Norspan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Norspan 10 mikrogramų per valandą transderminis pleistras

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename transderminiame pleistre yra 10 mg buprenorfino.

Plotas, kuriame yra veikliosios medžiagos yra 12,5 cm².

Nominalus išsiskyrimo greitis yra 10 mikrogramai buprenorfino per valandą (7 parų laikotarpiu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA 

Transderminis pleistras.

Kvadrato formos, smėlio spalvos pleistras užapvalintais kampais, ant kurio užrašyta ,,Norspan 10 µg/h“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vidutinio stiprumo neonkologinio skausmo malšinimas, kai pakankamai analgezijai pasiekti reikalingas gydymas opioidais.

Norspan netinka ūminio skausmo malšinimui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Norspan reikia vartoti kas septynias paras.

18 metų ir vyresni pacientai

Pradžioje turi būti vartojama mažiausia buprenorfino dozė (Norspan 5 mikrogramų per valandą transderminis pleistras). Reikia atsižvelgti į anksčiau pacientui taikytą gydymą opioidais (žr. 4.5 skyrių), į paciento bendrą ir medicininę būklę.

Dozės didinimas

Pradėjus vartoti ir didinant Norspan dozę, jeigu reikia, pacientai turi vartoti įprastai rekomenduojamas trumpo veikimo papildomų analgetikų dozes (žr. 4.5 skyrių), kol Norspan veiksmingai numalšins skausmą.

Dozės negalima didinti tris paras, kol pasireiškia stipriausias pavartotos dozės poveikis. Tada dozę galima toliau didinti, atsižvelgiant į būtinybę papildomai malšinti skausmą ir paciento organizmo analgezinį atsaką į pleistrą.

Didinant dozę, vietoj esamo pleistro reikia užklijuoti didesnį pleistrą arba užklijuoti kelis pleistrus keliose skirtingose vietose, kad pacientas gautų numatytą dozę. Rekomenduojama vienu metu užklijuoti ne daugiau kaip du, nežiūrint, kokio stiprumo pleistrus. Ant tos pačios vietos naujo pleistro klijuoti negalima 3‑4 savaites iš eilės (žr. 5.2 skyrių). Reikia reguliariai atidžiai stebėti pacientus, kad būtų nustatyta veiksmingiausia dozė ir gydymo trukmė.

Opioidų pakeitimas

Norspan galima vartoti vietoj kitų opioidų. Tokiems pacientams iš pradžių reikia vartoti mažiausią turimą buprenorfino dozę (Norspan 5 mikrogramų per valandą transderminį pleistrą) ir didinant dozę, jeigu reikia, toliau papildomai vartoti trumpai veikiančių analgetikų (žr. 4.5 skyrių).

Jaunesni nei 18 metų pacientai

Norspan nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes tyrimų su tokiais pacientais neatlikta.

Senyvi pacientai

Norspan dozės senyviems pacientams keisti nebūtina.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, Norspan dozės specialiai keisti nebūtina.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Buprenorfinas metabolizuojamas kepenyse. Ligonių, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, organizme vaistinio preparato poveikio stiprumas ir trukmė gali pakisti. Taigi ligonius, kurie serga kepenų funkcijos nepakankamumu, vartojančius Norspan, reikia atidžiai stebėti.

Ligonių, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, vartojančių Norspan, organizme gali kauptis buprenorfinas. Reikia apsvarstyti, ar galima keisti tokių ligonių gydymą, ar Norspan nevartoti arba vartoti atsargiai.

Pleistro užklijavimas

Norspan reikia klijuoti ant nesudirgusios sveikos žasto, krūtinės ar nugaros viršutinės dalies, krūtinės šonų odos, ten, kuri nėra didelių randų. Norspan reikia klijuoti ant odos tokioje vietoje, kurioje auga palyginus mažai plaukų. Jeigu tokių vietų nėra, plaukus reikia nukirpti, bet ne nuskusti. 

Jeigu vietą, ant kurios bus klijuojamas pleistras, reikia nuvalyti, reikia plauti tik grynu vandeniu. Muilų, alkoholio, aliejų, losjonų ar šveitimo priemonių naudoti negalima. Pleistrą reikia klijuoti ant sausos odos. Iš sandaraus maišelio išimtą Norspan reikia užklijuoti nedelsiant. Nuėmus apsauginį sluoksnį, transderminį pleistrą reikia delnu maždaug 30 sekundžių stipriai spausti prie odos ir įsitikinti, kad pleistras, ypač jo kampai, gerai prilipo. Jeigu pleistro kampai atsiklijuoja, juos galima priklijuoti tinkamu odos pleistru.

