Nebivolol Orion

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Nebivolol Orion 5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg nebivololio, atitinkančio 5,45 mg nebivololio hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 85,96 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Tabletės yra baltos, apvalios, abipus išgaubtos, turi vienoje pusėje kryžminę vagelę, apie 9 mm skersmens.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Papildomas stabilaus lengvo ir vidutinio sunkumo lėtinio širdies nepakankamumo gydymas senyviems, 70 metų amžiaus ar vyresniems pacientams, gydomiems įprastinėmis gydymo priemonėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hipertenzija

Suaugusiesiems

Paros dozė yra viena tabletė (5 mg), kurią geriau gerti kiekvieną dieną tuo pačiu metu.

Kraujospūdis akivaizdžiai sumažėja po 1-2 gydymo savaičių. Kartais optimalus poveikis pasiekiamas tik po 4 savaičių.

Derinimas su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais

Beta adrenoblokatorius galima vartoti atskirai arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Kol kas papildomą antihipertenzinį poveikį turi tik 5 mg Nebivolol Orion ir 12,5-25 mg hidrochlortiazido derinys.

Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu

Rekomenduojama pradinė paros dozė pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, yra 2,5 mg. Jei reikia, paros dozę galima padidinti iki 5 mg.

Pacientai, sergantys kepenų nepakankamumu

Duomenų apie vaistinio preparato poveikį pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, ar pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nepakanka. Todėl šiems pacientams vartoti Nebivolol Orion negalima.

Senyviems pacientams

Rekomenduojama pradinė paros dozė vyresniems nei 65 metų amžiaus pacientams yra 2,5 mg. Jei reikia, paros dozę galima padidinti iki 5 mg. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad vaistinio preparato vartojimo vyresniems nei 75 metų amžiaus pacientams patirties yra nedaug, reikia būti atsargiems ir atidžiai stebėti šių pacientų būklę.

Vaikų populiacija

Nebivololio nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN)

Stabilaus lėtinio širdies nepakankamumo gydymą reikia pradėti laipsniškai didinant dozę iki optimalios individualios palaikomosios dozės.

Pacientai turi sirgti stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu be paūmėjimų per paskutines šešias savaites. Patartina, kad gydantis gydytojas turėtų lėtinio širdies nepakankamumo gydymo patirties.

Prieš skiriant gydymą Nebivolol Orion, per dvi savaites reikia stabilizuoti šiems pacientams skiriamų širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių vaistinių preparatų, pvz., diuretikų ir/ar digoksino, ir/ar AKF inhibitorių, ir/ar angiotenzino II receptorių blokatorių, dozavimą.

Iš pradžių dozę reikia didinti kas 1-2 savaites, atsižvelgiant į paciento toleranciją, pagal toliau pateiktą schemą: 1,25 mg nebivololio padidinti iki 2,5 mg nebivololio 1 kartą per parą, tada iki 5 mg 1 kartą per parą ir po to iki 10 mg 1 kartą per parą. Didžiausia rekomenduojama nebivololio dozė yra 10 mg 1 kartą per parą.

Pradedant gydymą ir kiekvieną kartą didinant dozę, pacientą mažiausiai 2 valandas turi sekti patyręs gydytojas, kuris galėtų užtikrinti paciento klinikinės būklės (ypač kraujospūdžio, širdies susitraukimų dažnio, laidumo sutrikimų, širdies nepakankamumo sustiprėjimo simptomų) stabilumą.

Dėl nepageidaujamų reakcijų tik dalį pacientų galima gydyti didžiausia rekomenduojama doze. Jei reikia, pasiektą dozę taip pat galima palaipsniui sumažinti ir iš naujo pradėti gydymą tinkama doze kaip nurodyta.

