Letrozole Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Letrozole Accord 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

Pagalbinė medžiaga: vienoje tabletėje yra 61,5 mg laktozės monohidrato. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Geltonos spalvos, apvali, abipus išgaubta, lygaus paviršiaus plėvele dengta tabletė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Adjuvantinis ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims po menopauzės.
• Tęstinis adjuvantinis nuo hormonų priklausomo invazinio krūties vėžio gydymas po menopauzės moterims, kurioms prieš tai 5 metus taikytas įprastinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.
• Pirmiausia pasirenkamas progresavusio nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės.
• Progresavusio krūties vėžio gydymas po natūralios arba dirbtiniu būdu sukeltos pomenopauzinės endokrininės buklės moterims, kurios anksčiau buvo gydytos antiestrogenais, tuo atveju, jeigu vėžys atsinaujino arba progresuoja.
• Neoadjuvantinis HER-2 neigiamo krūties vežio, kuriame yra hormoniniu receptoriu, gydymas moterims po menopauzės tuo atveju, jei chemoterapija ir nedelsiamas chirurginis gydymas netinka.

Krūties vėžio, kuriame hormoninių receptorių nėra, gydymo šiuo vaistiniu preparatu veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusioms ir senyvoms pacientėms

Rekomenduojama letrozolo tablečių dozė yra po 2,5 mg kartą per parą. Senyvoms pacientėms dozės keisti nereikia.

Jei vėžys progresavęs arba metastazavęs, gydymą letrozolo tabletėmis reikia tęsti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.

Skiriant adjuvantinį ar tęstinį adjuvantinį gydymą, letrozolą reikia vartoti 5 metus arba tol, kol navikas atsinaujina.

Jei skiriamas adjuvantinis gydymas, galima apsvarstyti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). 

Neoadjuvantinio gydymo atveju letrozolo gali būti vartojama 4-8 mėnesius, siekiant nustatyti optimalų naviko sumažėjimą. Jei reakcija nėra adekvati, gydymą letrozolu reikia nutraukti bei suplanuoti operacinį gydymą ir (arba) su paciente aptarti kitokio gydymo galimybes.

Vaikų populiacija

Letrozolo tablečių vaikams ir paaugliams vartoti nerekomenduojama. Letrozolo tablečių saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 17 metų nenustatytas. Duomenų yra nedaug, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurios serga inkstų nepakankamumu ir kurių kreatinino klirensas yra ≥10 ml/min., Letrozolo tablečių dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie pacienčių, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 10 ml/min., gydymą nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (A arba B pagal Child-Pugh), Letrozolo tablečių dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie pacienčių, kurioms yra sunkus kepenų nepakankamumas, gydymą nepakanka. Ligones, kurioms yra sunkus kepenų nepakankamumas (C pagal Child-Pugh), būtina atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Letrozolo tabletes reikia vartoti per burną ir galima vartoti valgant arba nevalgant.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Premenopauzinė endokrininė būklė.

Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Menopauzinė būklė

Moterims, kurių menopauzinė būklė nėra aiški, prieš pradedant gydymą Letrozolo tabletėmis būtina ištirti liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir (arba) estradiolio koncentraciją. Letrozolo tabletes gali vartoti tik moterys, esančios pomenopauzinėje endokrininėje būklėje.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Letrozolo tablečių tyrimų su pakankamu kiekiu pacienčių, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min., neatlikta. Prieš skiriant Letrozolą, būtina atidžiai įvertinti galimą riziką ir naudą.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C pagal Child-Pugh), sisteminė ekspozicija ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug dvigubai didesnis nei atitinkami sveikų savanorių rodmenys. Dėl šios priežasties tokias ligones būtina atidžiai stebėti (žr. 5.2 skyrių).

Poveikis kaulams

Letrozolo tabletės yra stipraus poveikio estrogenų koncentraciją mažinantis preparatas. Moterims, kurios sirgo osteoporoze ir (arba) turėjo kaulų lūžių arba kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, prieš adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą letrozolu reikia tinkamai nustatyti mineralinį kaulų tankį bei jį stebėti gydymo metu ir po jo. Reikia pradėti tinkamą osteoporozės gydymą ar profilaktiką bei pacientę atidžiai stebėti. Jei skiriamas adjuvantinis gydymas, galima apsvarstyti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno), atsižvelgiant į pacientės saugumo savybes (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Kiti įspėjimai

Letrozolo tablečių nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitais antiestrogenais ar preparatais, kuriuose yra estrogenų, kadangi šios medžiagos gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį (žr. 4.5 skyrių). 

Tabletėse yra laktozės, todėl Letrozolo tablečių nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, sunkus laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Letrozolo metabolizmą iš dalies sukelia CYP2A6 ir CYP3A4. Cimetidinas, t. y. silpnas nespecifinio poveikio CYP450 fermentų inhibitorius, letrozolo koncentracijos plazmoje neveikia. Stiprių CYP450 inhibitorių poveikis nera žinomas.

