Vincristine Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vincristine Teva 1 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 1 ml buteliuke yra 1 mg vinkristino sulfato.

Kiekviename 2 ml buteliuke yra 2 mg vinkristino sulfato.

Kiekviename 5 ml buteliuke yra 5 mg vinkristino sulfato.

1 ml tirpalo yra 1 mg vinkristino sulfato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba šiek tiek gelsvas, be dalelių, išskyrus dujų burbulus.

Jo pH yra 3,5 – 5,5, osmoliariškumas – apytiksliai 600 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Vincristine-Teva 1 mg/ml injekciniu tirpalu vienu arba kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio yra gydomos šios ligos:

• Ūminė limfocitinė leukemija;
• Piktybinės limfomos, įskaitant Hodžkino ligą ir ne Hodžkino limfomas;
• Daugybinė mieloma;
• Parenchiminių organų navikai, įskaitant metastazavusį krūties vėžį, smulkialąstelinį plaučių vėžį;
• Ewing'o sarkoma, embrioninė rabdomiosarkoma, pirminiai neuroektodermos navikai (tokie kaip meduloblastoma ir neuroblastoma), Wilms‘o navikas ir retinoblastoma;
• Idiopatinė trombocitopeninė purpura (ITP). Pacientai, sergantys tikrąja ITP, kurios nepaveikia blužnies pašalinimas ir trumpalaikis gydymas kortikosteroidais, gali reaguoti į gydymą vinkristinu, tačiau šio vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti pirmaeiliam minėto sutrikimo gydymui.

Rekomenduojamos kassavaitinės vinkristino dozės, vartojamos 3 – 4 savaites, daliai pacientų sukėlė ilgalaikę remisiją. Jei po 3 – 6 dozių pacientas į gydymą nereaguoja, yra netikėtina, kad papildomomis dozėmis galima būtų sukelti kokį nors palankų poveikį.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

VINKRISTINO SULFATAS TURI BŪTI VARTOJAMAS TIK Į VENĄ. VARTOJIMAS KITOKIU BŪDU YRA MIRTINAS.

Žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“.

Dozavimas

Būtinas ypatingas atsargumas apskaičiuojant ir injekuojant dozę, kadangi perdozavimo pasekmės gali būti sunkios ar net mirtinos. Jeigu taikoma monoterapija, dozė turi būti vartojama kas savaitę. Kombinuotojo gydymo kartu su kitais antinavikiniais preparatais metu dozavimo dažnumas priklauso nuo gydymo programos.

Paprastai suaugusiam žmogui kas savaitę skiriama 1,4 mg/m² kūno paviršiaus dozė. Didžiausia savaitės dozė - 2 mg.

Vaikai toleruoja didesnę, t.y. 1,5 – 2 mg/m² kūno paviršiaus, dozę, vartojamą kartą per savaitę. Vaikams, kurių kūno svoris yra 10 kg arba mažesnis, paprastai iš pradžių kas savaitę vartojama 0,05 mg/kg kūno svorio dozė.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams tinka normali suaugusio žmogaus dozė.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi ar kurių kraujo serume tiesioginio bilirubino yra daugiau negu 3 mg/100 ml, vinkristino sulfato dozę rekomenduojama sumažinti 50%. Kadangi vinkristinas yra metabolizuojamas kepenyse ir šalinamas su tulžimi, šio medikamento dozę rekomenduojama mažinti pacientams, kuriems yra obstrukcinė gelta ar kitų kepenų funkcijos sutikimų. Pacientams, sergantiems kepenų liga, dėl kurios yra sumažėjęs tulžies išskyrimas, gali pasireikšti sunkesnis nepageidaujamas poveikis.

Vinkristino sulfato negalima vartoti, jei pasireiškė sunki neurointoksikacija, ypač jei yra parezės požymių. Kai nutraukus preparato vartojimą negalavimai susilpnėja, gydymą galima atnaujinti 50% mažesne doze.

Vartojimo metodas

Vinkristino sulfato galima vartoti tik atidžiai prižiūrint gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais patirties.

Suleistas intratekaliai vinkristinas sukelia mirtiną toksinį poveikį.

Vinkristino sulfato galima į infuzuoti veną arba ne trumpiau kaip per minutę suleisti į veikiančios infuzijų sistemos vamzdelį.

Įspėjimas: bet kokio vaisto injekcijai į veną yra nepaprastai svarbu tinkamai įstatyti adatą.

Reikia laikytis atsargumo, kad būtų išvengta poodinių audinių infiltracijos. Injekcijos į veną metu patekęs šalia kraujagyslės vinkristino sulfatas gali sukelti stiprų dirginimą (žr. 4.4 skyrių). Kad būtų išvengta kraujagyslės dirginimo, veną po vinkristino sulfato injekcijos reikia gerai praplauti.