Pleistrą laikyti užklijuotą 7 paras iš eilės.

Maudymasis, prausimasis duše ar plaukimas pleistro neveikia. Jeigu pleistras atsiklijavo, reikia užklijuoti naują pleistrą.

Vartojimo trukmė

Norspan jokiu būdu negalima vartoti ilgiau nei neabejotinai būtina. Jeigu, atsižvelgus į ligos pobūdį ar sunkumą, būtinas ilgalaikis gydymas Norspan, reikia atidžiai reguliariai stebėti pacientą (jeigu reikia, gydymą pertraukti) ir įvertinti, ar būtinas tolimesnis gydymas ir kokio intensyvumo gydymo reikia.

Vartojimo nutraukimas

Nuėmus pleistrą, buprenorfino koncentracija serume mažėja laipsniškai, taigi kurį laiką palaikomas skausmo malšinimas. Į tai reikia atsižvelgti, jeigu nutraukus gydymą Norspan, vartojama kitų opioidų. Paprastai pašalinus pleistrą, 24 valandas negalima skirti vartoti kitų opioidų. Iki šiol yra tik riboti duomenys apie tai, kokią pradinę kitų opioidų dozę reikia vartoti, nutraukus transderminio pleistro vartojimą (žr. 4.5 skyrių).

Karščiuojantys pacientai ar pacientai, veikiami karštos aplinkos

Reikia perspėti pacientus, kad vartojant pleistrą, saugotų pleistro priklijavimo vietą nuo išorinių šilumos šaltinių, pavyzdžiui, karštų tamponų, elektrinės antklodės, šildymo lempų, saunos, karštos vonios, šildomo vandens lovos ar panašių, nes gali sustiprėti buprenorfino absorbcija. Gydant karščiuojančius ligonius, reikia prisiminti, kad dėl karščiavimo gali sustiprėti buprenorfino absorbcija ir dėl to padidėti buprenorfino koncentracija plazmoje, taigi ir padidėti opioidų vartojimu susijusių reakcijų rizika.

4.3 Kontraindikacijos

Norspan kontraindikacijos:

- padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, buprenorfinui, arba bet kuriai pagalbinei medžiagai (žr. 6.1 skyrių);

- pacientams priklausomiems nuo opioidų ir narkotinių medžiagų vartojimo nutraukimo gydymas;

- jeigu yra būklių, kurioms esant būna sunkus kvėpavimo centro ir funkcijos sutrikimas arba toks sutrikimas gali pasireikšti;

- jeigu pacientas vartoja arba per praėjusias dvi savaites vartojo MAO inhibitorių (žr. 4.5 skyrių).

- jeigu pacientas serga generalizuota miastenija (myasthenia gravis).

- jeigu pacientui pasireiškė baltoji karštinė (delirium tremens).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Norspan galima vartoti tik labai atsargiai, jeigu ligoniui būna traukulių, patyrusiems galvos traumą, šoką, jeigu dėl nežinomų priežasčių pasireiškia sąmonės pritemimas, yra pažeidimų kaukolės viduje arba padidėjęs smegenų skysčio spaudimas, jeigu pacientas serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.2 skyrių).

Su buprenorfino vartojimu, ypač vartojant į veną, buvo susijęs žymus kvėpavimo slopinimas. Nustatyta daug mirties atvejų narkomanams, perdozavusiems buprenorfino į veną, paprastai kartu su benzodiazepinais. Nustatyta papildomų mirties atvejų, perdozavus buprenorfino kartu su etanoliu ir benzodiazepinais.

Norspan nerekomenduojama malšinti skausmo iš karto po operacijos arba kitais atvejais, kai yra siauros terapinės indikacijos arba greitai besikeičiantis skausmo malšinimo poreikis.

Kontroliuojamieji tyrimai su žmonėmis ir tyrimai su gyvūnais parodė, kad buprenorfinas rečiau sukelia priklausomybę nei gryni opioidinių receptorių agonistai. Buprenorfiną vartojusiems žmonėms nustatytas ribotas euforiją sukeliantis poveikis. Dėl to galima šiek tiek piktnaudžiauti vaistiniu preparatu, taigi šį vaistinį preparatą skirti ligoniams, jeigu žinoma, kad jie serga arba įtariama, kad serga narkomanija, reikia atsargiai.