Iki šiol klinikinių duomenų apie Letrozolo tablečių vartojimą kartu su estrogenais ar kitais antivėžiniais preparatais, išskyrus tamoksifeną, nėra. Tamoksifenas, kitokie antiestrogenai arba preparatai, kuriuose yra estrogenų, gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį. Be to, nustatyta, kad kartu su tamoksifenu vartojamo letrozolo koncentracija plazmoje gerokai sumažėja. Letrozolo nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitokiais antiestrogenais ar estrogenais.

In vitro letrozolas slopina citochromo P450 izofermentus 2A6 ir (vidutiniškai) 2C19, taciau klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma. Del šios priežasties letrozolo reikia skirti atsargiai kartu su vaistiniais preparatais, kurių eliminacija daugiausia priklauso nuo minėtų izofermentų ir kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., fenitoinu, klopidogreliu).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Moterys, kurioms yra perimenopauzinė būklė arba kurios yra vaisingo amžiaus

Letrozolo tabletes galima vartoti tik toms moterims, kurioms nustatyta neabejotina pomenopauzinė būklė (žr. 4.4 skyrių). Kadangi gauta pranešimų apie moterų kiaušidžių funkcijos atsinaujinimą gydymo letrozolo metu, nepaisant neabejotinos pomenopauzinės būklės pradedant gydymą, jei reikia, gydytojas su paciente turi aptarti tinkamą kontracepciją.

Nėštumas

Remiantis patyrimu su žmonėmis, kai pastebėti pavieniai apsigimimų (lūpų suaugimas, neaiškūs lyties organai) atvejai, Letrozolo tabletės, vartojamos nėštumo metu, sukelia apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Letrozolo tablečių negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar letrozolas/metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti. Letrozolo tablečių negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Farmakologinis letrozolo poveikis yra dėl aromatazės slopinimo pasireiškiantis estrogenų susidarymo mažėjimas. Moterims, kurioms yra premenopauzė, estrogenų sintezės slopinimas dėl grįžtamojo ryšio sukelia gonadotropino (LH, FSH) koncentracijos padidėjimą. Dėl padidėjusios FSH koncentracijos stimuliuojamas folikulų augimas ir gali pasireikšti ovuliacija.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Letrozolo tabletės gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kadangi vartojant letrozolo gali pasireikšti nuovargis ir galvos svaigimas, o nedažnais atvejais ir mieguistumas, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Letrozolo nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu.

Nepageidaujamų reakcijų atsirado apytiksliai ne daugiau kiap trečdaliui pacienčių, kurios letrozolu buvo gydomos nuo metastazavusio vėžio, ir maždaug 80% ligonių, kurioms buvo skiriamas adjuvantinis gydymas, įskaitant tęstinį adjuvantinį gydymą. Dauguma nepageidaujamų reakcijų atsirado per kelias pirmąsias gydymo savaites. 

Klinikinių tyrimų metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo karščio pylimas, hipercholesterolemija, artralgija, nuovargis, sustiprėjęs prakaitavimas ir pykinimas.

Svarbios papildomos nepageidaujamos reakcijos, galinčios pasireikšti vartojant letrozolą, yra skeleto sutrikimai, pvz., osteoporozė ir (arba) kaulų lūžiai, bei kardiovaskuliniai sutrikimai (įskaitant cerebrovaskulinius ir tromboembolinius reiškinius). Šių nepageidaujamų reakcijų dažnio apibūdinimas pateiktas 1 lentelėje. 

Nepageidaujamos reakcijos lentelės forma letrozolo nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu. 

Duomenų apie 1 lentelėje išvardytas nepageidaujamas reakcijas gauta klinikinių tyrimų metu ir po Letrozole Accord pasirodymo rinkoje.

1 lentelė. 

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos remiantis tokiu jų dažnio apibūdinimu: labai dažnos (10%), dažnos (nuo 1% iki 10%), nedažnos (nuo 0,15% iki 1%), retos (nuo 0,01% iki<0,1%), labai retos (<0,01%), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). 

¹ Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios tik pacientėms, sirgusioms metastazavusiu vėžiu.

Kai kurios nepageidaujamos reakcijos, skiriant adjuvantinį gydymą, atsirado reikšmingai skirtingu dažniu. Toliau esančiose lentelėse pateikiama informacija apie reikšmingus skirtumus, nustatytus taikant letrozolo ir tamoksifeno monoterapiją bei nuoseklaus gydymo letrozolo ir tamoksifenu atveju.