Apskaičiuoti ir injekuoti vinkristino sulfato dozę reikia ypač atsargiai, kadangi perdozavimo pasekmės gali būti sunkios ar net mirtinos.

Dozę didinti virš lygmens, kuris sukelia gydomąjį poveikį, negalima. Apskritai, individualios dozės turi būti ne didesnės kaip 2 mg ir prieš vartojant kiekvieną dozę bei po jos suvartojimo būtina nustatyti leukocitų kiekį.

4.3. Kontraindikacijos

Vinkristino sulfato vartoti draudžiama:

• pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• pacientams, kuriems yra nervų ir raumenų sistemos sutrikimų (tokių kaip demielinizuojanti Charcot-Marie-Tooth sindromo forma);
• pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;
• pacientams, ypač vaikams, kuriems yra vidurių užkietėjimas ir gresiantis žarnų nepraeinamumas;
• pacientams, kuriems yra taikoma radioterapija, apimanti ir kepenis.

Be to, reikia kreipti dėmesį į būkles, išvardintas 4.4 skyriuje „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vinkristino sulfato galima vartoti tik atidžiai prižiūrint gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais patirties.

Švirkštai, kuriuose yra šio preparato, turi būti pažymėti:

„VINKRISTINAS TURI BŪTI VARTOJAMAS TIK Į VENĄ. VARTOJIMAS KITOKIU BŪDU YRA MIRTINAS“.

Vaisto netyčia suleidus intratekaliai, siekiant sutrukdyti mirtino kylančio paralyžiaus atsiradimą, būtina neatidėliotina neurochirurginė intervencija. Labai mažas skaičius pacientų gyvybei pavojingo paralyžiaus ir po to mirties išvengė, tačiau jiems atsirado sunkių neurologinių padarinių, nuo kurių pacientai vėliau išgijo tik iš dalies.

Remiantis paskelbta informacija apie šių išgyvenimo atvejų metu taikytas priemones, jeigu vinkristino per klaidą suleidžiama intratekaliai, nedelsiant po injekcijos būtina pradėti šį gydymą:

• Pašalinti kiek galima didesnį smegenų skysčio kiekį, koks saugiai įmanomas pašalinti per juosmeninę prieigą.
• Per tarpslankstelinį tarpą virš pradinės juosmeninės prieigos įstatyti epiduralinį kateterį į subarachnoidinį tarpą ir smegenų skystį plauti Ringerio laktato tirpalu. Užsakyti šviežios šaldytos plazmos ir, kai jos gaunama, pridėti po 25 ml į kiekvieną litrą Ringerio laktato tirpalo.
• Per neurochirurgo įstatytą į smegenų skilvelį dreną ar kateterį tęsti smegenų skysčio plovimą šalinant skystį per juosmeninę prieigą, prijungtą prie uždaros drenažo sistemos. Ringerio lakato tirpalą reikia lašinti nuolatinės infuzijos būdu, 150 ml/val. greičiu ar 75 ml/val. greičiu, jeigu į jį buvo pridėta, kaip minėta aukščiau, šviežios šaldytos plazmos.

Infuzijos greitis turi būti sureguliuotas taip, kad nugaros smegenų skystyje būtų palaikomas 150 mg/dl baltymo kiekis.

Be to, papildomai buvo taikytos (bet ne būtinai) šios priemonės:

100 mg folino rūgšties dozė buvo suleista į veną iš karto, po to 24 valandas ši rūgštis lašinama į veną 25 mg/val. greičiu, paskui vieną savaitę kas 6 val. jos buvo leidžiama į veną iš karto po 25 mg. rūgšties. Per 24 val. į veną buvo sulašinta 10 g glutamo rūgšties, po to šios rūgšties buvo geriama vieną mėnesį tris kartus per parą po 500 mg. Kas 8 val. į veną buvo sulašinama per 30 min. 50 mg piridoksino dozė. Ar minėtų vaistų vartojimas sumažina neurotoksinį poveikį, neaišku.

Būtina saugoti, kad vinkristino sulfato nepatektų į akis, kadangi jis (ypač leidžiamas didesniu spaudimu) gali sukelti stiprų dirginimą ir ragenos išopėjimą. Vaisto patekus į akis, jas būtina nedelsiant praplauti dideliu kiekiu vandens. Jeigu akių dirginimas neišnyksta, pacientui būtina kreiptis į gydytoją ar akių ligų specialistą.

Vaisto netyčia patekus ant odos, ją reikia gerai nuplauti vandeniu, po to švelniu muilu ir kruopščiai praskalauti.