Jei dozės titravimo metu sustiprėjo širdies nepakankamumas ar pasireiškė nepageidaujamas poveikis, pirmiausia rekomenduojama sumažinti nebivololio dozę arba, jei reikia, tuojau pat nutraukti jo vartojimą (sunkios hipotenzijos, širdies nepakankamumo sustiprėjimo su ūmia plaučių edema, kardiogeninio šoko, simptominės bradikardijos ar AV blokados atveju).

Stabilus lėtinis širdies nepakankamumas paprastai gydomas nebivololiu ilgą laiką.

Gydymo nebivololiu nerekomenduojama nutraukti staigiai, nes laikinai gali sustiprėti širdies nepakankamumas. Jei gydymą nutraukti būtina, dozę reikia mažinti palaipsniui kas savaitę padalijant per pusę.

Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu

Didžiausia toleruojama dozė nustatoma individualiai, todėl, jei pacientas serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia. Vartojimo patirties pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino koncentracija serume > 250 mikromol/l), nėra. Todėl šiems pacientams nebivololio nerekomenduojama vartoti.

Pacientai, sergantys kepenų nepakankamumu

Duomenų apie vaistinio preparato poveikį pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, nepakanka. Todėl šiems pacientams Nebivolol Orion vartoti negalima.

Senyviems pacientams

Didžiausia toleruojama dozė nustatoma individualiai, todėl dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Nebivololio nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

Vartojimo metodas

Tabletę ar jos dalį reikia nuryti užsigeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., stikline vandens). Tabletę galima vartoti nepriklausomai nuo valgio.

4.3 Kontraindikacijos

1. Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
2. Kepenų nepakankamumas ar kepenų funkcijos sutrikimas.
3. Ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas arba širdies nepakankamumo dekompensacijos epizodai, kuriems gydyti reikia vartojamų į veną širdies inotropinę funkciją veikiančių vaistinių preparatų.
4. Sinusinio mazgo silpnumo sindromas, įskaitant sinoatrialinę blokadą.
5. Antro ir trečio laipsnio AV blokada (be širdies stimuliatoriaus).
6. Buvęs bronchų spazmas ir bronchinė astma;
7. Sunki lėtinė obstrukcinė plaučių liga.
8. Feochromocitoma, jei ši liga negydoma.
9. Metabolinė acidozė.
10. Bradikardija (prieš pradedant gydymą, širdies susitraukimų dažnis < 60 dūžių per minutę).
11. Hipotenzija (sistolinis kraujospūdis < 90 mmHg).
12. Sunkūs periferinės kraujotakos sutrikimai.
13. Deriniai su floktafeninu ir sultopridu (taip pat žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Taip pat žr. 4.8 skyrių.

Toliau nurodyti įspėjimai ir atsargumo priemonės taikomos beta adrenoreceptorių blokatoriams.

Nejautra

Nepertraukiama beta adrenoreceptorių blokada sumažina aritmijų riziką indukcijos ir intubacijos metu. Jei beta adrenoreceptorių blokada nutraukiama ruošiantis operacijai, beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimą reikia nutraukti mažiausiai 24 valandas prieš nejautrą.

Reikia būti atsargiems, jei skiriami anestetikai, slopinantys miokardą, pvz., ciklopropanas, eteris arba trichloretilenas. Pacientą galima apsaugoti nuo vagusinių reakcijų paskiriant intraveninio atropino.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Beta adrenoreceptorių blokatorių negali vartoti pacientai, sergantys negydytu staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), kol jų būklė nebus stabilizuota.

Pacientams, sergantiems išeminė širdies liga, gydymą beta adrenoreceptorių blokatoriais reikia nutraukti laipsniškai, t.y. per 1‑2 savaites. Jei reikia, norint išvengti krūtinės anginos paūmėjimo, tuo pačiu metu reikia pradėti pakaitinį gydymą.

Beta adrenoreceptorių blokatoriai gali sukelti bradikardiją: jei ramybėje pulso dažnis sumažėja iki < 50‑55 dūžių per minutę ir/ar pacientą vargina bradikardijai būdingi simptomai, dozę reikia sumažinti.