2 lentelė. Adjuvantine monoterapija letrozolu ir monoterapija tamoksifenu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi

3 lentelė. Nuoseklus gydymas ir monoterapija letrazolu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies nepageidaujamos reakcijos

Adjuvantinio gydymo atveju, be duomenų, pateiktų 2 lentelėje, gauta pranešimų apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius, atsiradusius vartojant atitinkamai letrozolo ir tamoksifeno (gydymo trukmės mediana buvo 60 mėnesių ir 30 dienų): krūtinės angina, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (1,0% ir 1,0%), širdies nepakankamumas (1,1% ir 0,6%), hipertenzija (5,6% ir 5,7%), cerebrovaskuliniai sutrikimai/praeinantis išemijos priepuolis (2,1% ir 1,9%).

Tęstinio adjuvantinio gydymo atveju gauta pranešimų apie toliau išvardytus nepageidaujamus

reiškinius, atsiradusius vartojant atitinkamai letrozolą (gydymo trukmės mediana 5 metai) ir placebo (vartojimo trukmės mediana 3 metai): angina, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (0,8% ir 0,6%), nauja ar pasunkėjusi angina (1,4% ir 1,0%), miokardo infarktas (1,0% ir 0,7%), tromboemboliniai reiškiniai* (0,9% ir 0,3%), insultas/praeinantis išemijos priepuolis* (1,5% ir 0,8%). 

Reiškinių, pažymėtų simboliu „*“, dažnis dviejose gydymo grupėse statistiškai reikšmingai skyrėsi.

Skeleto nepageidaujamos reakcijos

Su poveikiu skeletui susiję saugumo duomenys adjuvantinio gydymo atveju pateikti 2 lentelėje. 

Tęstinio adjuvantinio gydymo atveju reikšmingai didesniam skaičiui pacienčių, vartojusių letrozolą, atsirado kaulų lūžių ar osteoporozė (kaulų lūžiai 10,4%, osteoporozė 12,2%), palyginti su placebo vartojusiomis ligonėmis (atitinkamai 5,8% ir 6,4%). Letrozolo vartojimo trukmės mediana buvo 5 metai, placebo - 3 metai.

4.9 Perdozavimas

Gauta pavienių pranešimų apie letrozolo tablečių perdozavimo atvejus.

Specifinio perdozavimo gydymo nėra, skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – endokrininę sistemą veikiantys preparatai, hormonų antagonistai ir susiję preparatai, aromatazės inhibitoriai, ATC kodas – L02BG04.

Farmakodinamika

Estrogenų sukeliamo naviko augimo stimuliavimo blokada yra būtina sąlyga naviko, kurio audinio augimas priklauso nuo estrogenų, reakcijai į gydymą sukelti, jei taikomas endokrininę sistemą veikiantis gydymas. Po menopauzės moterų organizme estrogenai daugiausia gaminami veikiant fermentui aromatazei, kuris antinksčių androgenus (visų pirma androstenedioną ir testosteroną) verčia estrogenais (estronu ir estradioliu). Vadinasi, specifiškai užslopinus fermentą aromatazę, galima slopinti estrogenų biosintezę periferiniuose audiniuose bei naviko audinyje.

Letrozolas yra nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Aromatazę jis slopina konkurenciniu būdu prisijungdamas prie jo citochromo P 450 hemo, todėl estrogeno biosintezė mažėja visuose audiniuose, kuriuose šio fermento yra.

Nustatyta, kad sveikoms moterims po menopauzės vienkartinė 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozė estrono ir estradiolio koncentraciją serume nuo pradinio rodmens sumažina atitinkamai 75%,

78% ir 78%. Stipriausias slopinamasis poveikis pasireiškia per 48-78 val.

Visoms tirtoms pomenopauziniu laikotarpiu progresuojančiu krūties vėžiu sirgusioms moterims 0,1-5 mg letrozolo paros dozė estradiolio, estrono ir estrono sulfato koncentraciją plazmoje nuo pradinio rodmens sumažino 75-95%. Vartojant 0,5 mg ar didesnę dozę, estrono ir estrono sulfato koncentracija plazmoje būna mažesnė už tą, kurią įmanoma nustatyti, vadinasi, vartojant tokias dozes, estrogenų sintezė slopinama labiau. Visoms tirtoms pacientėms estrogenų sintezę letrozolas slopino visu gydymo juo laikotarpiu. 

Letrozolas aromatazės aktyvumą slopina labai specifiškai. Steroidinių hormonų sintezė antinksčiuose nesutrinka. Pacientėms, pomenopauziniu laikotarpiu gydytoms 0,1-5 mg letrozolo paros doze, kliniškai reikšmingų kortizolio, aldosterono, 11-deoksikortizolio, 17-hidroksiprogesterono bei AKTH koncentracijos plazmoje ir renino aktyvumo plazmoje pokyčių nepastebėta. Po 6 ir 12 gydymo letrozolu savaičių (vartota 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ar 5 mg paros dozė) atlikus AKTH stimuliavimo testą, nustatyta, kad aldosterono ar kortizolio gamyba nesumažėjo. Vadinasi, papildomai vartoti gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų nereikia. 