Reikia vengti ekstravazacijos (vaisto išsiliejimo į audinius). Jeigu ji įvyko, būdina nedelsiant nutraukti injekciją. Likusią dozės dalį galima suleisti į kitą veną. Lokali 250 TV hialuronidazės injekcija (1 ml po oda aplink pažeidimą) ir saikingas ekstravazacijos vietos pašildymas gali skatinti vaisto išsisklaidymą ir iki minimumo sumažinti diskomfortą bei galimą celiulitą. Patalpoje, kurioje injekuojama vinkristino sulfato, turi būti citostatiko ekstravazacijos atveju taikomų klinikinių priemonių rinkinys.

Ypatingą dėmesį reikia atkreipti į pacientus, kuriems yra neurologinių ar kepenų funkcijos sutrikimų, Ligonius, kurie vinkristino vartoja kartu su medikamentais, galinčiais sukelti neurotoksinį poveikį, būtina atidžiai stebėti.

Kepenų funkcijos sutrikimas gali įtakoti vinkristino sulfato koncentracijos ir pusinės eliminacijos iš plazmos laiko padidėjimą, dėl ko gali padaugėti pašalinių reiškinių.

Neurotoksinis vinkristino sulfato poveikis, šio vaisto vartojant kartu su kitomis neurotoksinėmis medžiagomis, gali būti adityvus ar stipresnis, jeigu švitinamos stuburo smegenys ar yra neurologinė liga. Pagyvenę pacientai gali būti jautresni neurotoksiniams vinkristino sulfato poveikiams.

Pacientams, kurie buvo gydomi vinkristinu kartu su kitais citotoksiniais preparatais, apie kuriuos žinoma, jog jie yra kancerogeniški, išsivystė antrinis audinių supiktybiškėjimas. Ar prie jo atsiradimo prisidėjo vinkristinas, nenustatyta.

Rekomenduojama imtis vidurių užkietėjimo profilaktikos priemonių: pakoreguoti dietą ir vartoti vidurių laisvinamųjų medikamentų, ypač laktuliozės.

Vinkristino reikia vartoti atsargiai ligoniams, sergantiems išemine širdies liga.

Kadangi gali atsirasti leukopenija, gydytojas ir ligonis turi būti pasirengę infekcinės ligos atvejui. Jeigu pasireiškia leukopenija, reikia imtis tinkamų priemonių, įskaitant atidų kitos vinkristino sulfato dozės vartojimo laiko apsvarstymą. Prieš kiekvienos dozės vartojimą reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą.

Dėl didesnės leukopenijos ir trombocitopenijos rizikos būtina atidžiai stebėti pacientus, kuriems ankstesnis gydymas ar pati liga buvo sukėlę kaulų čiulpų funkcijos slopinimą.

Ūminės leukemijos sukeltos remisijos metu kraujo serume staiga gali padidėti šlapimo rūgšties kiekis, todėl per pirmąsias 3 – 4 gydymo savaites reikia dažnai nustatinėti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume ar imtis tinkamų priemonių, kurios neleidžia šlapimo rūgščiai sukelti nefropatijos.

Gydymo metu ir 6 mėnesius po jo vyrai ir moterys turi naudoti kontraceptines priemones (žr. 4.6 skyrių).

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bendra visoms citotoksinėms medžiagoms sąveika

Dėl didesnės trombozių rizikos navikinės ligos metu dažnai taikomas gydymas antikoaguliantais. Kadangi ligos metu krešėjimas konkrečiam pacientui labai kinta ir galima geriamųjų antikoaguliantų sąveika su chemoterapijai taikomais vaistais nuo vėžio, jeigu nusprendžiama pacientą gydyti geriamaisiais antikoaguliantais, reikia dažniau tikrinti tarptautinį normalizuotą santykį (TNS).

Citochromo P450 izofermentų inhibitoriai ir P-glikoproteinas

Žiemės (Vinca) alkaloidus metabolizuoja citochromo P450 3A4 izofermentas (CYP3A4) ir jie yra P-glikoproteino substratas, todėl kraujo plazmoje gali padidėti vinkristino koncentracija, jeigu jo vartojama kartu su CYP3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriais, tokiais kaip pavyzdžiui ritonaviras, nelfinaviras, ketokonazolas, itrakonazolas, eritromicinas, ciklosporinas, nifedipinas ir nefazodonas. Itrakonazolo vartojant kartu su vinkristinu pasireiškė per ankstyvas ir (ar) stipresnis nepageidaujamas poveikis nervų ir raumenų sistemai, kuris tikriausiai yra susijęs su vinkristino metabolizmo slopinimu.