Beta adrenoreceptorių blokatorius reikia skirti atsargiai, jeigu:

1. pacientai serga periferinės kraujotakos sutrikimais (Raynaud’o liga ar sindromu, protarpiniu šlubčiojimu), nes šie sutrikimai gali sustiprėti;
2. pacientai serga pirmo laipsnio širdies blokada, nes beta adrenoblokatoriai neigiamai veikia laidumo trukmę;
3. pacientai serga Prinzmetal’io krūtinės angina, nes alfa adrenoreceptorių reguliuojama vainikinių arterijų konstrikcija praranda pasipriešinimą: beta adrenoreceptorių blokatoriai gali padidinti krūtinės anginos priepuolių dažnį ir trukmę.

Nerekomenduojama vartoti nebivololio kartu su verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriais, I klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais ir centrinio veikimo antihipertenziniais vaistiniais preparatais; išsamiau žr. 4.5 skyrių.

Medžiagų apykaita / endokrininė sistema

Nebivololis neturi įtakos cukriniu diabetu sergančių pacientų gliukozės koncentracijai kraujyje. Tačiau cukriniu diabetu sergantiems pacientams vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai, nes nebivololis gali užmaskuoti tam tikrus hipoglikemijos simptomus (tachikardiją, širdies virpėjimą).

Beta adrenoblokatoriai gali užmaskuoti tachikardijos simptomus pacientams, sergantiems hipertiroidizmu. Staigiai nutraukus šio vaistinio preparato vartojimą, simptomai gali sustiprėti.

Kvėpavimo sistema

Pacientams, sergantiems lėtiniais obstrukciniais plaučių sutrikimais, beta adrenoreceptorių blokatorius reikia vartoti atsargiai, nes gali sustiprėti kvėpavimo takų konstrikcija.

Kiti

Pacientams, sergantiems žvyneline, beta adrenoreceptorių blokatorius galima skirti tik gerai apsvarsčius.

Beta adrenoreceptorių blokatoriai gali padidinti jautrumą alergenams ir sustiprinti anafilaksines reakcijas.

Beta adrenoblokatoriai gali sumažinti ašarų sekreciją.

Pradėjus lėtinio širdies nepakankamumo gydymą nebivololiu, būtina reguliariai tikrinti paciento būklę. Dozavimas ir vartojimo metodas aprašyti 4.2 skyriuje. Gydymo negalima nutraukti staigiai, nebent būtų akivaizdžių indikacijų. Išsamiau žr. 4.2 skyrių.

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kontraindikuotini deriniai

Floktafeninas (NPUV): beta adrenoblokatoriai gali slopinti kompensacines širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijas, kompensuojančias hipotenziją ar šoką, kuriuos gali sukelti floktafeninas.

Sultopridas (antipsichozinis vaistas): nebivololio negalima skirti kartu su sultopridu, nes padidėja skilvelinės aritmijos rizika.

Nerekomenduotini deriniai

I klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (chinidinas, hidrochinidinas, cibenzolinas, flekainidas, dizopiramidas, lidokainas, meksiletinas, propafenonas): gali sustiprėti poveikis atrioventrikulinio laidumo trukmei ir neigiamas poveikis širdies inotropijai (žr. 4.4 skyrių).

Verapamilio / diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriai: neigiamas poveikis kontraktiliškumui ir atrioventrikuliniam laidumui. Paskyrus intraveninio verapamilio pacientams, kurie vartoja beta adrenoblokatorius, gali išsivystyti sunki hipotenzija ir atrioventrikulinė blokada (žr. 4.4 skyrių).