Sveikoms moterims, pomenopauziniu laikotarpiu išgėrusioms vieną 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozę, androgenų (androstenediono ir testosterono) koncentracija plazmoje nekito. Androstenediono koncentracija nekito ir moterų, pomenopauziniu laikotarpiu vartojusių 0,1-5 mg letrozolo paros dozę, plazmoje. Tai rodo, kad, užblokavus estrogenų biosintezę, androgenų pirmtakų organizme nesikaupia. Letrozolu gydomų pacienčių LH ir FSH koncentracija plazmoje bei skydliaukės funkcija (remiantis TSH, T4, ir T3 pasisavinimo tyrimų duomenimis) nepakito.

Adjuvantinis gydymas

BIG 1-98 tyrimas

BIG 1-98 buvo daugiacentris dvigubai koduotas tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau kaip 8 000 moterų, pomenopauziniu laikotarpiu sirgusių ankstyvų krūties vėžiu, kuriame buvo estrogenų receptorių. Atsitiktinai parinkus buvo skirta viena iš šių gydymo schemų: A. tamoksifenas 5 metus, B. letrozolas 5 metus, C. tamoksifenas 2 metus, po to letrozolas 3 metus, D. letrozolas 2 metus, po to tamoksifenas 3 metus. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (IBLP), antrinės vertinamosios baigtys buvo laikas iki nutolusių metastazių atsiradimo (LINMA), išgyvenamumas iki tolimojo ligos išplitimo (IITLI), bendrasis išgyvenamumas (BI), išgyvenamumas be sisteminio ligos pasireiškimo (IBSLP), invazinio kitos krūties vėžio pasireiškimas bei laikas iki krūties vėžio atsinaujinimo.

Veiksmingumo rezultatai (stebėjimo mediana – 26 mėnesiai ir 60 mėnesių) 4 lentelėje pateikti duomenys atspindi pirminės pagrindinės analizės (PPA) rezultatus ir apima monoterapijos grupių (A ir B grupės) bei dviejų grupių, kur gydymas keistas (C ir D grupės), duomenis (atitinkamai gydymo trukmės mediana 24 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 26 mėnesiai ir gydymo trukmės mediana 32 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 60 mėnesių).

5 metų laikotarpiu IBLP dažnis buvo 84% vartojant letrozolo ir 81,4% vartojant tamoksifeno.

4 lentelė. Pirminė pagrindinė analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 26 mėnesiai ir 60 mėnesių

Rezultatai (stebėjimo mediana – 73 mėnesiai) (tik monoterapijos grupės)

5 lentelėje pateikiami monoterapijos grupių analizės (MGA) metu gauti atnaujinti ilgalaikiai Letrozolo ir tamoksifeno monoterapijos veiksmingumo duomenys (adjuvantinio gydymo trukmės mediana 5 metai).

5 lentelė. Monoterapijos grupių analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 73 mėnesiai 

¹ Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių grupes ir ankstesnę chemoterapiją (taip/ne)

² IBLP reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antras (ne krūties) pirminis vėžinis susirgimas, mirtis nuo bet kokios priežasties be ankstesnių su vėžiu susijusių reiškinių atsiradimo.

³ Tamoksifeno grupės duomenų kritinės analizės metu vertinti duomenys, gauti iki datos, kai selektyviai buvo pradėta vartoti letrozolo

Nuoseklaus gydymo analizė (NGA)

Nuoseklaus gydymo analize (NGA) siekta atsakyti į antrąjį pagrindinį BIG 1-98 klausimą, t. y. ar nuoseklus gydymas tamoksifenu ir letrozolu yra pranašesnis už monoterapiją. Nuoseklaus gydymo ir monoterapijos grupėse IBLP, BI, IBSLP ar IITLI reikšmingai nesiskyrė (6 lentelė).

6 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, vartojant letrozolo kaip pradinio endokrininę sistemą veikiančio preparato (NGA gydymo keitimo populiacija)

¹ Protokolinis apibūdinimas, įskaitant antrą ne krūties pirminį vėžį, po keitimo / po dvejų metų

² Koreguota pagal taikytą chemoterapiją

Atlikus visus STA po atsitiktinių imčių sudarymo porinius palyginimus, reikšmingų IBLP, BI, IBSLP ar IITLI skirtumų nenustatyta (7 lentelė).