Fenitoinas ir fosfenitoinas

Pastebėta, kad vartojant fenitoino kartu su antinavikinei chemoterapijai taikomų vaistų deriniais, kurių sudėtyje yra vinkristino, kraujyje sumažėja fenitoino kiekis ir padidėja prokonvulsinis poveikis. Minėto derinio vartoti nerekomenduojama. Jeigu jo išvengti neįmanoma, reikia koreguoti dozę, remiantis vaisto kiekio matavimų kraujyje duomenimis.

Kiti citostatiniai vaistai

Farmakodinaminė sąveika gali pasireikšti medikamento vartojant kartu su kitokiais citostatiniais vaistais, t. y. gali stiprėti gydomasis ir toksinis poveikis. Vinkristino vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, slopinančiais kaulų čiulpų funkciją, tokiais kaip doksorubicinas (ypač kartu su prednizonu), gali pasireikšti stipresnis kaulų čiulpų slopinimas.

Asparaginazė/izoniazidas ir kiti neurotoksiniai vaistiniai preparatai

Reikia atsižvelgti į sunkios ir užsitęsusios periferinės neuropatijos galimybę vinkristinu gydomiems pacientams vartojant neurotoksinių vaistinių preparatų, tokių kaip izoniazidas, L-asparaginazė ir ciklosporinas A. Šiems pacientams vartoti neurotoksinį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų reikia atsargiai ir nuolat stebint jų neurologinę būklę.

Negyvų virusų vakcinos

Kadangi normalus imunitetas dėl gydymo vinkristinu gali būti nuslopintas, organizmo reakcija į vakciną, t. y. antikūnų formavimasis, gali būti susilpnėjusi. Laikas tarp vaistinių preparatų, sukeliančių imuniteto slopinimą, vartojimo nutraukimo ir organizmo gebėjimo reaguoti į vakciną atsigavimo priklauso nuo imunitetą slopinančių vaistinių preparatų stiprumo ir tipo, pagrindinės ligos ir kitų veiksnių, apytikriais apskaičiavimais trunka nuo 3 mėnesių iki 1 metų.

Gyvų virusų vakcinos

Kadangi normalus imunitetas dėl gydymo vinkristinu gali būti nuslopintas, gali stiprėti kartu vartojamos gyvų virusų vakcinos virusų replikacija ir nepageidaujamas poveikis bei gali būti susilpnėjusi organizmo reakcija į vakciną, t. y. antikūnų formavimasis. Šiuos pacientus galima imunizuoti tik laikantis didžiausio atsargumo, prieš tai tiksliai nustačius paciento hematologinę būklę ir tik pritarus gydymą prižiūrinčiam gydytojui. Laikas tarp vaistinių preparatų, sukeliančių imuniteto slopinimą, vartojimo nutraukimo ir organizmo gebėjimo reaguoti į vakciną atsigavimo priklauso nuo imunitetą slopinančių vaistinių preparatų stiprumo ir tipo, pagrindinės ligos ir kitų veiksnių, apytikriais apskaičiavimais trunka nuo 3 mėnesių iki 1 metų.

Leukemija sergantiems pacientams, kuriems yra remisija, po paskutinio chemoterapijos kurso gyvų virusų vakcinos turi būti neskiriama mažiausiai tris mėnesius.

Digoksinas

Pacientams, kuriems taikoma chemoterapija, digoksino absorbcija gali būti sumažėjusi, todėl kai kuriems ligoniams gali pasireikšti silpnesnis digoksino poveikis. Taigi, minėtų vaistų vartojant kartu, būtinas atsargumas ir gali būti reikalingas digoksino dozės priderinimas.

Mitomicinas C

Gali pasireikšti ūmios plaučių reakcijos.

Radioterapija

Radioterapija gali stiprinti vinkristino periferinį neurotoksinį poveikį.

Cisplatina, takrolimuzas

Gali pasireikšti pernelyg stiprus imuniteto slopinimas ir su juo susijusi limfoproliferacijos rizika.

Kitokia sąveika

Vinkristino vartojant kartu su kolonijas stimuliuojančiais faktoriais (G-CSF, GM-CSF) buvo dažnesni atipinės neuropatijos, pasireiškiančios dilgsėjimo ir deginimo pojūčiu distalinėse galūnių dalyse, atvejai.

Vilmso naviku sergantiems pacientams vinkristino vartojant kartu su daktinomicinu buvo sunkaus toksinio poveikio kepenims atvejų.

Vinkristinas, vartojamas kartu su bleomicinu, gali sukelti Raynaud‘o sindromą, kuris tam tikru mastu priklauso nuo dozės.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie vinkristino vartojimą nėščioms moterims yra labai mažai. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, vinkristinas sukelia teratogeninį poveikį bei kitokį toksinį poveikį dauginimuisi (žr. 5. 3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis bei veikliosios medžiagos farmakodinamika, vinkristino vartoti nėštumo metu, ypač per pirmuosius tris mėnesius, negalima. Jeigu vinkristinu gydoma moteris pastoja, ją būtina informuoti apie galimą pavojų vaisiui.

