Gemcit

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemcit 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra 200 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename buteliuke yra 1000 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename buteliuke yra 1500 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename buteliuke yra 2000 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

1 ml paruošto infuzinio tirpalo yra 38 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinės medžiagos:

Kiekviename 200 mg buteliuke yra 3,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Kiekviename 1000 mg buteliuke yra 17,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Kiekviename 1500 mg buteliuke yra 26,3 mg (1, 1 mmol) natrio.

Kiekviename 2000 mg buteliuke yra 35 mg (1,5 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Milteliai yra balti arba beveik balti.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai išplitusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas kartu su cisplatina.

Lokaliai išplitusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai išplitusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) gydymas kartu su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai išplitusios arba metastazavusios kiaušidžių karcinomos gydymas kartu su karboplatina pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

Neoperuotino, lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su paklitakseliu pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gemcitabinu gali skirti tik gydytojas, turintis gydymo priešvėžiniais chemoterapiniais preparatais, patirties.

Rekomenduojamas dozavimas

Kompleksinis šlapimo pūslės vėžio gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus Ji į veną infuzuojama 30 minučių. Tokią dozę reikia lašinti pirmą, aštuntą ir penkioliktą kiekvieno 28 parų trukmės gydymo ciklo dieną. 70 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozę reikia lašinti arba pirmą 28 parų gydymo ciklo dieną po gemcitabino infuzijos, arba antrą kiekvieno tokio ciklo dieną. Po to šį 4 savaičių gydymo ciklą galima kartoti. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kasos vėžys

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną kartą per savaitę ne ilgiau kaip 7 savaites, po to daroma savaitės pertrauka. Tolesnių gydymo ciklų metu kas 4 savaites gemcitabino į veną lašinama kartą per savaitę 3 savaites iš eilės.

Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Nesmulkialąsteliniso plaučių vėžio monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną kartą per savaitę 3 savaites, po to daroma savaitės pertrauka. Po to šis 4 savaičių gydymo ciklas pakartojamas. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio kompleksinis gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną infuzuojama 30 minučių. Tokią dozę reikia lašinti pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros trukmės gydymo ciklo dieną. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti. 75 - 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozę reikia lašinti vieną kartą kas 3 savaites.

Kompleksinis krūties vėžio gydymas

Pirmą 21 paros gydymo ciklo dieną į veną per 3 valandas sulašinama 175 mg/m² kūno paviršiaus paklitakselio dozė, po to per 30 minučių infuzuojama 1250 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė.

Tokia pati gemcitabino dozė infuzuojama į veną per 30 minučių ir aštuntą gydymo ciklo dieną.

Priklausomai nuo pacientams pasireiškusio toksinio poveikio, dozę galima mažinti arba esamo ciklo, arba tolesnių ciklų metu.

Prieš pradedant kompleksinį gydymą gemcitabinu ir paklitakseliu, paciento kraujyje absoliutus granulocitų skaičius turi būti ne mažesnis, kaip 1500 ( x 10⁶/l).

Kompleksinis kiaušidžių vėžio gydymas

Rekomenduojama gydyti gemcitabinu ir kartu karboplatina taip, kaip nurodyta toliau.

Kiekvieno 21 paros trukmės gydymo ciklo laikotarpiu 1 ir 8 ciklo dieną į veną 30 minučių lašinama 1000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė. Pirmą dieną po gemcitabino infuzijos, vartojama karboplatinos tiek, kad pasiekti lauko po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) 4 mg/ml • min reikšmę.

Priklausomai nuo pacientėms pasireiškusio toksinio poveikio, dozę galima mažinti arba esamo ciklo, arba tolesnių ciklų metu.

Ligonio sekimas, dozės mažinimas arba didinimas, atsižvelgiant į toksinį poveikį

Dozavimo keitimas, kai toksinis poveikis kraujodarai nepasireiškia

Gemcitabinu gydomą ligonį gydytojas turi reguliariai apžiūrėti bei patikrinti jo kepenų ir inkstų veiklą, kad nustatyti, ar toksinis poveikis atsiranda ne dėl poveikio kraujodarai. Priklausomai nuo pacientui pasireiškusio toksinio poveikio, dozę galima mažinti arba esamo ciklo, arba tolesnių ciklų metu. Paprastai, pasireiškus sunkiam (3 ar 4 laipsnio) toksiniam poveikiui (ne kraujodarai), išskyrus pykinimą ar vėmimą, gydymą gemcitabinu galima laikinai atidėti arba dozę sumažinti, tai priklauso nuo gydančio gydytojo sprendimo. Gydymą gemcitabinu galima atidėti iki tol, kol gydytojo nuomone, toksinis poveikis bus praėjęs.