7 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė po atsitiktinių imčių sudarymo (NGA-R): išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (ITT NGA-R populiacija)

D2407 tyrimas

D2407 tyrimas buvo atviras, atsitiktinių imčių, daugiacentris, poregistracinis saugumo tyrimas, kuriuo siekta palyginti adjuvantinio gydymo letrozolu ir tamoksifenu poveikį mineraliniam kaulų tankiui (MKT) ir lipidų koncentracijai serume. Iš viso tyrime dalyvavo 262 moterys, kurios arba 5 metus vartojo letrozolo, arba 2 metus tamoksifeno ir po to 3 metus letrozolo.

Po 24 mėnesių pagrindinė vertinamoji baigtis juosmeninių slankstelių (L2-L4) MKT skyrėsi statistiškai reikšmingai: letrozolo vartojusių pacienčių grupėje sumažėjo (mediana 4,1%), o vartojant tamoksifeno - padidėjo (mediana 0,3%).

2 metų laikotarpiu osteoporozės neatsirado nė vienai pacientei, kurios pradinis MKT buvo normalus, ir tik 1 ligonei, kuriai prieš tyrimą buvo osteopenija (T rodmuo 1,9) (centrinės peržiūros vertinimas).

Poveikis visos šlaunies MKT buvo panašus į poveikį juosmeninių slankstelių MKT, tačiau skirtumas buvo mažesnis.

Reikšmingo lūžimų dažnio skirtumo gydymo grupėse nebuvo (15% letrozolo ir 17% tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėse).

Tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana po 6 mėnesių buvo 16% (palyginti su pradiniu rodmeniu), panašus sumažėjimas stebėtas ir vėlesnių apsilankymų metu (iki 24 mėnesio). Letrozolo vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana laiko atžvilgiu buvo reliatyviai stabili, skirtumas bet kuriuo laikotarpiu buvo statistiškai reikšmingas tamoksifeno naudai.

Tęstinis adjuvantinis gydymas (MA-17)

Daugiacentrio dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto tyrimo (MA-17) metu daugiau negu 5 100 moterų, kurios pomenopauziniu laikotarpiu sirgo pirminiu krūties vėžiu (vėžiniame audinyje hormoninių receptorių buvo arba jų buvimas netirtas) ir kurios buvo baigusios adjuvantinį gydymą tamoksifenu (trukusį 4,5-6 metus), buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 5 metus vartojo arba letrozolo, arba placebo.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, apibūdinamas kaip laikotarpis nuo atsitiktinių imčių sudarymo iki anksčiausio lokalaus regioninio atsinaujinimo, nutolusių metastazių ar kitos krūties vėžio atsiradimo.

Pirmosios suplanuotos tarpinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo maždaug 28 mėnesiai, 25% pacienčių buvo stebimos mažiausiai 38 mėnesius), nustatyta, kad letrozolas reikšmingai (42%), palyginti su placebo poveikiu, sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką (RS 0,58; 95% PI 0,45, 0,76; P=0,00003). Palankesnis letrozolo poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo limfmazgių būklės. Bendrasis išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė (vartojant letrozolą – 51 mirtis, vartojant placebo - 62; RS 0,82; 95% PI 0,56, 1,19).

Atsižvelgiant į gautus duomenis, po pirmosios tarpinės analizės, tyrimas buvo atkoduotas ir tęsiamas kaip atviras tyrimas. Placebo vartojusios pacientės galėjo pradėti vartoti letrozolą laikotarpiu iki 5 metų. Daugiau kaip 60% tinkamų ligonių (t .y. pacienčių, kurioms atkodavimo metu liga nebuvo pasireiškusi) pradėjo vartoti letrozolą. Į galutinę analizę buvo įtraukti 1 551 moters, kuri po adjuvatinio gydymo tamoksifenu pabaigos vietoj placebo pradėjo vartoti letrozolą, duomenys (placebo vartojimo mediana buvo 31 mėnuo, ribos 12-106 mėnesiai). Po gydymo pakeitimo letrozolu vartojimo mediana buvo 40 mėnesių. 

Galutinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo 62 mėnesiai) patvirtinta, kad Letrozolą reikšmingai sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką.

8 lentelė. Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (modifikuota ITT populiacija)

RS = rizikos santykis; PI = pasikliautinasis intervalas

¹ Kai tyrimas 2003 m. buvo atkoduotas, 1551 pacientė, atsitiktiniu būdu įtraukta į placebo grupę (60% pacienčių, kurioms gydymą buvo galima keisti, t. y. kurioms liga nepasireiškė), pradėjo vartoti letrozolo (laiko po atsitiktinių imčių sudarymo mediana buvo 31 mėnuo). Šioje analizėje į selektyvų gydymo keitimą neatsižvelgta.

² Stratifikuota pagal receptorių būklę, limfmazgių būklę ir ankstesnę adjuvantinę chemoterapiją.

³ Protokolinis išgyvenamumo be ligos pasireiškimo reiškinių apibūdinimas: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusių metastazių ar kitos krūties vėžio atsiradimas.