Gydymo metu ir 6 mėnesius po jo vyrai ir moterys turi naudoti kontraceptines priemones (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Jeigu moteris pastoja gydymo metu, ją būtina informuoti apie riziką vaisiui ir atidžiai stebėti.

Vinkristinas gali sukelti genotoksinį poveikį, todėl reikia apsvarstyti genetinės konsultacijos galimybę, jeigu nėštumas nustatomas gydymo vinkristinu metu, ir ją rekomenduoti pacientams, kurie po gydymo pageidauja turėti vaikų.

Žindymas

Ar vinkristinas išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Gydymo vinkristino sulfatu metu žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Gydymas vinkristinu gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą. Ar nevaisingumas išnyks, priklauso nuo paciento amžiaus ir suvartotos dozės. Dažnai vyrams, kuriems buvo taikyta kombinuotoji chemoterapija vinkristinu ir prednizonu kartu su ciklofosamidu ar mechloretaminu (chlormetinu) ir prokarbazinu, nustatyta azoospermija. Rečiau moterims, kurioms taikyta chemoterapija vinkristinu kartu su kitais vaistiniais preparatais, nustatyta amenorėja.

Su pacientais reikia aptarti būsimą vaisingumo perspektyvą. Vyrai turi būti informuoti apie sėklos išsaugojimą.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų apie šio medikamento poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nėra. Dėl nepageidaujamo neurologinio poveikio reikia atsižvelgti į galimybę, jog šis medikamentas gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Labai dažni (≥1/10)

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100)

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000)

Labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka

Reikšmingiausias vinkristino nepageidaujamas poveikis yra susijęs su centrine nervų sistema. Paprastai jis yra grįžtamojo pobūdžio ir priklauso nuo dozės. Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis yra neurotoksinis poveikis ir nuplikimas, labiausiai varginantis nepageidaujamas poveikis pasireiškia dėl nervų ir raumenų sistemos sutrikimų.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (įskaitant cistas ir polipus)

Su gydymu susijęs antrinis audinių supiktybiškėjimas.

Pacientams, kurie buvo gydomi vinkristinu kartu su kitais citotoksiniais preparatais, apie kuriuos žinoma, jog jie yra kancerogeniški, išsivystė antrinis audinių supiktybiškėjimas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Laikina trombocitozė.

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, anemija, leukopenija ir trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Ūmus dusulio priepuolis ir bronchų spazmas, kurie gali būti sunkūs ir pavojingi gyvybei. Šių simptomų pastebėta pavartojus Vinca (žiemės) alkaloidų (tokių, kaip vinkristinas), ypač jei jų vartojama kartu su mitomicinu. Reakcija gali pasireikšti praėjus kelioms minutėms ar valandoms po žiemės alkaloido ar net 2 savaitėms po mitomicino dozės suvartojimo.

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Pastebėta alerginių reakcijų, tokių kaip anafilaksija, išbėrimas ir edema, galimai susijusių su vinkristino vartojimu, atvejų pacientams, kurie kompleksinės medikamentinės chemoterapijos kurso metu buvo gydomi vinkristinu.

Nervų sistemos sutrikimai

Toksinis poveikis nervų sistemai yra svarbiausiais nepageidaujamas vinkristino poveikis. Jo stiprumas priklauso nuo dozės ir paciento amžiaus. Dėl neurotoksinio poveikio gali pasireikšti vidurių užkietėjimas ir žarnų nepraeinamumas (žr. „Virškinimo trakto sutrikimai“).

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Dažniausias neurotoksinis poveikis yra periferinė (mišri sensomotorinė) neuropatija, kuri pasireiškia beveik visiems pacientams. Dažnai nepageidaujamas poveikis nervų jungtims su raumenimis pasireiškia specifine tvarka. Iš pradžių tik sutrinka jutimai ir atsiranda parestezija. Jeigu gydymas tęsiamas, gali pasireikšti nervinis skausmas (įskaitant žandikaulio ir sėklidžių skausmą), o vėliau - motorikos sutrikimai. Toliau vaistu gydomiems pacientams buvo giliųjų sausgyslių refleksų netekimo, pėdų nusvirimo, raumenų silpnumo, ataksijos ir paralyžiaus atvejų. Gali pasireikšti galvinių nervų pažeidimas, įskaitant izoliuotą raumenų, kuriuos įnervuoja galviniai nervai, parezę ir (ar) paralyžių, be kur nors kitur pasireiškiančio raumenų silpnumo.