Centrinio veikimo antihipertenziniai vaistiniai preparatai (klonidinas, guanfacinas, moksonidinas, metildopa, rilmenidinas): kartu vartojant centrinio veikimo antihipertenzinius vaistinius preparatus gali sustiprėti širdies nepakankamumas, nes šie vaistiniai preparatai mažina centrinės simpatinės nervų sistemos tonusą (mažina širdies susitraukimų dažnį ir širdies išmetimo frakciją, sukelia vazodilataciją) (žr. 4.4 skyrių). Staiga nustojus vartoti šiuos vaistinius preparatus, ypač prieš nustojant vartoti beta adrenoblokatorius, gali padidėti „atoveiksmio hipertenzijos“ rizika.

Deriniai, kuriuos reikia vartoti atsargiai

III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (amjodoronas): gali sustiprėti poveikis atrioventrikulinio laidumo trukmei.

Anestetikai – lakūs halogenizuoti: vartojant beta adrenoreceptorių blokatorius kartu su anestetikais gali susilpnėti refleksinė tachikardija ir padidėti hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Apskritai, venkite staigiai nutraukti beta adrenoblokatorių vartojimą. Jei pacientas vartoja Nebivolol Orion, reikia informuoti anesteziologą.

Insulinas ir geriamieji antidiabetiniai vaistiniai preparatai: nors nebivololis neturi įtakos gliukozės koncentracijai kraujyje, vartojant šiuos vaistinius preparatus kartu, gali būti maskuojami tam tikri hipoglikemijos simptomai (širdies plakimo pojūtis, tachikardija).

Baklofenas (antispazminis vaistinis preparatas), amifostinas (priešnavikinis pagalbinis vaistinis preparatas): tikėtina, kad vartojant kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais, šie vaistiniai preparatai gali dar labiau sumažinti kraujospūdį, todėl antihipertenzinio vaistinio preparato dozę reikia atitinkamai koreguoti.

Meflokvinas (antimaliarinis vaistinis preparatas): teoriškai, vartojant šį vaistinį preparatą kartu su beta adrenoblokatoriais, gali prailgėti QTc intervalas.

Svarstytini deriniai

Širdį veikiantys glikozidai: vartojant kartu, gali prailgėti atrioventrikulinio laidumo trukmė. Klinikiniai nebivololio tyrimai nepateikė jokių klinikinių sąveikos įrodymų. Nebivololis neturi įtakos digoksino kinetikai.

Dihidropiridino tipo kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas, felodipinas, lacidipinas, nifedipinas, nikardipinas, nimodipinas, nitrendipinas): vartojant kartu, gali padidėti hipotenzijos rizika, o pacientams, kuriems negalima atmesti širdies nepakankamumo, gali padidėti tolesnio skilvelio sugebėjimo pumpuoti silpnėjimo rizika.

Antipsichoziniai vaistiniai preparatai, antidepresantai (tricikliai antidepresantai, barbitūratai ir fenotiazinai), organiniai nitratai ir kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai: vartojant kartu, gali sustiprėti hipotenzinis beta adrenoblokatorių poveikis (adityvinis poveikis).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU): neturi įtakos kraujospūdį mažinančiam nebivololio poveikiui. Įsidėmėkite, kad mažos kasdienės, antitrombozinį poveikį turinčios, acetilsalicilo rūgšties dozės (pvz., 50 mg ar 100 mg) nekelia pavojaus vartojant jas kartu su Nebivolol Orion.

Simpatomimetiniai vaistiniai preparatai: vartojant kartu, šie vaistiniai preparatai gali neutralizuoti beta adrenoreceptorių anatagonistų poveikį. Beta adrenerginiai vaistiniai preparatai gali sukelti neribotą simpatomimetinių vaistinių preparatų alfa adrenerginį aktyvumą, kuris pasireikš tiek alfa, tiek beta adrenerginiu veikimu (hipertenzijos, sunkios bradikardijos ir širdies blokados rizika).