Ilgalaikis buprenorfino, kaip ir visų kitų opioidų, vartojimas gali lemti fizinės priklausomybės atsiradimą. Nutraukimo (abstinencijos) sindromas, jeigu pasireiškia, būna lengvas, prasideda praėjus 2 paroms po vartojimo nutraukimo ir trunka ne ilgiau kaip 2 savaites. Nutraukimo simptomai: susijaudinimas, nerimas, nervingumas, nemiga, hiperkinezija, drebulys ir virškinimo trakto sutrikimai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Norspan negalima vartoti kartu su MAO inhibitoriais arba pacientams, kurie per praėjusias dvi savaites vartojo MAO inhibitorių (žr. 4.3 skyrių). 

Kitų veikliųjų medžiagų poveikis buprenorfino farmakokinetikai

Daugiausia buprenorfino metabolizuojama gliukuronizacijos būdu ir mažesnis kiekis (maždaug 30 %), veikiant CYP3A4. Vartojant kartu CYP3A4 inhibitorių, plazmoje gali padidėti buprenorfino koncentracija ir veiksmingumas. 

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimo su CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu duomenimis, pavartojus Norspan kartu su ketokonazolu, palyginti su vienu Norspan, vidutinė didžiausia (C_max) ir bendroji (AUC) buprenorfino ekspozicija kliniškai reikšmingai nepadidėjo. 

Buprenorfino sąveika su CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais netirta. Norspan vartojant kartu su izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: fenobarbitaliu, karbamazepinu, fenitoinu ar rifampicinu), gali pagreitėti klirensas ir dėl to sumažėti veiksmingumas.

Dėl kai kurių anestetikų (pvz., halotano) ir kitų vaistinių preparatų vartojimo sumažėjus kepenų kraujotakai, gali sulėtėti buprenorfino eliminacija per kepenis.

Farmakodinaminė sąveika

Norspan reikia vartoti atsargiai su išvardytas vaistiniais preparatais.

Benzodiazepinai. Vartojant kartu, gali sustiprėti kvėpavimo centro slopinimas ir kilti pavojus gyvybei (žr. 4.4 skyrių).

Kiti centrinę nervų sistemą slopinantys vaistiniai preparatai. Kiti opioidai (analgetikai ar vaistiniai preparatai nuo kosulio, pavyzdžiui, morfinas, dekstropropoksifenas, kodeinas, dekstrometorfanas ar noskapinas). Kai kurie antidepresantai, sedaciją sukeliantys H₁-receptorių antagonistai, alkoholis, anksiolitikai, neuroleptikai, klonidinas ir panašios medžiagos. Vartojant kartu, sustiprėja CNS slopinimas.

Buprenorfinas yra dalinis miu receptorių agonistas, bet vartojant įprastas dozes skausmui malšinti, jis veikia kaip grynas miu receptorių agonistas. Vartojant tokias dozes, atsiranda būtent tokia arba šiek tiek didesnė buprenorfino ekspozicija, kuri būna, vartojant Norspan 5, 10 ir 20 mikrogramų per valandą transderminius pleistrus. Norspan klinikinių tyrimų metu asmenys vietoj grynų miu receptorių agonistų (ne didesnių kaip 90 mg morfino arba atitinkamų kitų morfino pakaitalų paros dozių, vartojamų per burną) pradėjo vartoti Norspan. Vietoj kitus opioidų pradėjus vartoti Norspan, pranešimų apie abstinencijos sindromą ar opioidų nutraukimo reiškinius negauta (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Duomenų apie Norspan vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Nėštumo pabaigoje net trumpai vartotos didelės buprenorfino dozės gali sukelti naujagimio kvėpavimo slopinimą. Ilgalaikis buprenorfino vartojimas per paskutinius tris nėštumo mėnesius gali sukelti nutraukimo sindromą naujagimiui, todėl nėštumo.metu arba vaisingo amžiaus moterims, nevartojančioms veiksmingų kontracepcijos priemonių, Norspan neturi būti skiriamas.