Apie kompleksinį gydymą cisplatina, karboplatina ir paklitakseliu bei dozių mažinimą nurodoma Vaisto charakteristikų santraukoje.

Dozavimo keitimas, kai pasireiškia toksinis poveikis kraujodarąi

Gydymo ciklo pradžia

Prieš kiekvieną infuziją būtina pamatuoti paciento trombocitų ir granulocitų kiekį.

Gydymo ciklą galima pradėti, jei absoliutus granulocitų skaičius yra ne mažesnis, kaip 1500 (x 10⁶/l), o trombocitų - 100000 (x 10⁶/l).

Dozavimo keitimas gydymo ciklo metu

Atsižvelgiant į toksinį poveikį kraujo gamybai, gemcitabino dozė koreguojama, atsižvelgiant į nuorodas, pateiktas lentelėse.

Jei reikia gemcitabino dozę koreguoti gydymo ciklo metu, reikia laikytis nuorodų, pateiktų lentelėse.

Dozės keitimas gydymo vien gemcitabinu arba kartu su cisplatina ciklo metu šlapimo pūslės, NSLPV arba kasos vėžio atveju

*Praleistos dozės negalima vėl pradėti vartoti gydymo ciklo laikotarpiu tol, kol absoliutus granulocitų kiekis taps mažiausiai 500 (x10⁶/l), o trombocitų – 50000 (x 10⁶/l).

Gemcitabino, vartojamo kartu su paklitakseliu, dozės keitimas krūties vėžio gydymo ciklo metu

*Praleistos dozės negalima vėl pradėti vartoti gydymo ciklo laikotarpiu. Gydymą galima pradėti pirmą kito gydymo ciklo dieną, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1500 (x10⁶/l), o trombocitų - 100000 (x10⁶/l).

Gemcitabino, vartojamo kartu su karboplatina, dozės keitimas kiaušidžių vėžio gydymo ciklo metu

* Praleistos dozės negalima vėl pradėti vartoti gydymo ciklo laikotarpiu. Gydymą galima pradėti pirmą kito gydymo ciklo dieną, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1500 (x10⁶/l), o trombocitų - 100000 (x10⁶/l).

Dozės keitimas tolesnių gydymo ciklų metu (visų indikacijų atveju), pasireiškus toksiniam poveikiui į kraujodarą

Jei pasireiškia toliau nurodytas toksinis poveikis kraujodarai, pradinę gydymo ciklo gemcitabinu dozę reikia sumažinti iki 75 % pradinės ankstesnio gydymo ciklo dozės:

• absoliutus granulocitų skaičius <500 x 10⁶/l išlieka ilgiau, kaip 5 paras;
• absoliutus granulocitų skaičius <100 x 10⁶/l išlieka ilgiau, kaip 3 paras;
• atsiranda su karščiavimu susijusi neutropenija;
• trombocitų kiekis <25000 x 10⁶/l;
• dėl toksinio poveikio kito gydymo ciklo pradžia uždelsta ilgiau kaip savaitę.

Vartojimo metodas

Gemcitabino infuzija yra gerai toleruojama, todėl jį galima infuzuoti ambulatorinėmis sąlygomis. Jei pasireiškia ekstravazacija, infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir vėl infuzuoti į kitą veną. Po infuzijos ligonį reikia atidžiai sekti.

Medikamento tirpinimo instrukcija nurodyta 6.6 skyriuje.

Specialiosios ligonių grupės

Kepenų arba inkstų funkcijos sutrikimas

Jei yra kepenų arba inkstų funkcijos sutrikimas, gemcitabino reikia vartoti atsargiai, kadangi klinikinių duomenų, kurie užtikrintų aiškias dozavimo rekomendacijas šiai ligonių grupei, nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi (vyresni kaip 65 metų ) pacientai

Vyresni kaip 65 metų pacientai gemcitabiną toleruoja gerai. Įrodymų, kuriais remiantis, reikia koreguoti jau nustatytas senyviems žmonėms dozes, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai

Buvo atlikti riboti I ir II fazės gemcitabino poveikio tyrimai vaikams, sergantiems įvairiomis navikinėmis ligomis. Šie tyrimai nepateikė patikimų duomenų, įvertinančių gemcitabino veiksmingumą ir saugumą vaikams.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Kūdikio maitinimas krūtimi.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nustatyta, kad infuzijos laiko ilginimas bei dažnas dozės didinimas stiprina toksinį poveikį.