⁴ Žvalgomoji analizė, neįtraukiant stebėjimo iki gydymo keitimo (jei jis buvo) duomenų placebo grupėje.

⁵ Stebėjimo mediana 62 mėnesiai.

⁶ Stebėjimo iki gydymo keitimo (jei jis buvo) mediana 37 mėnesiai.

MA-17 kaulų subtyrimo, kuriame dalyvavusios pacientės kartu vartojo kalcio ir vitamino D papildų, metu nustatyta, kad MKT, palyginti su pradiniu rodmeniu, labiau sumažėjo letrozolo vartojusių pacienčių grupėje, palyginti su vartojusiomis placebo. Vienintelis statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas po 2 metų, analizuojant bendrąjį šlaunikaulio MKT (sumažėjimo mediana 3,8% vartojant letrozolo, ir 2,0% vartojant placebo).

MA-17 lipidų subtyrimo metu reikšmingo bendrojo cholesterolio ar bet kurios lipidų frakcijos koncentracijos skirtumo letrozolo ir placebo vartojusių ligonių grupėse nenustatyta.

Atnaujintos gyvenimo kokybės subtyrimo analizės metu reikšmingų skirtumų gydymo grupėse, atsižvelgiant į apibendrintą fizinių ar psichinių komponentų įvertinimą ar į bet kurį SF-36 skalės punkto įvertinimą, nenustatyta. Analizuojant MNQOL skalės įvertinimą, nustatyta, kad reikšmingai daugiau moterų, vartojusių Letrozole Accord, palyginti su vartojusiomis placebo, pasireiškė (paprastai pirmaisiais gydymo metais) estrogenų stokos sukeliamų simptomų: karščio pylimas ir makšties džiūvimas. Simptomas, kuris atsirado daugumai abiejų grupių pacienčių, tačiau reikšmingai dažniau vartojant letrozolą, buvo raumenų skausmas.

Neoadjuvantinis gydymas

Dvigubai koduoto tyrimo (P024) metu 337 po menopauzės krūties vėžiu sirgusios moterys buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 4 mėnesius vartojo arba 2,5 mg letrozolo dozę, arba tamoksifeno. Tyrimo pradžioje visų pacienčių naviko stadija buvo T2-T4c, N0-2, M0, ER ir (arba) PgR teigiamas, nė vienai ligonei nebuvo numatytas krūtį išsaugantis chirurginis gydymas. Remiantis klinikiniu ištyrimu, objektyvi reakcija į gydymą pasireiškė 55% letrozolo vartojusių moterų ir 36% tamoksifenu gydytų pacienčių (P<0,001). Šie duomenys nuosekliai buvo patvirtinti

ultragarsiniu tyrimu (35% letrozolo ir 25% tamoksifeno vartojusių pacienčių, P=0,04) bei mamografija (34% Letrozole Accord ir 16% tamoksifeno vartojusių pacienčių, P<0,001). Krūtį išsaugotas gydymas buvo taikytas iš viso 45% tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 35% tamoksifenu gydytų ligonių (P=0,02). 4 mėnesių ikioperacinio gydymo laikotarpiu 12% tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 17% tamoksifenu gydytų ligonių pasireiškė ligos progresavimas, patvirtintas klinikiniu tyrimu.

Pirmiausia pasirenkamas gydymas

Vieno kontroliuoto dvigubai koduoto tyrimo metu lygintas pirmiausia pasirenkamo progresavusio krūties vėžio gydymo pomenopauziniu laikotarpiu 2,5 mg Letrozole (letrozolo) ir 20 mg tamoksifeno doze veiksmingumas. Tyrime dalyvavo 907 moterys. Vertinant laiką iki progresavimo (pagrindinė vertinamoji baigtis) ir bendrą objektyvios reakcijos dažnį, laiką, per kurį preparatas tapo neveiksmingas, bei klinikinę naudą, nustatyta, kad gydymas letrozolu buvo pranašesnis už gydymą tamoksifenu.

Rezultatai apibendrinti 9 lentelėje.

9 lentelė. Rezultatai (stebėjimo mediana 32 mėnesiai)

Gydant letrozolu, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis, o reakcijos dažnis – reikšmingai didesnis. Toks poveikis nepriklausė nuo to, ar buvo taikomas antiestrogeninis adjuvantinis gydymas. Gydant letrozolu, laikas iki progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis nepriklausomai nuo dominuojančios ligos pasireiškimo srities. Laiko iki ligos progresavimo mediana pacientėms, kurioms buvo pažeisti tik minkštieji audiniai, buvo 12,1 mėn. vartojant letrozolą ir 6,4 mėn. vartojant tamoksifeno, o ligonėms, kurioms buvo metastazių vidaus organuose – 8,3 mėn. vartojant letrozolą ir 4,6 mėn. vartojant tamoksifeno.