Farmakokinetinė sąveika

Nebivololio metabolizme dalyvauja CYP2D6 izofermentas, todėl kartu paskyrus šį fermentą slopinančių vaistinių preparatų, ypač paroksetino, fluoksetino, tioridazino, chinidino, terbinafino, bupropiono, chlorokvino ir levomepromazino, gali padidėti nebivololio koncentracija plazmoje ir pernelyg didelės bradikardijos bei nepageidaujamų reakcijų rizika.

Kartu paskirtas cimetidinas didina nebivololio koncentraciją plazmoje, tačiau nekeičia klinikinio poveikio. Kartu paskyrus ranitidino, nebivololio farmakokinetika nekinta. Šių vaistinių preparatų galima išrašyti su sąlyga, kad Nebivolol Orion bus išgeriamas valgio metu, o antacidinis vaistinis preparatas – tarp valgių.

Derinant nebivololį su nikardipinu, šiek tiek padidėja abiejų vaistinių preparatų koncentracija plazmoje, tačiau tai nekeičia klinikinio poveikio. Kartu paskyrus alkoholio, furozemido ar hidrochlortiazido, nebivololio farmakokinetika nekinta. Nebivololis neveikia varfarino farmakokinetikos ir farmakodinamikos.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nebivololis turi medikamentinių poveikių, kurie gali pakenkti nėštumo laikotarpiu ir/ar vaisiui/naujagimiui. Apskritai, beta adrenoreceptorių blokatoriai mažina placentos perfuziją; sumažėjusi placentos perfuzija yra susijusi su vystymosi atsilikimu, intrauterinine mirtimi, nėštumo nutrūkimu arba priešlaikiniu gimdymu. Nepageidaujami poveikiai (pvz., hipoglikemija ir bradikardija) gali pasireikšti vaisiui ir naujagimiui. Jei beta adrenoreceptorių blokatorius vartoti būtina, geriau rinktis beta-1 selektyvius adrenoreceptorių blokatorius.

Nebivololio negalima vartoti nėštumo laikotarpiu, nebent jis yra būtinas. Jei manoma, kad gydymas nebivololiu yra būtinas, reikia reguliariai tikrinti gimdos ir placentos kraujotaką ir vaisiaus vystymąsi. Jei vaistinis preparatas kenkia nėštumo eigai ar vaisiui, reikia apsvarstyti alternatyvius gydymo metodus. Būtina atidžiai stebėti naujagimio būklę. Hipoglikemijos ir bradikardijos simptomai paprastai pasireiškia per pirmas 3 dienas.

Žindymas

Gyvūnų tyrimai parodė, kad nebivololis išsiskiria su motinos pienu. Nežinoma, ar šis vaistinis preparatas išsiskiria su žmogaus pienu. Dauguma beta adrenoblokatorių, ypač tokie lipofiliški junginiai kaip nebivololis ir jo aktyvūs metabolitai, patenka į motinos pieną, tačiau skirtingais kiekiais. Todėl, vartojant nebivololį, žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Farmakodinaminiai tyrimai parodė, kad 5 mg nebivololio neveikia psichomotorinės funkcijos. Kai kuriems pacientams gali pasireikšti nepageidaujami poveikiai (žr. 4.8 skyrių), kuriuos paprastai sukelia kraujospūdžio sumažėjimas, pvz., svaigulys, nuovargis ar alpimas. Jei jie pasireiškė, pacientui reikia susilaikyti nuo vairavimo ar kitų veiklų, reikalaujančių budrumo. Labiau tikėtina, kad šie poveikiai pasireikš pradėjus gydymą ar padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Hipertenzija ir LŠN yra skirtingos kilmės ligos, todėl nepageidaujami poveikiai, sergant šiomis ligomis, išvardyti atskirai.

Hipertenzija

Toliau pateiktoje lentelėje nepageidaujami poveikiai, apie kuriuos buvo pranešta, suklasifikuoti pagal organų sistemos klases ir dažnį:

Be to, pranešta, kad kai kurie beta adrenoreceptorių blokatoriai sukėlė tokias reakcijas: haliucinacijas, psichozę, sumišimą, galūnių šalimą / cianozę, Raynaud‘o sindromą, akių sausumą ir praktololio tipo okulomukokutaninę toksikozę.

