Irinotecan Actavis

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Irinotecan Actavis 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

1 ml koncentrato yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg/ml irinotekano.

Kiekviename Irinotecan Actavis 2 ml, 5 ml, 15 ml ar 25 ml buteliuke yra atitinkamai 40 mg, 100 mg, 300 mg ar 500 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Pagalbinės medžiagos: sorbitolis E 420, natris.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Koncentratas yra skaidrus, bespalvis arba šiek tiek gelsvas tirpalas.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos 

• Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymas:

- kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems dėl progresavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta;

- monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais preparatais, tarp kurių buvo ir 5-fluorouracilas, buvo neveiksmingas.

• Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio su epidermio augimo faktoriaus receptorių (EAFR) raiška gydymas kartu su cetuksimabu pacientams, kuriems gydymas citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, buvo neveiksmingas.

• Pirmo pasirinkimo metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymas kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Preparatu gydomi tik suaugę žmonės. Praskiestas Irinotecan Actavis koncentratas infuziniam tirpalui lašinamas į periferinę arba centrinę veną.

Rekomenduojamas dozavimas

Anksčiau gydytų pacientų monoterapija

Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per 30 - 90 min. į veną kas trys savaitės (žr. šio skyrius poskyrį „Vartojimo metodas“ ir 4.4 bei 6.6 skyrius).

Kompleksinė anksčiau negydytų pacientų terapija

Gydymo irinotekanu kartu su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) saugumas bei veiksmingumas nustatinėtas gydant tokiu būdu (žr. 5.1 skyrių): kas 2 savaitės infuzuota irinotekano, 5FU ir FR.

Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trichidrato dozė – 180 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 2 savaitės infuzuojama į veną per 30-90 min., po to į veną lašinama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą cetuksimabą, reikia peržiūrėti cetuksimabo informaciją.

Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kokia buvo gydyta paskutiniųjų ankstesnio gydymo preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, ciklų metu. Anksčiau negu praėjus valandai po cetuksimabo infuzijos pabaigos, irinotekano leisti negalima.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą bevacizumabą, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Dozavimo keitimas

Irinotekano galima infuzuoti tik tada, kai visi nepageidaujamo poveikio simptomai susilpnėja iki nulinio arba 1-ojo laipsnio pagal NVI BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrus toksiškumo kriterijus) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas.

Prieš kitą infuziją reikia mažinti Irinotecan Actavis ir 5FU (jeigu juo gydoma) dozę, atsižvelgiant į blogiausią nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių ankstesnės infuzijos metu, laipsnį. Infuziją reikia atidėti 1 - 2 savaitėms, kad išnyktų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Irinotekano hidrochlorido trichidrato ir (arba) 5FU (jeigu juo gydoma) dozę reikia mažinti 15 - 20%, jeigu atsiranda šių nepageidaujamų reiškinių:

- toksinis poveikis kraujodarai (4 laipsnio neutropenija, su karščiavimu susijusi neutropenija (3 - 4 laipsnio neutropenija ir 2 - 4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4 laipsnio);

- nehematologinis toksinis poveikis (3 - 4 laipsnio).

Su irinotekanu derinamo cetuksimabo dozę reikia keisti taip, kaip rekomenduojama pastarojo preparato informacijoje. 

Kaip keisti kartu su irinotekanu/5FU/FR vartojamo bevacizumabo dozę, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Gydymo trukmė

Irinotekanu gydoma tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba atsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.

Specialių grupių ligoniai

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Monoterapija. Pacientams, kurių funkcionalumas yra £ 2, pradinę Irinotecan Actavis dozę turi lemti bilirubino kiekis kraujyje (ne daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą). Pacientų, kuriems yra hiperbilirubinemija ir kurių protrombino laikas didesnis nei 50%, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių), vadinasi, jiems yra didesnė toksinio poveikio kraujodarai rizika. Tokiems ligoniams reikia kas savaitę nustatinėti visų kraujo ląstelių kiekį. 

- Pacientams, kurių bilirubino kiekis mažiau negu 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trichidrato dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus.

- Pacientams, kurių bilirubino kiekis yra 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trichidrato dozė yra 200 mg/m² kūno paviršiaus.

- Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekano hidrochlorido trichidratu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). 

Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekan ir kartu kitais preparatais, duomenų nėra.

Ligoniai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, irinotekanu gydyti nerekomenduojama, kadangi preparato poveikis tokiems ligoniams netirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi žmonės

Specifinių farmakokinetikos tyrimų pagyvenusių žmonių organizme neatlikta. Kadangi tokių pacientų kepenų funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl jiems šio vaistinio preparato dozę reikia nustatyti atsargiai, o gydymo metu atidžiau juos prižiūrėti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai

Vaikų irinotekanu gydyti negalima.

Vartojimo metodas 

Irinotecan Actavis yra citotoksinis preparatas. Informacijos apie jo skiedimą, specialias atsargumo priemones, kurios būtinos tvarkant atliekas ar kitaip dirbant su medikamentu, pateikta 6.6 skyriuje.

Irinotecan Actavis negalima nei į veną švirkšti iš karto, nei į ją infuzuoti greičiau negu per 30 min. arba ilgiau negu 90 min.

Gydymo trukmė

Irinotekanu reikia gydyti tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis.

4.3 Kontraindikacijos 

- Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija (žr. 4.4 skyrių).