Tyrimo plane buvo numatyta, kad pasireiškus ligos progresavimui, pacientės galės keisti gydymą arba bus pašalintos iš tyrimo. Gydymas buvo pakeistas maždaug 50% pacienčių, vėliausiai vaistinis preparatas pakeistas po 36 gydymo mėnesių. Laiko, po kurio gydymas letrozolu keistas gydymu tamoksifenu, mediana buvo 17 mėn., o laiko, po kurio gydymas tamoksifenu keistas gydymu letrozolu -13 mėn.

Taikant pirmiausia pasirenkamą progresavusio krūties vėžio gydymą letrozolu, bendrojo išgyvenamumo mediana buvo 34 mėn., vartojant tamoksifeno - 30 mėn. (log-rank testo P=0,53, skirtumas nereikšmingas). Letrozolo pranašumo nebuvimą, vertinant bendrąjį išgyvenamumą, galima paaiškinti tuo, kad tyrimas buvo kryžminės struktūros.

Antrojo pasirinkimo gydymas

Dviejų tinkamai kontroliuotų tyrimų metu lygintas dviejų letrozolo dozių (0,5 mg ir 2,5 mg) ir megestrolio acetato bei aminoglutetimido veiksmingumas gydant moteris, kurios pomenopauziniu laikotarpiu sirgo progresavusiu krūties vėžiu ir jau buvo gydytos antiestrogenais.

Laikas iki progresavimo moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo dozę arba megestrolio acetato, reikšmingai nesiskyrė (P=0,07). Moterų, gydytų 2,5 mg letrozolo doze, bendras objektyvios naviko reakcijos dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (24% ir 16%, P=0,04), o laikas, per kurį gydymas tapo neveiksmingas, ilgesnis (P=0,04). Bendrasis išgyvenamumas 2 grupėse reikšmingai nesiskyrė (P=0,2).

Antrojo tyrimo metu moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo dozę arba aminoglutetimido, naviko reakcijos dažnis reikšmingai nesiskyrė (P=0,06). Vertinant laiką iki progresavimo (P=0,008), laiką, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (P=0,003) bei bendrąjį išgyvenamumą (P=0,002), gydymas 2,5 mg letrozolo doze buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą aminoglutetimidu.

Vyrų krūties vėžys

Vyrų krūties vėžio gydymas letrozolu netirtas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija 

Letrozolas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto (vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 99,9%). Maistas šiek tiek lėtina preparato absorbciją. Jei vaisinis preparatas išgeriamas nevalgius, didžiausios jo koncentracijos kraujo plazmoje susidarymo laiko (t_max) mediana yra 1 val., jei po valgio – 2 val. (vidutinis C_max nevalgius yra 129 ± 20,3 nmol/litrui, o po valgio – 98,7 ± 18,6 nmol/litrui), tačiau absorbcijos laipsnis (plotas po koncentracijos kreive – AUC) nepakinta. Manoma, kad nedidelis absorbcijos greičio pokytis nėra kliniškai svarbus, todėl letrozolo galima vartoti neatsižvelgiant į valgymo laiką.

Pasiskirstymas

Maždaug 60% letrozolo jungiasi prie kraujo plazmos baltymų, daugiausia albuminų (55%). Eritrocituose preparato koncentracija būna maždaug 80% tos, kuri susidaro kraujo plazmoje. Išgėrus 2,5 mg ¹⁴C žymėto letrozolo, kraujo plazmoje buvo nustatoma apie 82% nepakitusio radioaktyvaus preparato. Taigi, sisteminė preparato metabolitų ekspozicija yra maža. Letrozolas greitai ir plačiai pasiskirsto audiniuose. Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmas ir eliminacija 

Pagrindinis letrozolo eliminacijos mechanizmas yra metabolizmas (susidaro farmakologinio poveikio nesukeliantis karbinolio metabolitas, CLm = 2,1 l/val.), tačiau metabolizmo klirensas, palyginti su kepenų kraujotaka (maždaug 90 l/val.), yra reliatyviai mažas. Nustatyta, kad letrozolo virtimą minėtu metabolitu gali katalizuoti citochromo P 450 izofermentai 3A4 ir 2A6. Nedidelio neidentifikuotų metabolitų kiekio susidarymas ir tiesioginis preparato išsiskyrimas pro inkstus bei su išmatomis bendrajai letrozolo eliminacijai yra mažai reikšmingas. Iš sveikų moterų, kurioms buvo pomenopauzinis laikotarpis ir kurios išgėrė 2,5 mg 14C žymėto letrozolo dozę, organizmo su šlapimu per dvi savaites išsiskyrė 88,2 ± 7,6% radioaktyvumo, su išmatomis — 3,8 ± 0,9%. Ne mažiau kaip 75% radioaktyvumo, išsiskyrusio su šlapimu per ne daugiau kaip 216 val. (84,7 ± 7,8% dozės), buvo susiję su karbinolio metabolitu gliukuronidu, 9% - su dviem neidentifikuotais metabolitais, 6%- su nepakitusiu letrozolu. 