Beta adrenoblokatoriai gali sumažinti ašarų sekreciją.

Lėtinis širdies nepakankamumas

Duomenys apie nepageidaujamus poveikius LŠN sergantiems pacientams gauti iš vieno placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 1067 pacientai, gydomi nebivololiu, ir 1061 pacientai, gydomi placebu. Šio tyrimo metu apie mažiausiai tikėtinus nepageidaujamus poveikius, susijusius priežastimi, iš viso pranešė 449 nebivololiu gydomi pacientai (42,1  %) lyginant su 334 placebu gydomais pacientais (31,5  %). Dažniausi nepageidaujami poveikiai, kuriais skundėsi nebivololį vartojantys pacientai, buvo bradikardija ir svaigulys; abu poveikiai pasireiškė maždaug 11 % pacientų. Šie poveikiai pasireiškė 2 % ir 7 % placebu gydomų pacientų, atitinkamai.

Nepageidaujamų poveikių (mažiausiai tikėtinų, su vaistiniu preparatu susijusių), kurie, manoma, yra specifiškai susiję su lėtinio širdies nepakankamumo gydymu, dažnis, nurodytas žemiau:

1. širdies nepakankamumas sustiprėjo 5,8 % pacientų, vartojusių nebivololį, lyginant su 5,2 % pacientų, vartojusių placebą;
2. ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,1 % pacientų, vartojusių nebivololį, lyginant su 1,0 % pacientų, vartojusių placebą;
3. vaistinio preparato netoleravo 1,6 % pacientų, vartojusių nebivololį, lyginant su 0,8 % pacientų, vartojusių placebą;
4. pirmo laipsnio atrioventrikulinė blokada išsivystė 1,4 % pacientų, vartojusių nebivololį, lyginant su 0,9 % pacientų, vartojusių placebą;
5. kojų edema išsivystė 1,0 % pacientų, vartojusių nebivololį, lyginant su 0,2 % pacientų, vartojusių placebą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie nebivololio perdozavimą negauta.

Simptomai

Beta adrenoblokatorių perdozavimo simptomai yra bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas ir ūmus širdies nepakankamumas.

Gydymas

Perdozavus ar išsivysčius padidėjusio jautrumo reakcijoms, pacientą būtina atidžiai stebėti ir gydyti intensyviosios terapijos skyriuje. Būtina patikrinti gliukozės koncentraciją kraujyje. Virškinamajame trakte likusių vaistinio preparato likučių absorbciją galima sumažinti išplaunant skrandį ir paskiriant aktyvintos anglies bei laksantų. Gali reikėti dirbtinai ventiliuoti. Bradikardiją ar stiprias vagusines reakcijas reikia gydyti atropinu arba metilatropinu. Hipotenziją ir šoką reikia gydyti kraujo plazma arba jo pakaitalais ir, jei reikia, katecholaminais. Beta adrenoreceptorių blokadą galima neutralizuoti į veną lėtai leidžiant izoprenalino hidrochlorido (pradedant nuo ~ 5 mikrogramų/min dozės) arba dobutamino (pradedant nuo 2,5 mikrogramų/min dozės) tol, kol bus pasiektas pageidaujamas poveikis. Refrakteriniais atvejais, izoprenaliną galima skirti kartu su dopaminu. Jei ir šie vaistiniai preparatai nepadeda, galima įšvirkšti 50‑100 mikrogramų/kg gliukagono į veną. Jei reikia, injekciją galima pakartoti per vieną valandą ir, jei reikia, toliau galima skirti 70 mikrogramų/kg/val gliukagono infuziją į veną. Kraštutiniais gydymui rezistentiškos bradikardijos atvejais, galima implantuoti širdies stimuliatorių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – beta adrenoreceptorių blokatoriai, selektyvūs, ATC kodas – C07A B12.