Žindymo laikotarpis

Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad buprenorfinas gali slopinti laktaciją. Nustatyta, kad buprenorfino prasiskverbia į žiurkių pieną. Duomenų apie prasiskverbimą į motinos pieną nėra. Taigi žindymo laikotarpiu reikia vengti vartoti Norspan.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Norspan stipriai veikia gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Net pagal rekomendacijas vartojamas Norspan gali taip sutrikdyti paciento gebėjimą reaguoti, kad sutriks gebėjimas saugiai vairuoti ar valdyti mechanizmus. Toks poveikis ypač būdingas gydymo pradžioje ar vartojant kartu kitų centrinę nervų sistemą veikiančių medžiagų, pavyzdžiui, alkoholio, trankviliantų, sedaciją sukeliančių preparatų ir migdomųjų. Gydytojas turi individualiai konsultuoti pacientą. Vartojant pastovią dozę, bendri apribojimai nebūtini. 

Jeigu šie paciento gebėjimai sutrinka, pavyzdžiui, gydymo pradžioje ar didinant dozę, vairuoti ar valdyti mechanizmų negalima mažiausiai 24 valandas po pleistro pašalinimo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Gydymas Norspan gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, panašių į tas, kurių kyla, vartojant kitų opioidų, įskaitant kvėpavimo slopinimą (ypač, kai kartu vartojama kitų CNS slopinančių medžiagų) ir hipotenziją (žr. 4.4 skyrių). 

Pasireiškė toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis: labai dažni (> 1/10), dažni (nuo > 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo > 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo > 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni:              padidėjęs jautrumas.

Labai reti:           anafilaksinės reakcijos, anafilaktoidinės reakcijos.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni:                 anoreksija.

Nedažni:              dehidracija.

Psichikos sutrikimai

Dažni:                 sumišimas, depresija, nemiga, nervingumas.

Nedažni:              miego sutrikimas, nerimastingumas, susijaudinimas, asmenybės suvokimo sutrikimas, euforija, emocinis labilumas, nerimas, haliucinacijos, košmarai.

Reti:                    psichikos sutrikimas, lytinio potraukio susilpnėjimas.

Labai reti:           priklausomybė nuo vaisto, nuotaikų kaita.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:         galvos skausmas, galvos svaigimas, mieguistumas.

Dažni:                 parestezija.

Nedažni:              sedacija, skonio pojūčio pokytis, dizartrija, hipestezija, atminties sutrikimas, migrena, apalpimas, drebulys, sutrikusi koordinacija, dėmesio sutrikimas.

Reti:                    pusiausvyros sutrikimas, kalbos sutrikimas.

Labai reti:           nevalingi raumenų susitraukimai.

Akių sutrikimai

Nedažni:              akių sausumas, miglotas matymas.

Reti:                    regos sutrikimas, akių vokų edema, vyzdžių susiaurėjimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni:              spengimas ausyse, galvos sukimasis.

Labai reti:           ausies skausmas.

Širdies sutrikimai

Nedažni:              krūtinės angina, palpitacija, tachikardija.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni:                 kraujagyslių išsiplėtimas.

Nedažni:              hipotenzija, kraujotakos nepakankamumas, hipertenzija, kraujo samplūdis į veidą.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni:                 dusulys.

Nedažni:              astmos pasunkėjimas, kosulys, hipoksija, rinitas, švokštimas, hiperventiliacija, žagsėjimas.

Reti:                    kvėpavimo slopinimas, kvėpavimo funkcijos nepakankamumas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:         vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, pykinimas, vėmimas.

Dažni:                 pilvo skausmas, viduriavimas, dispepsija.

Nedažni:              dujų susikaupimas virškinimo trakte.

Reti:                    divertikulitas, disfagija, žarnų nepraeinamumas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti:                    diegliai dėl tulžies pūslės ir latakų sutrikimų.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:         niežulys, paraudimas.

Dažni:                 išbėrimas, prakaitavimas, egzantema.

Nedažni:              odos sausumas, veido edema, dilgėlinė.

Labai reti:           pustulės, pūslės.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni:              raumenų mėšlungis, mialgija, raumenų silpnumas, raumenų spazmai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni:              šlapimo susilaikymas, šlapinimosi sutrikimas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Reti:                    erekcijos sutrikimas, lytinės funkcijos sutrikimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:         niežulys vartojimo vietoje, reakcija vartojimo vietoje.