- Anksčiau buvusi sunki padidėjusio jautrumo reakcija irinotekano hidrochlorido trichidratui arba bet kuriai pagalbinei Irinotecan Actavis medžiagai.

- Nėštumas ir žindymo laikotarpis (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

- Daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą bilirubino kiekis (žr. 4.4 skyrių).

- Sunkus kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas.

- Funkcionalumas pagal PSO > 2.

- Vartojimas kartu su paprastųjų jonažolių preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Papildomos cetuksimabo ir bevacizumabo kontraindikacijos, nurodytos šių vaistinių preparatų informacijoje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Irinotekan Actavis galima infuzuoti tik specializuotose citotoksinės chemoterapijos skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui.

Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnį, žemiau nurodytais atvejais Irinotekan Actavis galima gydyti tik nustačius, kad laukiama gydymo nauda bus didesnė už galimą riziką.

- Pacientus, turinčius rizikos veiksnių, ypač tuos, kurių funkcionalumas pagal PSO yra 2.

- Tais retais atvejais, kai manoma, kad pacientas nevykdys nepageidaujamų reiškinių valdymo nurodymų (prasidėjus vėlyvajam viduriavimui, nedelsiant pradėti ir ilgai vartoti preparatų nuo viduriavimo bei gerti daug skysčių). Tokiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje.

Gydant vien Irinotecan Actavis, jo paprastai infuzuojama kas trys savaitės. Vis dėlto pacientams, kuriems būtinas atidesnis stebėjimas arba kuriems yra didelė sunkios neutropenijos pasireiškimo rizika, šio vaistinio preparato gali būti tikslinga infuzuoti kas savaitę (žr. 5.1 skyrių).

Vėlyvasis viduriavimas

Pacientą būtina informuoti apie vėlyvojo, t. y. prasidedančio praėjus daugiau kaip 24 val. po irinotekano infuzijos, bet kuriuo metu iki kito gydymo ciklo, viduriavimo galimybę. Taikant monoterapiją, pirmasis tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai penktą parą po irinotekano hidrochlorido trichidrato infuzijos. Apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi nedelsdamas informuoti gydytoją ir tuoj pat pradėti jo skirtą gydymą.

Viduriavimo rizika yra didesnė pacientams, kurių pilvo ar mažojo dubens stritis anksčiau buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hiperleukocitozė arba kurių funkcionalumas pagal PSO yra ≥ 2, bei moterims. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas gyvybei, ypač tiems pacientams, kuriems yra ir neutropenija.

Pirmą kartą pasituštinęs skystomis išmatomis pacientas turi nedelsdamas pradėti gerti daug skysčių, kuriuose yra elektrolitų, ir tinkamą gydymą nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų nuo viduriavimo bus išrašyta tame skyriuje, kuriame buvo infuzuota irinotekano hidrochlorido trichidrato. Jų pacientas turi įsigyti išvykdamas iš ligoninės, kad viduriavimą galėtų slopinti iškart, kai tik jis prasideda. Be to, apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi informuoti savo arba gydymą irinotekano hidrochlorido trichidratu prižiūrinčio skyriaus gydytoją.

Šiuo metu rekomenduojama viduriavimą slopinti didelėmis loperamido dozėmis (pradžioje gerti 4 mg, vėliau - po 2 mg kas 2 val.). Toks gydymas, jo nekeičiant, tęsiamas dar 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Taip loperamido galima dozuoti ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, kadangi kyla paralyžinio žarnyno nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų.

Jeigu viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), infekcijos profilaktikai reikia kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo vartoti plataus antimikrobinio poveikio antibiotikų.

Stabdant viduriavimą, be gydymo antibiotikais, pacientą rekomenduojama hospitalizuoti, jeigu:

• viduriavimas susijęs su karščiavimu;
• viduriavimas sunkus (būtina į veną leisti skysčių);
• pradėjus gydyti didele loperamido doze, viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val.

Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas.

Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti irinotekano hidrochlorido trichidrato dozę (žr. 4.2 skyrių).

Kraujas

Gydant irinotekanu, rekomenduojama kas savaitę matuoti kraujo ląstelių kiekį. Pacientą būtina informuoti apie neutropenijos galimybę ir karščiavimo reikšmę. Pasireiškus su karščiavimu susijusiai neutropenijai (temeperatūra > 38°C ir neutrofilų ≤ 1 000 ląstelių/mm³), pacientą reikia nedelsiant guldyti į ligoninę ir gydyti į veną injekuojamais plataus antimikrobinio poveikio antibiotikais.

Pacientams, kuriems atsirado sunkių kraujodaros sutrikimų, tolesnę dozę rekomenduojama mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Ligoniams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, yra didesnė infekcijos ir toksinio poveikio kraujodarai rizika. Pacientams, kuriems prasidėjo sunkus viduriavimas, reikia matuoti visų kraujo ląstelių kiekį.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Prieš pradedant gydyti irinotekanu ir prieš kiekvieną jo infuziją reikia ištirti kepenų funkciją.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis tampa 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis, todėl didėja toksinio poveikio kraujodarai rizika (žr. 5.2 skyrių). Tokiems ligoniams reikia kas savaitė matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Pacientų, kurių bilirubino kiekis daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pykinimas ir vėmimas

Prieš kiekvieną irinotekano hidrochlorido trichidrato infuziją rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Pykinimas ir vėmimas pasitaiko dažnai. Jei vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, pacientą reikia nedelsiant hospitalizuoti ir gydyti.

