natrio chlorido ar 50 mg/ml (5%) gliukozės tirpalo į ją sulašinti per 20 – 30 min. Preparato suleidus, veną visada būtina praplauti mažiausiai 250 ml izotoniniu tirpalu .

Vinorelbin EBEWE galima leisti griežtai tik į veną. Prieš injekciją reikia būti tikram, kad kaniulė yra venoje. Jeigu leidžiant į veną Vinorelbin EBEWE patenka į aplinkinius audinius, galimas stiprokas dirginimas. Tokiu atveju injekciją reikia nutraukti, veną praplauti izotoniniu natrio chlorido tirpalu, o preparato likutį suleisti į kitą veną. Ekstravazacijos atveju reikia į veną leisti gliukokortikoidų, kad sumažėtų flebito rizika.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.