Dažni:                 nuovargis, astenija, skausmas, periferinė edema, vartojimo vietos paraudimas, išbėrimas vartojimo vietoje, krūtinės skausmas.

Nedažni:              nuovargis, į gripą panašus negalavimas, karščiavimas, sąstingis, bendras negalavimas, edema, vaisto vartojimo nutraukimo sindromas.

Reti:                    vartojimo vietos uždegimas*.

Tyrimai

Nedažni:              alanino aminotransferazės suaktyvėjimas, svorio sumažėjimas.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Nedažni:              atsitiktinė trauma, pargriuvimas.

* Kartais atsirado vėlyvų lokalių alerginių reakcijų, pasireiškiančių su ryškiais uždegimo požymiais. Tokiais atvejais Norspan vartojimą reikia nutraukti.

Vartojant buprenorfiną, kyla maža priklausomybės rizika. Nutraukus Norspan vartojimą, nutraukimo simptomų nesitikima, nes buprenorfinas labai lėtai atsiskiria nuo opijaus receptorių ir buprenorfino koncentracija plazmoje mažėja palaipsniui (paprastai per 30 valandų po paskutinio pleistro pašalinimo). Visgi negalima pilnai paneigti, kad po ilgalaikio Norspan vartojimo gali atsirasti nutraukimo simptomų, panašių į opioidų nutraukimo simptomus. Tokie simptomai yra susijaudinimas, nerimas, nervingumas, nemiga, hiperkinezija, drebulys ir virškinimo trakto sutrikimai.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai. Tikimasi simptomų, panašių į tuos, kurių atsiranda perdozavus kitų centrinio poveikio analgetikų. Tokie simptomai yra kvėpavimo slopinimas, sedacija, mieguistumas, pykinimas, vėmimas, ūminis širdies ir kraujagyslių nepakankamumas bei žymus vyzdžių susiaurėjimas.

Gydymas. Pašalinti pleistrą nuo paciento odos. Atstatyti ir palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą, jeigu reikia, taikyti dirbtinę ar kontroliuojamą plaučių ventiliaciją bei palaikyti tinkamą kūno temperatūrą bei skysčių pusiausvyrą. Jeigu reikia, skirti vartoti deguonį, skysčių į veną, kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų bei kitas palaikomąsias priemones.

Specifiniai opioidinių receptorių antagonistai, pavyzdžiui, naloksonas, gali veikti priešingai nei buprenorfinas. Galima vartoti nuo 5 iki 12 mg naloksono dozę į veną. Naloksono poveikis gali vėluoti 30 minučių arba dar ilgiau. Plaučių ventiliacijos palaikymas yra daug svarbesnis nei gydymas naloksonu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – analgetikai, opioidai, ATC kodas – N02 AE01

Buprenorfinas yra dalinis opijaus receptorių agonistas, veikiantis miu opijaus receptorius. Be to, ši medžiaga blokuoja kappa opijaus receptorius.

Veiksmingumas ligoniams su įvairios etiologijos neonkologiniu skausmu, ištirtas penkiuose pagrindiniuose III fazės, iki 12 savaičių trukusiuose klinikiniuose tyrimuose. Tyrimuose dalyvavo pacientai su vidutinio stiprumo ar sunkiu osteoartrito ir nugaros skausmu. Lyginant su placebu Norspan pastebimai geriau malšino skausmą ir kliniškai reikšmingai sumažino skausmo intensyvumo skalės rodmenis (BS-11 skalėje vidutiniškai 3 balais).

Taip pat buvo atliktas ilgalaikis, atviras išplėstinis tyrimas (n=384) pacientams su neonkologiniu skausmu. Nustatyta, kad skiriant ilgą laiką 63 % pacientų skausmas buvo kontroliuojamas 6 mėnesius, 39 % pacientų – 12 mėnesių, 13 % pacientų – 18 mėnesių ir 6 % pacientų – 21 mėnesį. Apie 17 % pacientų skausmui kontroliuoti pakako 5 mg dozės, 35 % - 10 mg dozės ir 48 % - 20 mg dozės.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Yra duomenų, kad buprenorfinas patenka į enterohepatinę recirkuliaciją.