Galvinių nervų paralyžius ir gerklų raumenų silpnumas gali sukelti užkimimą ir balso stygų parezę, įskaitant gyvybei pavojingą abipusę balso stygų parezę. Išorinių akies raumenų silpnumas gali sukelti ptozę, optinio nervo ir ekstraokuliarinę neuropatiją. Buvo laikino kortikalinio aklumo atvejų. Be to, vinkristinas sukelia toksinį poveikį autonominei ir centrinei nervų sistemai, nors ir rečiau, negu periferinę neuropatiją. Buvo vaizdo dvejinimosi ir optinio nervo atrofijos atvejų.

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Keliems vinkristinu gydomiems pacientams pasireiškė traukuliai (dažnai kartu su hipertenzija). Vaikams buvo keli traukulių, pereinančių į komą, atvejai. Vinkristinas sukelia toksinį poveikį autonominei ir centrinei nervų sistemai, nors ir rečiau, negu periferinę neuropatiją. Poveikis CNS, pvz., pakitęs sąmoningumas ir psichikos pokyčiai, tokie kaip depresija, ažitacija, konfūzija, psichozės ir haliucinacijos.

Dažnis nežinomas

Leukoencefalopatija.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Kurtumas

Širdies sutrikimai

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Išeminė širdies liga, miokardo infarktas.

Vainikinių širdies kraujagyslių sutrikimas ir miokardo infarktas pasireiškė pacientams, kurie vinkristino vartojo kombinuotosios chemoterapijos metu ir kurių tarpuplautis buvo švitintas radioaktyviaisiais spinduliais.

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Hipertenzija arba hipotenzija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Pavartojus Vinca (žiemės) alkaloidų buvo sunkaus bronchų spazmo ir dusulio atvejų, kai kurie iš jų pasireiškė minėtų alkaloidų pavartojus kartu su mitomicinu C.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas. Užkietėjimas gali pasireikšti dėl poveikio viršutinei žarnų daliai, o tiesioji žarna būna tuščia. Tokiu atveju gali pasireikšti į dieglius panašus pilvo skausmas.

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Apetito sumažėjimas, svorio netekimas, anoreksija, viduriavimas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas. Pastarasis sutrikimas ypač tikėtinas mažiems vaikams.

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Burnos gleivinės uždegimas, žarnų nekrozė ir (ar) prakiurimas.

Labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Kepenų venų okliuzinė liga, ypač vaikams.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni (≥1/10)

Nuplikimas (nutraukus vinkristino vartojimą plaukai vėl atauga).

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Išbėrimas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Senyvų pacientų gydymą vaistais, kurie sukelia šlapimo susilaikymą, artimiausiomis dienomis po vinkristino vartojimo būtina pertraukti.

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Poliurija, dizurija, šlapimo susilaikymas dėl šlapimo pūslės atonijos, hiperurikemija, šlapimo rūgšties sukelta nefropatija.

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

NADHS (Neadekvačios antidiurezinio hormono sekrecijos) sindromas. Jis galbūt yra susijęs su vaistinio preparato neurotoksiniu poveikiu ir galimai pasireiškia dėl tiesioginio poveikio į pagumburį. Šiems pacientams pasireiškia hiponatremija ir kartu padidėja natrio šalinimas su šlapimu, tačiau nebūna jokių inkstų ir antinksčių veiklos sutrikimo, hipotenzijos, dehidracijos, azotemijos ar edemos simptomų. Apribojus skysčių kiekį, hiponatremija ir natrio netekimas per inkstus gali sumažėti.

Labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Šlapimo nelaikymas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Negrįžtamas nevaisingumas po chemoterapijos, kurios sudėtyje yra vinkristino, vyrams būna dažniau, negu moterims.

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Azoospermija pastebėta vyrams, kuriems buvo taikomas kombinuotasis gydymas vinkristinu ir prednizonu kartu su ciklofosfamidu ar mechloretaminu ir prokarbazinu.

Nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100)

Amenorėja.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

Injekcijos vietos dirginimas.

Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

Karščiavimas, venos uždegimas, skausmas, celiulitas ir nekrozė. Šių simptomų gali atsirasti po kraujagyslės sienelių sudirginimo ar po vaisto išsiliejimo į audinius vartojimo metu.

Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

Galvos skausmas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Vinkristino perdozavimas sukelia intensyvesnį minėto nepageidaujamo poveikio pasireiškimą. Jaunesniems negu 13 metų vaikams, kuriems buvo suleista 10 kartų didesnė negu rekomenduojama dozė, perdozavimas sukėlė mirtį. Jeigu šios grupės pacientams vartojama 3 - 4 mg/m² kūno paviršiaus dozė, gali atsirasti sunkių simptomų. Sunkių simptomų suaugusiems žmonėms galima tikėtis suvartojus 3 mg/m² kūno paviršiaus arba didesnę vienkartinę dozę. Priešnuodis vinkristino sulfatui yra nežinomas. Gydymas yra simptominis ir palaikomasis. Pasireiškus perdozavimui, pacientą būtina atidžiai nuolat stebėti. Reikia apsvarstyti šias priemones:

• atidžiai stebėti elektrolitų koncentraciją kraujo serume bei skysčio pusiausvyrą ir, jeigu atsiranda neadekvačios ADH sekrecijos požymių, reikia pradėti riboti skysčių suvartojimą;
• priepuolių profilaktikai vartoti vaistų nuo traukulių;
• nuolat stebėti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą;
• dažnai tikrinti kraujo rodmenis, kuriais remiantis nustatomas kaulų čiulpų slopinimas;
• žarnų nepraeinamumo profilaktikai daryti klizmas;
• galima vartoti folinato. Siūloma jo injekuoti į veną po 100 mg pirmą parą kas 3 val., toliau kas 6 val. ne trumpiau kaip 48 valandas.

Kadangi šio vaistinio preparato dialize pašalinama labai mažai, perdozavus kraujo dializė tikriausiai neefektyvi.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - Žiemės (Vinca) alkaloidai ir jų analogai, ATC kodas - L01CA02.

Vinkristino sulfatas yra alkaloido vinkristino, gaunamo iš žiemės (Vinca rosea, Linn.) druska.

Žiemės alkaloidai yra klasikiniai „verpsčių nuodai“, kurie prisijungia prie mikrotubulių baltymo tubulino ir stabdo jo polimerizaciją, kuri reikalinga mikrotubulių atsiradimui bei skatina suformuotų mikrotubulių depolimerizaciją, todėl metafazės metu ląstelės blokuojamos.

Žiemės alkaloidai ląstelės dalijimąsi gali stabdyti keliais būdais:

• prisijungę prie specifinės tubulino vietos suformuoja sudėtinį tubulino-alkaloido konglomeratą;
• prisijungę prie tubulino „stiprios traukos vietų“, inkorporuojami į mikrotubules ir slopina tolesnę tubulino inkorporaciją į esančią mikrotubulę.
• prisijungę prie suformuotos mikrotubulės sienelės „silpnos traukos centrų“ sukelia protofilamentų atsiskyrimą.

Be to, vinkristinas gali daryti poveikį kitoms ląstelės sistemoms, pvz., RNR ir DNR sintezei, ciklinio AMP, lipidų biosintezei ir nuo kalmodulino priklausomai Ca²⁺ transporto adenozintrifosfatazei.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Suleistas į veną vinkristinas greitai išnyksta iš kraujo serumo. Per 15 – 30 min. daugiau negu 90% dozės iš kraujo serumo prasiskverbia į audinius ir kitas kraujo sudedamąsias dalis. Kai kraujo plazmoje nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, vinkristino tariamasis pasiskirstymo tūris yra 8,4±3,2 l/kg.

Po injekcijos į veną per 20 minučių prie kraujo sudedamųjų dalių, ypač trombocitų, kuriuose yra daug tubulino, prisijungia daugiau negu 50% vinkristino. Manoma, kad vaisto dozę injekavus į veną iš karto, į smegenų skystį vinkristino prasiskverbia labai mažai. Vis dėlto, nepaisant silpno skvarbumo, jis gali sukelti nepageidaujamą poveikį centrinei nervų sistemai.

Metabolizmas

Manoma, kad didžiąją dalį vinkristino metabolizuoja kepenys, tikriausiai citocromo P₄₅₀ mikrosomų fermentai, įskaitant CYP3A.

Šalinimas

Plazmos mėginių analizė rodo, kad greitai suleisto vinkristino šalinimą iš plazmos galima geriausiai charakterizuoti kaip trifazį modelį. Pradinio, vidurinio ir galutinio pusinės eliminacijos periodų trukmė atitinkamai yra 5 minutės, 2,3 valandos ir 85 valandos (intervalas 19–155 val.).

Vaistas iš plazmos išnyksta lėtai, todėl kumuliacinio toksinio poveikio profilaktikai tarp dozių vartojimo būtina daryti ne trumpesnę kaip savaitės pertrauką.

Kepenys yra svarbiausias vinkristino šalinimo organas. Maždaug 80% suleistos dozės šalinama su išmatomis ir 10–20% su šlapimu.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, vinkristino metabolizmas ir dėl to šalinimas tikriausiai yra susilpnėję, todėl yra didesnė toksinio poveikio rizika. Prireikus būtina priderinti dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).