Ūminis cholinerginis sindromas

Jei atsiranda ūminis cholinerginis sindromas (ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, pvz., prakaitavimas, pilvo diegliai, ašarojimas, miozė, seilėtekis), reikia po oda švirkšti atropino sulfato (250 mikrogramų), išskyrus tuos atvejus, kai jo vartoti draudžiama dėl klinikos (žr. 4.8 skyrių).

Pacientus, kurie serga astma, reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia ūminis ar sunkus cholinerginis sindromas, tolesnių irinotekano dozių infuzijos metu rekomenduojamas profilaktinis gydymas atropino sulfatu.

Kvėpavimo sutrikimai

Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, su kuriais gali būti susijęs intersticinės plaučių ligos pasireiškimas, yra toksinį poveikį plaučiams sukeliančių medikamentų vartojimas, radioterapija ir augimo faktorių vartojimas. Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai sekti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų.

Senyvi žmonės

Kadangi pagyvenusių pacientų organų, ypač kepenų, funkcija dažniau būna sutrikusi, todėl juos Irinotecan Actavis reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Žarnų obstrukcija

Tokių ligonių Irinotecan Actavis gydyti negalima tol, kol žarnų obstrukcija neišnyks (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Irintekano poveikis tokiems pacientams netirtas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kitokios būklės

Kadangi Irinotecan Actavis sudėtyje yra sorbitolio, medikamentas netinka žmonėms, kuriems yra paveldėtas fruktozės netoleravimas.

Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, buvo inkstų funkcijos nepakankamumo, hipotenzijos ir šoko atvejų.

Gydymo metu ir mažiausiai tris mėnesius po jo būtinos kontracepcijos priemonės.

Irinotekano vartojant kartu su stipriais citochromo P450 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu, paprastųjų jonažolių preparatais) gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Negalima atmesti irinotekano sąveikos su nervo ir raumens sinapsių blokatoriais galimybės. Kadangi irinotekanas slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, todėl vaistiniai preparatai, pasižymintys anticholinesteraziniu aktyvumu, gali ilginti suksametonio sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokuojamąjį poveikį ir naikinti nedepoliarizuojančio poveikio miorelaksantų sukeltą nervo ir raumens sinapsių blokadą.

Keli tyrimai parodė, kad kartu vartojami CYP 3A indukuojantys prieštraukuliniai preparatai (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis ar fenitoinas) mažina irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido ekspoziciją ir silpnina farmakodinaminį poveikį. Minėtų prieštraukulinių preparatų poveikį rodė SN-38 ir SN-38 gliukuronido AUC sumažėjimas 50% arba daugiau. Be citochromo P450 3A fermentų indukcijos, irinotekano ir jo metabolitų ekspozicija gali mažėti ir dėl gliukuroninimo bei išsiskyrimo su tulžimi padidėjimo.

Tyrimų rezultatai rodo, kad gydant irinotekanu ir kartu ketokonazolu, 87% sumažėja aminopentano rūgšties darinio (angl. APC) plotas po koncentracijos ir laiko kreive ir 109% padidėja SN-38 AUC, palyginti su gydymu vien irinotekanu.

Pacientus, irinotekano vartojantiems kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais (pvz., ketokonazolu) arba indukuojančiais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar fenitoinu) medikamentų metabolizmą, veikiant citochromo P450 3A4 fermentams, reikia gydyti atsargiai. Irinotekano vartojant kartu su šio metabolizmo būdo inhibitoriais arba induktoriais, gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Vieno mažo (n = 5) tyrimo metu pacientų, 350 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozę vartojusių kartu su 900 mg paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) doze, kraujo plazmoje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija sumažėjo 42%, todėl paprastųjų jonažolių kartu su irinotekanu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

5-fluorouracilo ir folino rūgšties derinys kartu vartojamo irinotekano farmakokinetikos nekeitė.

Kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų įtaką irinotekano saugumui ir atvirkščiai, duomenų nėra.

Vieno tyrimo metu pacientų, gydomų irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu arba be jo, kraujyje irinotekano koncentracija buvo panaši. Kiekvieno tiriamųjų grupėje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija buvo matuota maždaug 30 pacientų kraujyje. Irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu gydomų pacientų kraujyje ji buvo vidutiniškai 33% didesnė, negu gydomų irinotekanu ir 5FU/FR deriniu. Kadangi koncentracija atskirų pacientų kraujyje labai skyrėsi ir mėginių kiekis buvo mažas, neaišku, ar stebėtą SN-38 koncentracijos padidėjimą sukėlė bevacizumabas. Šio tyrimo metu šiek tiek dažniau pasireiškė viduriavimas ir leukopenija. Pacientams, gydomiems irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu, dažniau reikėjo mažinti irinotekano dozę.

Irinotekanu kartu su bevacizumabu gydomiems ligoniams, kuriems pasireiškia sunkus viduriavimas, leukopenija ar neutropenija, irinotekano dozę reikia mažinti taip, kaip nurodyta 4.2 skyriuje „Dozavimas ir vartojimo metodas“.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Apie nėščių moterų gydymą irinotekano hidrochloridu informacijos nėra. Nustatyta, kad žiurkėms ir triušiams irinotekanas sukelia embriotoksinį, fetotoksinį ir teratogeninį poveikį. Nėščioms moterims Irinotecan Actavis vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaisingo amžiaus moterys

Irinotekanu gydomoms vaisingo amžiaus moterims reikia patarti saugotis nuo pastojimo, o pastojus nedelsiant apie tai informuoti gydytoją (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo vaisingo amžiaus moterims ir vyrams būtina naudotis kontracepcijos priemonėmis.