Veikimo mechanizmas

Nebivololį sudaro du giminingi enantiomerai: SRRR-nebivololis (arba d-nebivololis) ir RSSS-nebivololis (arba l-nebivololis). Jis pasižymi dviem farmakologinėmis funkcijomis:

1. Konkurencinis ir selektyvus beta adrenoreceptorių blokatorius: šis poveikis priskiriamas SRRR-enantiomerui (d-enantiomerui).
2. Šiek tiek plečia kraujagysles, nes sąveikauja su L-argininu / azoto oksidu.

Farmakodinaminis poveikis

Pavienės ir daugkartinės nebivololio dozės mažina širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį ramybėje ir krūvio metu tiek asmenims, kurių kraujospūdis normalus, tiek pacientams, kurie serga hipertenzija. Antihipertenzinis poveikis išlieka skiriant nuolatinį gydymą.

Terapinės nebivololio dozės nepasižymi alfa adrenoreceptorių blokavimu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Skiriant nebivololį hipertenzija sergantiems pacientams ūmiais ar lėtiniais atvejais, sumažėja sisteminis kraujagyslių rezistentiškumas. Nepaisant to, kad sumažėja širdies susitraukimų dažnis, širdies minutinio tūrio sumažėjimas ramybėje ir krūvio metu gali būti ribotas, nes padidėja sistolinis tūris. Klinikinė šių hemodinaminių skirtumų reikšmė, lyginant su kitais beta-1 adrenoreceptorių blokatoriais, ligi galo nenustatyta.

Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis sustiprina nuo azoto oksido (NO) priklausomą kraujagyslių atsaką į acetilcholiną (ACh), kuris būna sumažėjęs, jei endotelio funkcija sutrikusi.

Mirtingumo-sergamumo, placebu kontroliuojamas, 20 mėn. trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo >70 m. amžiaus (amžiaus vidurkis – 75,2 m.) 2128 pacientai, sergantys stabiliu lėtiniu širdies nepakankamumu su ar be susilpnėjusios kairio skilvelio išmetimo frakcijos (LVEF) (vidutinis LVEF: 36 ± 12,3 %, pasiskirtymas: 56 % pacientų LVEF – < 35 %, 25 % pacientų LVEF – 35 %-45 % ir 19 % pacientų LVEF – > 45 %) parodė, kad nebivololis, labiausiai iš kitų standartinių vaistinių preparatų, statistiškai reikšmingai prailgino laiką iki mirčių ar hospitalizacijų dėl kardiovaskulinių priežasčių atsiradimo (svarbiausias veiksmingumo kriterijus) ir santykinis rizikos sumažėjimas buvo 14 % (absoliutus sumažėjimas: 4,2 %). Toks rizikos sumažėjimas buvo pasiektas po 6 mėnesių trukmės gydymo ir išliko per visą gydymo laiką (vidutinė trukmė: 18 mėnesių). Nebivololio poveikis nepriklausė nuo tyrimo populiacijos amžiaus, lyties ar kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos. Mirtingumo dėl visų priežasčių sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas lyginant su placebu (absoliutus sumažėjimas: 2,3 %).

Nustatyta, kad pacientus gydant nebivololiu, sumažėjo staigių mirčių dažnis (4,1 % palyginti su 6,6 %, santykinis sumažėjimas – 38 %).

Eksperimentiniai in vitro ir in vivo gyvūnų tyrimai parodė, kad nebivololis nepasižymi vidiniu simpatomimetiniu poveikiu.

Eksperimentiniai in vitro ir in vivo gyvūnų tyrimai parodė, kad farmakologinės nebivololio dozės nepasižymi membranas stabilizuojančiu poveikiu.