Tyrimai su žiurkėmis (nesiveisiančiomis ir besiveisiančiomis) rodo, kad buprenorfinas prasiskverbia pro kraujo-smegenų ir placentos barjerus. Pavartojus vaistinio preparato parenteriniu būdu, koncentracija smegenyse (nustatytas tik nepakitęs buprenorfinas) buvo 2‑3 kartus didesnė nei pavartojus per burną. Į raumenis sušvirkštas ar pavartotas per burną buprenorfinas akivaizdžiai kaupėsi vaisiaus virškinimo trakte – greičiausiai dėl ekskrecijos su tulžimi, nes enterohepatinė cirkuliacija šių gyvūnų organizme pilnai nesusiformavusi. 

Iš kiekvieno pleistro ne trumpiau kaip septynias paras išsiskiria pastovus buprenorfino kiekis. Pusiausvyros apykaita atsiranda užklijavus pirmą pleistrą. Pašalinus Norspan, buprenorfino koncentracija mažėja. Per 12 valandų koncentracija sumažėja maždaug 50 % (ribos 10–24 val.).

Absorbcija

Užklijavus Norspan, buprenorfinas difunduoja iš pleistro pro odą. Klinikinių farmakologijos tyrimų duomenimis, vidutinis laikas, per kurį iš Norspan 10 mikrogramų per valandą transderminio pleistro išsiskiria toks buprenorfino kiekis, kuriam esant atsiranda nustatoma buprenorfino koncentracija (25 pikogramai/ml) yra maždaug 17 valandų. Ištyrus likusio pleistre po 7 parų vartojimo buprenorfino kiekį, nustatyta 15 % tiekiamo kiekio. Biologinio prieinamumo tyrimai parodė, kad biologinis prieinamumas panašus į vartojamo į veną vaistinio preparato. Tai patvirtina, kad šis kiekis absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Buprenorfino koncentracija būna panaši visas 7 pleistro vartojimo paras.

Vartojimo vieta

Tyrimas su sveikais savanoriais parodė, kad iš Norspan, užklijuoto ant žasto, viršutinės krūtinės ar nugaros dalies arba krūtinės ląstos šonų (ties pažasties vidurio linija 5-tame tarpšonkauliniame tarpe), išsiskiriančio buprenorfino farmakokinetinės savybės būna panašios. Absorbuoto vaistinio preparato kiekis šiek tiek priklauso nuo vartojimo vietos. Užklijavus ant viršutinės nugaros dalies odos, ekspozicija būna maždaug 26 % didesnė, palyginti su užklijuotu ant krūtinės ląstos šonų.

Tyrimo, kurio metu sveiki asmenys klijavo Norspan pakartotinai ant tos pačios vietos, po 14 parų pertraukos nustatyta beveik dvigubai didesnė ekspozicija. Dėl to rekomenduojama pleistrą kiekvieną kartą klijuoti ant kitos vietos. Naujo pleistro ant tos pačios vietos odos negalima klijuoti 3‑4 savaites.

Tyrimo su sveikais savanoriais duomenimis, prispaudus karštą tamponą tiesiai prie transderminio pleistro, buprenorfino koncentracija kraujyje laikinai 26‑55 % padidėjo. Nuėmus karščio šaltinį, koncentracija per 5 valandas normalizavosi. Dėl to tiesiogiai kaitinti pleistrą, pavyzdžiui, su karšto vandens buteliu, karštu tamponu ar elektrine pagalvėlė nerekomenduojama. Karštą tamponą uždėjus ant vartojimo vietos iš karto po Norspan nuėmimo, absorbcija iš odos depo nepakito.

Pasiskirstymas

Maždaug 96 % buprenorfino prisijungia prie plazmos baltymų.

Tyrimai su į veną vartojamu vaistiniu preparatu parodė, kad buprenorfino pasiskirstymo tūris yra didelis, dėl to manoma, kad buprenorfinas plačiai pasiskirsto organizme. Tyrimai su sveikais savanoriais, kuriems buprenorfino buvo švirkščiama į veną, duomenimis, atsiradus pusiausvyros apykaitai, buprenorfino pasiskirstymo tūris yra 430 l. Tai rodo didelį veikliosios medžiagos pasiskirstymo tūrį ir lipofiliškumą.

Pavartojus vaistinio preparato į veną, buprenorfinas ir jo metabolitai išsiskiria su tulžimi ir per keletą minučių prasiskverbia į smegenų skystį. Buprenorfino koncentracija smegenų skystyje sudaro maždaug 15‑25 % plazmoje esančios koncentracijos.