Žindymo laikotarpis

Žindymo laikotarpiu pavartoto ¹⁴C irinotekano į žiurkių pieną pateko. Ar medikamento išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui gydymo irinotekanu metu kūdikį krūtimi maitinti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientą būtina perspėti, kad per pirmąsias 24 val. po irinotekano hidrochlorido trichidrato infuzijos gali svaigti galva ir sutrikti regėjimas, ir patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu tokių simptomų atsiranda.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Žemiau nurodytas nepageidaujamas irinotekano poveikis. Kad irinotekano saugumui darytų poveikį kartu vartojamas cetuksimabas ir atvirkščiai, įrodymų nėra. Gydant irinotekano ir cetuksimabo deriniu metu pasireiškęs papildomas nepageidaujamas poveikis buvo būdingas cetuksimabui (pvz., 88% pacientų pasireiškė spuogus primenantis išbėrimas). Taigi reikia peržiūrėti cetuksimabo informaciją.

Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir bevacizumabo deriniu galima rasti bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios manoma yra arba gali būti susijusios su irinotekano hidrochlorido trichidrato poveikiu, pastebėtos 765 pacientams, gydomiems vien rekomenduojama šio preparato doze, t. y. 350 mg/m² kūno paviršiaus, bei 145 pacientams, kas dvi savaitės vartojusiems rekomenduojamą jo dozę, t. y. 180 mg/m² kūno paviršiaus, kartu su 5FU/FR.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (³ 1/10), dažni (nuo ³ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ³ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ³ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000)

Virškinimo trakto sutrikimai

Vėlyvasis viduriavimas

Viduriavimas (prasidedantis praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos) – tai toksinis poveikis, dėl kurio reikia riboti Irinotecan Actavis dozę.

Monoterapijos metu

Labai dažni. 20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 14% pacientų. Vidutinis laikotarpis po irinotekano hidrochlorido trichidrato infuzijos iki pirmojo tuštinimosi skystomis išmatomis buvo 5 paros.

Kompleksinės terapijos metu

Labai dažni. 13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 3,9% pacientų. 

Nedažni. Pseudomembraninis kolitas, vienas atvejis patvirtintas bakteriologiniu tyrimu (nustatyta Clostridium difficile).

Pykinimas ir vėmimas

Monoterapijos metu

Labai dažni. Pykinimas ir vėmimas. Jie buvo sunkūs maždaug 10% pacientų, gydytų vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Kompleksinės terapijos metu

Dažni. Sunkus pykinimas ar vėmimas. Jie pasireiškė rečiau negu monoterapijos metu (atitinkamai 2,1% ir 2,8% pacientų).

Dehidracija

Dažni. Dehidracijos epizodai, susiję su viduriavimu ir (arba) vėmimu.

Nedažni. Dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo skysčių netekusiems pacientams buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.

Kiti virškinimo trakto reiškiniai

Dažni. Su irinotekano hidrochloridu ir (arba) loperamido vartojimu susijęs vidurių užkietėjimas:

• monoterapijos metu – mažiau nei 10% pacientų
• kompleksinės terapijos metu – 3,4% pacientų. 

Nedažni. Žarnų obstrukcija, žarnų nepraeinamumas ar virškinimo trakto hemoragija.

Reti. Kolitas, įskaitant tiflitą, išeminis arba opinis kolitas, žarnų perforacija. Buvo simptominio ir besimptomio pankreatito atvejų, susijusių su gydymu irinotekanu. Kitas silpnas poveikis – tai anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai 

Dozę ribojantis toksinis poveikis yra neutropenija. Ji būdavo laikina ir nesikaupianti tiek monoterapijos metu, tiek gydant keliais preparatais, vidutinis laikas iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo - 8 paros.

Monoterapijos metu

Labai dažni. 78,7% pacientų, atsirado neutropenija, 22,6% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³). Vertintų gydymo ciklų metu 18% pacientų neutrofilų buvo mažiau nei 1 000 ląstelių/mm³, įskaitant 7,6% atvejų, kai neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³. Neutrofilų kiekis sunormalėjo per 22 paras.

Maždaug 58,7% pacientų atsirado anemija (8% jų hemoglobino buvo < 80 g/l, 0,9% - < 65 g/l).

Dažni. 6,2% pacientų (1,7% gydymo ciklų metu) pasireiškė karščiavimas ir kartu sunki neutropenija. Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 10,3% pacientų (2,5% gydymo ciklų metu). Apie 5,3% pacientų (1,1% gydymo ciklų metu) jie buvo susiję su sunkia neutropenija, 2 pacientai dėl jos mirė.

Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm³) pasireiškė 7,4% pacientų (1,8% gydymo ciklų metu), įskaitant 0,9% pacientų (0,2% gydymo ciklų metu), kuriems trombocitų buvo ≤ 50 000 ląstelių/mm³. Beveik visiems pacientams minėti pokyčiai per 22 dienas išnyko.