Tiriant sveikus savanorius, nustatyta, kad nebivololis neturi jokio reikšmingo poveikio maksimaliam fiziniam pajėgumui ar ištvermei.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Nebivololis – tai lipofiliškas kardioselektyvus beta adrenoreceptorių blokatorius, nepasižymintis vidiniu simpatomimetiniu aktyvumu ar membranas stabilizuojančiomis savybėmis (l-enantiomeras). Jam būdingas nuo azoto oksido priklausomas vazodilatacinis poveikis (d-enantiomeras).

Absorbcija

Išgėrus nebivololio, abu jo enantiomerai greitai absorbuojami. Nebivololio absorbcijos neveikia maistas, todėl jį galima vartoti valgio metu arba po jo.

Pasiskirstymas

Plazmoje didžioji abiejų nebivololio enantiomerų dalis jungiasi su albuminu.

Su plazmos baltymais jungiasi 98,1 % SRRR-nebivololio enantiomerų ir 97,9 % RSSS-nebivololio enantiomerų.

Pasiskirstymo tūris yra 10,1-39,4 l/kg.

Biotransformacija

Nebivololis ekstensyviai metabolizuojamas, iš dalies iki aktyvių hidroksimetabolitų. Nebivololis metabolizuojamas vykstant alicikliniam ir aromatiniam hidroksilinimui, N-dealkilinimui ir gliukuronidacijai; be to, susidaro hidroksimetabolitų gliukuronidai. Aromatinis nebivololio hidroksilinimas priklauso nuo genetinio CYP2D6 oksidacinės sistemos polimorfizmo. Greitųjų metabolizuotojų vidutinis geriamojo nebivololio biologinis prieinamumas yra 12 %, o lėtųjų – iš esmės 100 %. Jei sąlygos yra vienodos ir dozė yra ta pati, didžiausia nepakitusio nebivololio koncentracija lėtųjų metabolizuotojų plazmoje yra 23 kartus didesnė nei greitųjų metabolizuotojų plazmoje. Vertinant nepakitusį vaistinį preparatą ir aktyvius metabolitus, didžiausios koncentracijos plazmoje skiriasi 1,3-1,4 kartus. Dėl skirtingo metabolizmo greičio Nebivolol Orion dozę visada reikia nustatyti pagal individualius paciento poreikius: lėtiesiems metabolizuotojams gali reikėti mažesnių dozių.

Be to, dozę reikia koreguoti, jei pacientas yra vyresnis nei 65 m., serga inkstų ar kepenų nepakankamumu (žr. 4.2 skyrių).

Greitųjų metabolizuotojų vidutinis pusinės nebivololio enantiomerų eliminacijos laikas yra 10 valandų. Lėtųjų metabolizuotojų – 3-5 kartus ilgesnis. Greitųjų metabolizuotojų plazmoje RSSS-enantiomerų koncentracija yra šiek tiek didesnė nei SRRR-enantiomerų. Lėtųjų metabolizuotojų plazmoje šis skirtumas yra didesnis. Greitųjų metabolizuotojų vidutinis pusinės abiejų enantiomerų hidroksimetabolitų eliminacijos laikas yra 24 valandos, o lėtųjų metabolizuotojų – maždaug dvigubai ilgesnis.

Pastovi nebivololio koncentracija daugumos asmenų (greitųjų metabolizuotojų) plazmoje pasiekiama per 24 valandas, o pastovi hidroksimetabolitų koncentracija – per keletą dienų.

Koncentracija plazmoje yra proporcinga dozei (1-30 mg). Nebivololio farmakokinetika nepriklauso nuo amžiaus.

Eliminacija

Po vienos savaitės vartojimo 38 % dozės išsiskiria su šlapimu, o 48 % – su išmatomis. Su šlapimu išsiskiria < 0,5 % nepakitusio nebivololio dozės.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

A tipo krospovidonas

Poloksameras 188

Povidonas K 30

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės tiekiamos PVC/PE/PVDC//aliuminio lizdinėse plokštelėse po 7,10 arba 14 tablečių.

Pakuočių dydžiai:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 arba 120 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.