Metabolizmas ir eliminacija

Užklijavus Norspan, tik labai maža dalis buprenorfino metabolizuojama odoje. Užklijavus transderminį pleistrą, buprenorfinas metabolizuojamas kepenyse ir eliminuojamas ekskrecijos su tulžimi būdu bei tirpių metabolitų ekskrecijos per inkstus būdu. Vaistinis preparatas metabolizuojamas kepenyse, veikiant CYP3A4 ir UGT1A1/1A3 izofermentams, atsiranda du pagrindiniai metabolitai - atitinkamai norbuprenorfinas ir buprenorfino 3-O-gliukuronidas. Prieš eliminaciją buprenorfinas gliukuronizuojamas. Buprenorfino šalinama ir su išmatomis. Tyrimų, kuriuose dalyvavo ligoniai po operacijų, duomenimis, buprenorfino eliminacijos greitis yra maždaug 55 l per valandą.

Norbuprenorfinas yra vienintelis žinomas aktyvus buprenorfino metabolitas.

Buprenorfino poveikis kitų veikliųjų medžiagų farmakokinetikai

Remiantis tyrimų in vitro su žmogaus mikrosomomis ir hepatocitais duomenimis, buprenorfinas, esant koncentracijoms, kurios atsiranda vartojant Norspan 20 mikrogramų per valandą transderminį pleistrą, neslopina metabolizmo, kurį veikia citochromo CYP450 CYP1A2, CYP2A6 ir CYP3A4 izofermentai. Poveikis metabolizmui, kurį veikia CYP2C8, CYP2C9 ir CYP2C19, netirtas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimai su žiurkėmis, triušiais, jūros kiaulytėmis, šunimis ir paršeliais parodė, kad Norspan sukelia silpną arba nesukelia jokių nepageidaujamų sisteminių reiškinių, bet visų tiriamųjų rūšių gyvūnams nustatytas odos dirginimas. Žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nenustatyta. Visgi literatūros duomenimis, žiurkėms, kurioms buvo gydomos buprenorfinu, nustatytas perinatalinis mirtingumas.

Įprastiniai genotoksinio poveikio mėginiai parodė, kad buprenorfinas genotoksinio poveikio nedaro.

Ilgalaikio gydymo tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis kancerogeninio poveikio, kuris būtų svarbus žmogui, neparodė.

Turimi toksikologinių tyrimų duomenys sensibilizacijos transderminio pleistro klijuojančiai medžiagai tikimybės nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Lipni matrica (kurioje yra buprenorfino):

[(Z)-oktadek-9-en-1-yl] (Oleiloleatas)

Povidonas K90

4-oksopentano rūgštis (Levulininė rūgštis)

Poli[akrilo rūgšties kobutilakrilato ko-(2-etilheksil)akrilato kovinilacetatas] (5:15:75:5), su konjuguotais ryšiais (DuroTak 387-2054).

Lipni matrica (kurioje nėra buprenorfino):

Poli[akrilo rūgšties kobutilakrilato ko-(2-etilheksil)akrilato kovinilacetatas] (5:15:75:5), be konjuguotų ryšių (DuroTak 387-2054).

Skiriamoji folija tarp lipnių matricų, kurioje yra arba nėra buprenorfino:

Polietileno tereftalato folija

Pagrindas:

Poli(etilenetereftalato) audinys

Išskyrimo sluoksnis (kuris yra prieš lipnią matricą, kurioje yra buprenorfino) (reikia nuimti prieš klijuojant pleistrą):

Polietileno tereftalato folija padengta silikonu ir iš vienos pusės padengta aliuminiu.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Sandariai uždarytas paketėlis, kurio vidinis ir išorinis sluoksniai yra tos pačios sudėties ir sudaryti iš karštyje įlieto laminato, popieriaus (iš vidaus ir išorės), MTPE, aliuminio ir poli(akrilo rūgšties koetileno).

Pakuočių dydžiai: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12 transderminių pleistrų. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Jeigu sandari pakuotė pažeista, pleistro vartoti negalima.

Panaudotų pleistrų tvarkymas

Keičiant pleistrą, panaudotą pleistrą reikia pašalinti nuo odos, lipnų pleistro paviršių perlenkus sulipdyti vieną pusę su kita ir pleistrą saugiai išmesti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.