Kompleksinės terapijos metu

Labai dažni. 82,5% pacientų atsirado neutropenija, 9,8% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³). Vertintų gydymo ciklų metu 67,3% pacientų neutrofilų kiekis buvo mažesnis nei 1 000 ląstelių/mm³, 2,7% jų neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm³. Neutrofilų kiekis sunormalėjo per 7 - 8 paras.

97,2% pacientų atsirado anemija (2,1% jų hemoglobino buvo < 80 g/l).

32,6% pacientų (21,8% gydymo ciklų metu) nustatyta trombocitopenija (£ 100 000 ląstelių/mm³).

Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm³) atvejų nebuvo. Vienam pacientui pasireiškė periferinė trombocitopenija, kuri buvo susijusi su antitrombocitinių antikūnų atsiradimu.

Dažni. 3,4% pacientų (0,9% gydymo ciklų metu) atsirado karščiavimas, susijęs su sunkia neutropenija. Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 2% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu), kurie maždaug 2,1% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu) buvo susiję su sunkia neutropenija, vienas pacientas nuo to mirė.

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni. Pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir širdies bei kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Ūminis cholinerginis sindromas

Dažni. Sunkus trumpalaikis ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9% pacientų monoterapijos metu ir 1,4% pacientų kompleksinės terapijos metu. Svarbiausi simptomai, atsirandantys per pirmąsias 24 valandas po irinotekano hidrochlorido trichidrato infuzijos, yra ankstyvasis viduriavimas ir kiti įvairūs simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, negalavimas, galvos svaigimas, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir seilėtekio padidėjimas. Jie išnyksta pavartojus atropino (žr. 4.4 skyrių).

Mažiau nei 10% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu atsirado sunki astenija. Priežastinis ryšys su vartojamu irinotekanu gerai neištirtas.

12% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu pasitaikė karščiavimas, kai nebuvo infekcijos ir sunkios neutropenijos. 

Nedažni. Silpna infuzijos vietos reakcija.

Širdies sutrikimai

Reti. Hipertenzija, atsiradusi infuzijos metu arba po jos.

Kvėpavimo sistemos krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni. Intersticinė plaučių liga, kuri reiškėsi plaučių infiltratais. Buvo ankstyvojo poveikio, pvz., dusulio, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni. Laikina alopecija.

Nedažni. Lengvos odos reakcijos.

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni. Silpnos alerginės reakcijos.

Reti. Anafilaksinė arba anafilaktoidinė reakcija.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti. Ankstyvasis poveikis, pvz., raumenų susitraukimas arba mėšlungis ir parestezija.

Tyrimai

Labai dažni. Kompleksinės terapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume trumpam padidėjo (padidėjimas buvo 1 arba 2 laipsnio) ALT, AST, šarminės fosfatazės ar bilirubino kiekis, atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% pacientų. Trumpalaikis šių rodiklių 3 laipsnio padidėjimas atsirado atitinkamai 0%, 0%, 0% ir 1% pacientų. 4 laipsnio padidėjimo atvejų nebuvo.

Dažni. Monoterapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume laikinai šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino kiekis, atitinkamai 9,2%, 8,1% ir 1,8% pacientų. 7,3% pacientų trumpam šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo kreatinino koncentracija kraujo serume.

Reti. Hipokalemija ir hiponatremija, dažniausiai dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo.

Labai reti. Amilazės ir (arba) lipazės kiekio padidėjimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai reti. Laikinas kalbos sutrikimas, susijęs su irinotekano infuzija.

4.9 Perdozavimas

Yra pranešimų apie perdozavimą, kai buvo vartojamos maždaug du kartus didesnės nei rekomenduojamos gydomosios dozės, nuo kurių gali ištikti mirtis. Svarbiausios nepageidaujamos perdozavimo reakcijos buvo sunki neutropenija ir viduriavimas. Irinotekano priešnuodis nežinomas. Reikia taikyti palaikomąjį gydymą, kad dėl viduriavimo neatsirastų dehidacijos, ir gydyti infekcijos sukeltas komplikacijas.

5. Farmamologinės savybės 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti antinavikiniai preparatai, ATC kodas – L01XX19

Eksperimentų duomenys

Irinotekanas yra pusiausintetinis kamptotecino darinys. Tai – priešnavikinis preparatas, veikiantis kaip specifinis DNR topoizomerazės I inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė jį metabolizuoja į SN-38, kuris, kaip nustatyta, daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir yra labiau citotoksiškas kelioms pelių ir žmogaus navikų ląstelių linijoms. Kai irinotekanas ar SN-38 nuslopina DNR topoizomerazės I aktyvumą, pažeidžiama viena DNR spiralės vija, dėl to blokuojama DNR replikacijos šakutė ir sukeliamas citotoksinis poveikis. Paaiškėjo, kad šis citotoksinis poveikis priklauso nuo laiko ir yra specifiškas S-fazei.

In vitro glikoproteinas P MDR reikšmingai irinotekano ir SN-38 neatpažįsta, o irinotekanas pasižymi citotoksiniu aktyvumu prieš ląstelių linijas, kurios atsparios doksorubicinui ir vinblastinui.

Be to, in vivo irinotekanui būdingas platus antinavikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinomą, MA16/C krūtų adenokarcinomą, C38 ir C51 storosios žarnos adenokarcinomas) ir žmogaus ksenotransplantatus (Co-4 storosios žarnos adenokarcinomą, MX-1 krūtų adenokarcinomą, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomas). Irinotekanas aktyviai veikia navikus, kuriems būdinga glikoproteino P MDR raiška (atsparias vinkristinui ir doksorubicinui P388 leukemijas).