Letrozolo tariamasis galutinės pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 2 paros. Kasdien vartojant 2,5 mg paros dozę, pusiausvyrinė apykaita nusistovi per 2-6 savaites. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, koncentracija plazmoje būna maždaug 7 kartus didesnė už koncentraciją, kuri atsiranda išgėrus vieną 2,5 mg dozę, ir 1,5-2 kartus didesnė nei apskaičiuota, atsižvelgiant į koncentraciją po vienos 2,5 mg dozės pavartojimo. Tai rodo, kad kasdien vartojant 2,5 mg dozę, letrozolo farmakokinetika nėra visiškai tiesinė. Kadangi pusiausvyrinė apykaita laikui bėgant nekinta, galima daryti išvadą, kad nuolatinio letrozolo kaupimosi organizme nebūna.

Specifinės pacientų grupės

Senyvos pacientės

Nuo moters amžiaus letrozolo farmakokinetika nepriklauso.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimo, kuriame dalyvavo 19 savanorių, kurioms buvo įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (24 val. kreatinino klirensas 9-116 ml/min.), metu poveikio letrozolo farmakokinetikai po vienos 2,5 mg letrozolo dozės pavartojimo nenustatyta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Panašus tyrimas buvo atliktas su moterimis, kurioms buvo įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Nustatyta, kad esant vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimui (B pagal Child-Pugh skalę), letrozolo AUC buvo 37% didesnis nei esant normaliai kepenų funkcijai, bet neviršijo normos ribų. Tyrimo, kuriame dalyvavo aštuoni vyrai, kuriems buvo kepenų cirozė arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C pagal Child-Pugh skalę), metu lyginant letrozolo farmakokinetiką po vienkartinės geriamosios dozės pavartojimo, nustatyta, kad AUC ir t½ buvo atitinkamai 95% ir 187% didesni nei atitinkami sveikų savanorių (N=8) rodmenys. Vadinasi, letrozolo pacientėms, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia skirti atsargiai ir tik individualiai įvertinus rizikos ir naudos santykį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Buvo atlikta daug ikiklinikinių tyrimų su įprastinėmis gyvūnų rūšimis, duomenų apie sisteminį toksinį poveikį ar toksinį poveikį organams taikiniams negauta.

Graužikams ne didesnių kaip 2000 mg/kg kūno svorio letrozolo dozių sukeltas ūminis toksinis poveikis buvo silpnas. Šunims 100 mg/kg kūno svorio dozės sukėlė vidutinio sunkumo toksinio poveikio simptomų.

Iki 12 mėnesių trukusių kartotinių dozių tyrimų su žiurkėms ir šunims metu svarbiausias pastebėtas poveikis gali būti priskiriamas farmakologiniam medžiagos poveikiui. Nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė abiems rūšims buvo 0,3 mg/kg kūno svorio.

In vitro ir in vivo mutageninio letrozolo poveikio tyrimų metu duomenų apie genotoksinį poveikį negauta.

104 savaites trukusio kancerogeninio poveikio tyrimo su žiurkėmis metu patinams nuo vaistinio preparato priklausomų navikų neatsirado, o patelėms visos tirtos letrozolo dozės mažino gerybinių ir piktybinių krūties navikų atsiradimo dažnį.

Kliniškai reikšmingos geriamojo letrozolo dozės vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms sukėlė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį. Gyviems likusiems žiurkių vaisiams dažniau buvo sklaidos defektų, įskaitant kupolo formos kaukolę ir kaklo bei centrinės dalies stuburo slankstelių suaugimą.

Triušiams vaisiaus sklaidos defektų nepadažnėjo. Nežinoma, ar tai susiję su netiesioginiu vaistinio preparato farmakologiniu poveikiu (estrogenų biosintezės slopinimu), ar su tiesioginiu poveikiu (žr. 4.3 ir 4.6 skyrių).

Ikiklinikinių tyrimų metu visi gauti duomenys atitiko žinomą farmakologinį poveikį, ir tai buvo vienintelis žmonėms aktualus su saugumu susijęs tyrimų su gyvūnais metu nustatytas poveikis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys:

Laktozės monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hipromeliozė 2910 tipo

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė (Opadry geltonasis 03B82927);

Hipromeliozė 6 cp (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Makrogolis 400

Talkas (E 553b)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinės plokštelės, pagamintos iš 250 µm polivinilchlorido (PVC) plokštelės, padengtos 90 gsm polivinilideno chlorido (PVdC) ir 25 µg aliuminio folija.

10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 arba 100 tablečių kartono dėžutėje.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.