Vaikai

Ne tik vaikams, be ir tam pačiam vaikui farmakokinetikos rodmenys, tokie kaip klirensas, pasiskirstymo tūris ir pusinės eliminacijos periodas, labai varijuoja. Plazmos klirensas vaikams paprastai būna didesnis, negu suaugusiems žmonėms ar kūdikiams, tačiau nepatvirtinta, jog vaikystės metu didėjant amžiui vinkristino klirensas mažėja.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu pastebėtas teratogeninis vinkristino poveikis. Be to, dauginimosi tyrimų su gyvūnais metu nustatytas nepageidaujamas poveikis vaisingumui ir embriotoksinis poveikis. Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta įvairių sutrikimų, įskaitant neurotoksinį poveikį, spematogenezės slopinimą, kaulų čiulpų slopinimą bei toksinį poveikį virškinimo traktui. Remiantis įvairių genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis manoma, kad vinkristinas gali sukelti chromosomų pokyčius, aneuploidiją ir poliploidiją. Kitų reikšmingų ikiklinikinių tyrimų duomenų nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Sulfato rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2. Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3. Tinkamumo laikas

Neatidaryto buteliuko

2 metai.

Po praskiedimo

9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido infuziniu tirpalu arba 50 mg/ml (5 %) gliukozės infuziniu tirpalu praskiesto iki 0,01 mg/ml – 0,1 mg/ml koncentracijos tirpalo, laikomo 2‑8 °C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 48 valandas, o tirpalo, laikomo 15‑25 °C temperatūroje - 24 valandas.

Mikrobiologijos požiūriu, praskiestą tirpalą reikia suvartoti nedelsiant. Jei preparatas iš karto nevartojamas, už jo laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas. Paprastai tokį tirpalą galima laikyti
2 - 8 °C temperatūroje ne ilgiau kaip 24 val., nebent skiedimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir įteisintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ir transportuoti šaltai (2 °C – 8 °C).

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvis I tipo stiklo buteliukas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu, aliuminio sandarikliu ir nuplėšiamu polipropileno dangteliu. Buteliuke yra 1 ml, 2 ml arba 5 ml tirpalo.

Pakuotės dydžiai:

Vienas buteliukas, kuriame yra 1 ml tirpalo.

Vienas buteliukas, kuriame yra 2 ml tirpalo.

Vienas buteliukas, kuriame yra 5 ml tirpalo.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Apžiūra prieš vartojimą

Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra dalelių. Jei yra talpyklės defektų, vaistinį preparatą vartoti draudžiama.

Vaistinio preparato ruošimas ir atliekų tvarkymas

Injekcinį citotoksinių preparatų tirpalą turi ruošti kvalifikuotas specialistas, žinantis jų vartojimo būdą, tokiomis sąlygomis, kurios garantuoja aplinkos ir ypač vaistinį preparatą ruošiančio personalo apsaugą. Dirbti su vinkristinu nėščioms moterims draudžiama.

Reikia vengti bet kokio kontakto su skysčiu. Tirpalas turi būti ruošiamas tam skirtoje vietoje. Joje draudžiama rūkyti, valgyti ir gerti. Ruošiant tirpalą būtina laikytis griežtų aseptikos taisyklių ir naudoti apsaugines priemones: mūvėti pirštines, nešioti apsauginius akinius, veido kaukę, dėvėti apsauginę aprangą. Rekomenduojama dirbti laminarinio oro srauto spintoje, kurioje įrengta vertikali ištraukiamoji ventiliacija. Vartojimo metu reikia mūvėti pirštines.Apdorojant atliekas reikia atsižvelgti į šio vaistinio preparato pobūdį.

Jeigu tirpalo pateko ant odos, akių ar kitos gleivinės, jį reikia nedelsiant nuplauti dideliu kiekiu vandens.

Reikia vengti ekstravazacijos (vaisto išsiliejimo į audinius). Jeigu ji įvyko, būtina nedelsiant nutraukti injekciją. Likusią dozės dalį galima suleisti į kitą veną. Lokali 250 TV/ml hialuronidazės injekcija (1 ml po oda aplink pažeidimą) ir saikingas ekstravazacijos vietos pašildymas gali skatinti vaisto išsisklaidymą ir iki minimumo sumažinti diskomfortą bei galimą celiulitą. Patalpoje, kurioje injekuojama vinkristino sulfato, turi būti citostatiko ekstravazacijos atveju taikomų klinikinių priemonių rinkinys.

Tvarkant išskyras ir vėmalus būtinas atsargumas.

Sudužusią talpyklę reikia laikyti užterštomis atliekomis ir naikinti taip, kaip pastarąsias, t. y. sukaupus sudeginti tvirtoje, tinkamai pažymėtoje talpyklėje.