Be priešnavikinio, kitas svarbiausias farmakologinis irinotekano hidrochlorido poveikis yra acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas.

Klinikiniai duomenys

Monoterapijos metu

II ir III fazės klinikinių tyrimų metu gydyta daugiau kaip 980 metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų, kuriems ankstesnis gydymas 5FU buvo neveiksmingas. Irinotekano veiksmingumas vertintas 765 pacientams, kurių ligos progresavimas gydymo 5-fluorouracilu metu buvo dokumentuotas prieš įtraukiant į tyrimą 

NA: duomenų nėra

* Skirtumas statistiškai reikšmingas

II fazės tyrimų metu iš 455 pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 3 savaitės, be ligos požymių po 6 mėnesių gydymo buvo 30%, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 9 mėnesiai. Vidutinis laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo 18 savaičių. 

Be to, atlikti nelyginamieji II fazės tyrimai, kurių metu 304 pacientams kas savaitę 4 savaites iš eilės į veną per 90 minučių buvo lašinama 125 mg/m² kūno paviršiaus dozė, o po to daroma 2 savaičių pertrauka. Šių tyrimų metu vidutiniškai liga pradėjo progresuoti po 17 savaičių, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 10 mėnesių. Panašus preparato saugumas nustatytas ir tyrimo, kurio metu 193 pacientams preparato į veną buvo lašinta kas savaitė; pradinė dozė buvo 125 mg/m² kūno paviršiaus. Tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai 11 dieną.

Kompleksinės terapijos metu

III fazės tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaitės (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitė. Pacientai, kuriems irinotekano hidrochlorido trichidrato buvo infuzuojama kas 2 savaites, buvo gydomi taip: pirmą gydymo ciklo dieną buvo lašinama 180 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano hidrochlorido trichidrato dozė, po jos - folino rūgštis (200 mg/m² kūno paviršiaus per 2 valandas į veną), o po to - 5-fluorouracilo (iš karto į veną švirkšta 400 mg/m² kūno paviršiaus dozė, po to 600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta į veną per 22 val.). Antrą dieną folino rūgštis ir 5-
-fluorouracilas vartoti tokiomis pačiomis dozėmis ir tokiu pačiu metodu. Pacientai, kuriems irinotekano hidrochlorido trichidrato buvo infuzuojama kas savaitė, 6 savaites buvo gydomi taip: pradžioje į veną buvo lašinama 80 mg/m² kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos - folino rūgštis (500 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 2 valandas), o po to - 5-fluorouracilas (2 300 mg/m² kūno paviršiaus dozė per 24 valandas).

Tyrimo, kurio metu taikytas kompleksinis gydymas dviem aukščiau aprašytais būdais, irinotekano veiksmingumas vertintas 198 pacientams.

Irin.HCl – irinotekano hidrochloridas

FU – 5-fluorouracilas

FR – folino rūgštis

NS – statistiškai nereikšminga

* - pagal pacientų analizės protokolą

Vaistinių preparatų vartojant kas savaitę, sunkiai viduriavo 44% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, ir 25,6% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. Sunki neutropenija (neutrofilų < 500 ląstelių/mm³) atsirado 5,8% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, bei 2,4% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu.

Be to, pacientų, kurie vartojo irinotekano, 5FU ir FR derinio, funkcionalumas visiškai aiškiai pablogėjo vėliau negu pacientų, kurie vartojo FU ir FR derinio (p = 0,046).

Šio III fazės tyrimo metu gyvenimo kokybė vertinta pagal EORTC QLQ-C30 anketą (apklausos lapą). Tų pacientų, kuriems buvo infuzuota irinotekano, gyvenimo kokybė pablogėjo vėliau. Sveikatos būklė ir gyvenimo kokybė buvo, nors nedaug bei nereikšmingai, geresnė tų pacientų, kurie kartu su kitais preparatais vartojo irinotekano. Tai rodo, kad kompleksinės terapijos metu irinotekanas gali būti veiksmingas ir neveikti gyvenimo kokybės.

Irinotekaną derinat su cetuksimabu 

Cetuksimabo ir irinotekano derinio veiksmingumas buvo vertinamas dviejų klinikinių tyrimų metu. Tyrimų metu kompleksinis gydymas buvo taikytas 356 ligoniams, sergantiems metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu su EAFR, kuriems neseniai taikytas gydymas citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, buvo neveiksmingas ir kurių funkcionalumas pagal Karnofsky buvo mažiausiai 60, tačiau daugumos jis buvo ≥ 80.

Tyrimas EMR 62 202-007 buvo atsitiktinių imčių. Jo metu buvo lyginamas gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu (218 pacientų) su gydymu vien cetuksimabu (111 pacientų).

Tyrimas IMCL CP02-9923 buvo vienos grupės, atviras. Jo metu buvo tiriamas kompleksinio gydymo veiksmingumas 138 pacientams.

Šių tyrimų duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.

PI - paskliautinumo intervalas

OAD - objektyvaus atsako dažnis

LKD - ligos kontroliavimo dažnis

ILN - išgyvenamumas ligai neprogresuojant

Atsižvelgiant į OAD, LKD ir ILN, gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu buvo pranašesnis už gydymą vien cetuksimabu. Atsitiktinių imčių tyrimo metu poveikio BI nebuvo (rizikos santykis 0,91, p = 0,48).

Irinotekaną derinat su bevacizumabu

Bevacizumabo, vartojamo kartu su irinotekanu, 5FU ir FR pirmaeiliam metastazinės gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymui, veiksmingumas buvo nustatinėjamas III fazės atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu, atliktu dvigubai aklu būdu aktyvioje kontrolėje (tyrimas AVF2107g). Gydymą irinotekano, 5FU ir FR deriniu papildžius bevacizumabu, statistiškai reikšmingai pailgėjo BI. Atsižvelgiant į BI, klinikinė nauda buvo pastebima visų specialių grupių pacientams, įskaitant grupes pagal amžių, lytį, funkcionalumą, pirminio naviko lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių, bei metaszazinės ligos trukmę. Reikia peržiūrėti ir bevacizumabo charakteristikų santrauką. Tyrimo ACF2107g gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.

^a 5 mg/kg kūno svorio kas 2 savaitės

^b Palyginti su kontroline grupe

Farmakokinetikos/farmakodinamikos duomenys

Svarbiausio toksinio irinotekano poveikio (pvz., leukoneutropenijos ir viduriavimo) stiprumas priklausė nuo nepakitusio irinotekano ir jo metabolito SN-38 ekspozicijos (AUC). Monoterapijos metu stebėta reikšminga koreliacija tarp toksinio poveikio kraujodarai (leukocitų ir neutrofilų kiekio sumažėjimo tuo metu, kai jis būna mažiausias) ar viduriavimo stiprumo ir bendro irinotekano bei metabolito SN-38 AUC dydžio.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Irinotekano ir SN-38 (aktyvaus metabolito) farmakokinetika nustatinėta I fazės tyrimu, kurio metu 60 pacientų kas trys savaitės į veną per 30 min. buvo lašinama rekomenduojama irinotekano dozė, t.y. 100 - 750 mg/m² kūno paviršiaus. Preparato eliminacija iš plazmos buvo dvifazė arba trifazė. Vidutinis klirensas plazmoje buvo 15 l/val./m², pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, (Vss) - 157 l/m². Trifazės eliminacijos atveju pirmosios fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 12 minučių, antrosios fazės metu – 2,5 valandų, galutinės fazės metu – 14,2 valandų. SN-38 eliminacija iš kraujo plazmos buvo dvifazė, galutinės fazės metu vidutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 13,8 valandų. Vidutinė didžiausia irinotekano ar SN-38 koncentracija kraujo plazmoje, atsiradusi rekomenduojamos 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės infuzijos pabaigoje, buvo atitinkamai 7,7mikrogramai/ml ir 56 ng/ml, plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) – atitinkamai 34 mikrogramaig.h/ml ir 451 mikrogramaig.h/ml. Atskirų asmenų organizme dideli farmakokinetinių parametrų skirtumai pastebėti daugiausia SN-38 metabolito.

Irinotekano farmakokinetinių savybių analizė atlikta, kai 148 pacientai, sergantys metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydyti įvairiais metodais ir skirtingomis dozėmis II fazės tyrimų metu. Farmakokinetikos parametrai, apytikriai apskaičiuoti naudojant trijų skyrių modelį, buvo panašūs kaip ir nustatyti I fazės tyrimų metu. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 ekspozicija didėja proporcingai vartojamos CPT-11 dozės dydžiui ir kad jų farmakokinetika nepriklauso nuo ankstesnių gydymo ciklų skaičiaus ar vartojimo metodo.

In vitro maždaug 65% irinotekano ir 95% SN-38 jungiasi su kraujo plazmos baltymais.

Masės balanso ir metabolizmo tyrimai, atlikti vartojant ¹⁴C žymėto preparato, parodė, kad daugiau nei 50% į veną suleistos irinotekano dozės pasišalina nepakitusio preparato pavidalu, 33% išsiskiria su tulžimi bei pasišalina su išmatomis, 22% - išsiskiria su šlapimu.

Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12% dozės.

• Vykstant karboksilesterazės katalizuojamai hidrolizei atsiranda aktyvus SN-38 metabolitas. SN-38 daugiausia eliminuojamas sudarant jo gliukuronidą ir po to pasišalinant su tulžimi bei pro inkstus (mažiau nei 0,5% irinotekano dozės). Atrodo, kad SN-38 gliukuronidas vėliau hidrolizuojamas žarnyne.

• Vykstant oksidacijai, kurią skatina citochromo P450 3A fermentai, sutrūksta išorinis piperidino žiedas, susidaro aminopentano rūgšties darinys (angl. APC) ir svarbiausias amino darinys (angl. NPC) (žr. 4.5 skyrių).

Kraujo plazmoje daugiausia būna nepakitusio irinotekano, mažiau APC, SN-38 gliukuronido ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu poveikiu.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra apie 40% mažesnis. Tokių pacientų kraujo plazmoje preparato ekspozicija nuo 200 mg/m² kūno paviršiaus dozės būna panaši į tą, kuri atsiranda nuo 350 mg/m² kūno paviršiaus dozės vėžiu sergančių pacientų, kurių kepenų funkcijos parametrai normalūs, kraujyje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Nustatyta, kad in vitro chromosomų aberacijos CHO ląstelėse ir in vivo pelių mikrobranduolių tyrimų metu irinotekanas ir SN-38 sukėlė mutageninį poveikį. Tačiau Ames testo metu mutageninio poveikio medikamentas nedarė.

Žiurkėms, kurioms 13 savaičių kartą per savaitę buvo duodama didžiausia 150 mg/m² kūno paviršiaus dozė (perpus mažesnė už dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), 91 savaitę po preparato dozavimo pabaigos, nuo gydymo priklausomų navikų neatsirado.

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas pelėms, žiurkėms ir šunims. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė kraujodarai ir limfinei sistemai. Šunims prasidėjo vėlyvasis viduriavimas, susijęs su žarnyno gleivinės atrofija ir židinine nekroze. Jiems pasireiškė ir alopecija. Šie pokyčiai buvo laikini, sunkumas priklausė nuo dozės dydžio.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Sorbitolis E 420

Pieno rūgštis

Natrio hidroksidas (kad pH būtų 3,5)

Vandenilio chlorido rūgštis (kad pH būtų 3,5)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje, Irinotecan Actavis maišyti negalima (taip pat žr. 4.2 skyrių).

6.3 Tinkamumo laikas

Neatkimštas buteliukas

3 metai.

Atkimštas buteliukas

Buteliuką pirmą kartą atkimšus, preparatą būtina vartoti nedelsiant.

Praskiestas preparatas

Praskiesto rekomenduojamu tirpikliu (žr. 6.6 skyrių) preparato, laikomo 30°C temperatūroje, fizinės ir cheminės savybės išlieka stabilios 24 valandas, laikomo 2°-8°C temperatūroje - 48 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą preparatą reikia vartoti nedelsiant., net jeigu atidarymo ir skiedimo metodas apsaugo nuo mikrobiologinio užteršimo. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Negalima užšaldyti.

Praskiesto preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Rudo stiklo (I tipo) buteliukai, užkimšti bromobutilo gumos kamščiu, uždengtu metaliniu (aliumininio) dangteliu su polipropilenino disku. Buteliukai gali būti įdėti arba neįdėti į apsauginį plastmasinį apvalkalą.

Pakuotės dydis

1 x 2 ml buteliukas

1 x 5 ml buteliukas

5 x 5 ml buteliukai

1 x25 ml buteliukas

1x15 ml buteliukas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Elgsena su Irinotecan Actavis

Su Irinotecan Actavis, kaip ir kitais priešvėžiniais preparatais, reikia elgtis atsargiai. Preparatą aseptinėmis sąlygomis ir tam skirtoje vietoje turi skiesti patyręs darbuotojas. Būtina saugotis, kad medikamento nepatektų ant odos ar gleivinės.

Skiedimo instrukcija

Irinotecan Actavis koncentratas infuziniam tirpalui yra skirtas tik infuzuoti į veną, prieš tai praskiedus rekomenduojamu tirpikliu, t. y. 0,9%natrio chlorido arba 5% gliukozės infuziniu tirpalu. Aseptinėmis sąlygomis graduotu švirkštu reikia iš buteliuko ištraukti reikiamą Irinotecan Actavis koncentrato infuziniam tirpalui kiekį ir suleisti į 250 ml infuzinį maišelį arba buteliuką, po to, juos sukiojant tarp rankų, tirpalą gerai sumaišyti.

Jeigu koncentrate arba praskiestame tirpale yra nuosėdų, juos būtina sunaikinti, laikantis įprastinių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių.

Apsaugos priemonės, ruošiant Irinotecan Actavis infuzinį tirpalą

1. Reikia naudotis apsaugine kamera, užsimauti apsaugines pirštines ir užsivilkti apsauginį chalatą. Jeigu apsauginės kameros nėra, reikia užsirišti veido kaukę ir užsidėti apsauginius akinius.

2. Atkimštas talpykles, pvz., injekcinius buteliukus, infuzinius buteliukus, bei naudotas kaniules, švirkštus, kateterius, vamzdelius ir citotoksinių preparatų atliekas reikia laikyti pavojingomis atliekomis ir tvarkyti, laikantis vietinių darbo su PAVOJINGOMIS ATLIEKOMIS reikalavimų.

3. Medikamento išsiliejus, reikia elgtis taip:

- dėvėti apsauginius drabužius;

- surinkti sudužusio buteliuko šukes ir sudėti jas į PAVOJINGŲ ATLIEKŲ talpyklę;

- užterštą paviršių gerai nuplauti dideliu kiekiu šalto vandens;

- nuplautą paviršių kruopščiai nušluostyti audiniu ir įdėti jį į PAVOJINGŲ ATLIEKŲ talpyklę.

4. Jeigu Irinotecan Actavis patenka ant odos, pradžioje užterštą vietą reikia nuplauti dideliu kiekiu tekančio vandens, po to vandeniu ir muilu. Jeigu preparato patenka ant gleivinės, užterštą vietą būtina rūpestingai nuplauti vandeniu. Jeigu lieka nemalonių pojūčių, reikia kreiptis į gydytoją.

5. Jeigu Irinotecan Actavis patenka į akis, jas būtina praplauti dideliu kiekiu vandens ir nedelsiant kreiptis į akių gydytoją.

Atliekų tvarkymas

Visas medžiagas, naudotas skiedimui ir infuzijai arba kitokiu būdu prisilietusias prie irinotekano, reikia tvarkyti laikantis vietinių darbo su citotoksiniais preparatais reikalavimų.