Toksinis poveikis kraujodarai

Gemcitabinas gali slopinti kaulų čiulpų funkciją, todėl pasireiškia leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Gemcitabinu gydomiems ligoniams prieš kiekvienos dozės infuziją būtina įvertinti trombocitų, leukocitų ir granulocitų skaičių.

Nustačius, kad medikamentas slopina kaulų čiulpus, reikia apsvarstyti gydymo sustabdymo arba keitimo galimybę (žr. 4.2). Vis dėlto, kaulų čiulpų slopinimas išlieka neilgai ir paprastai tai nėra dozės mažinimo arba retais atvejais vaisto vartojimo nutraukimo priežastis.

Gydymą gemcitabinu sustabdžius, periferinio kraujo pokyčiai gali toliau blogėti.

Ligonius, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, pradėti gydyti reikia atsargiai. Gydant gemcitabinu (kaip ir kitokiais citotoksiniais preparatais) ir kartu kitais chemoterapiniais preparatais, reikia turėti omenyje kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo riziką.

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra metastazės kepenyse arba jie yra sirgę hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gemcitabino vartojimas gali sukelti kepenų nepakankamumo paūmėjimą.

Reikia periodiškai daryti laboratorinius tyrimus inkstų ir kepenų funkcijoms vertinti (įskaitant ir virusologinius tyrimus).

Pacientus, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar kepenų nepakankamumas, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi informacijos apie klinikinius tyrimus, kuriais remiantis tokiems ligoniams būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas, yra per mažai (žr. 4.2 skyrių).

Spindulinis gydymas

Ligoniui taikomas spindulinis gydymas ir kartu vartojama gemcitabino arba tarp šių gydymo būdų daroma ≤7 parų pertrauka.

Apie toksinį poveikį ir vartojimo rekomendacijas detaliau pateikta 4.5 skyriuje.

Gyva susilpninta vakcina

Ligonius, gydomus gemcitabinu, skiepais nuo geltonosios karštinės ir kitokia gyva susilpninta vakcina skiepyti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Pacientus, sergančius širdies ir kraujagyslių ligomis, gemcitabinu gydyti reikia labai atsargiai, nes kyla širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimo pavojus.    

Kvėpavimo sistemos sutrikimai

Yra pranešimų apie gemcitabino poveikį, kartais sunkų, plaučių funkcijai, pvz., pasireiškia plaučių edema, intersticinė pneumonija arba suaugusių žmonių kvėpavimo sutrikimo sindromas (ARDS). Šio poveikio etiologija nežinoma. Jei toks poveikis pasireiškia, gemcitabino vartojimą būtina nutraukti. Anksti pradėtos taikyti palaikomosios pagalbinės priemonės gali pagerinti ligonio būklę.

Inkstų funkcijos sutrikimai

Klinikiniais duomenimis nustatyta, kad retais atvejais ligoniams, vartojantiems gemcitabino, pasireiškia hemolizinis ureminis sindromas (HUS), žr. 4.8 skyrių. Pasireiškus pirmiesiems mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymiams, pvz., greitai mažėjantis hemoglobino kiekis ir kartu atsiradusi trombocitopenija, bilirubino ar kreatinino kiekio padidėjimas kraujo serume, šlapalo azoto arba laktatdehidrogenazės (LDH) kiekio didėjimas kraujyje, gemcitabino vartojimą būtina nutraukti. Net ir nutraukus gydymą, inkstų nepakankamumas gali išlikti, todėl gali prireikti gydyti dialize.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu pelių patinams gemcitabinas sukėlė hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Todėl gydymo gemcitabinu laikotarpiu ir 6 mėnesius po gydymo vyrams patariama nepradėti kūdikio. Vyrams reikia patarti prieš gydymą užsišaldyti spermos, kadangi po gydymo jie gali tapti nevaisingi (žr. 4.6 skyrių).  

Natris

200 mg gemcitabino buteliuke yra 3,5 mg (< 1 mmol) natrio.

1000 mg gemcitabino buteliuke yra 17,5 mg (< 1 mmol) natrio.

1500 mg gemcitabino buteliuke yra 26,3 mg (1, 1 mmol) natrio.

2000 mg gemcitabino buteliuke yra 35 mg (1,5 mmol) natrio.

Į tai reikia atkreipti pacientų, kurių maiste ribojamas natrio kiekis, dėmesį.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Radioterapija

Sutampanti (taikomas spindulinis gydymas ir kartu vartojama gemcitabino arba tarp šių gydymo būdų daroma ≤7 parų pertrauka ).

Tokio kompleksinio gydymo toksinis poveikis priklauso nuo daugelio skirtingų faktorių, įskaitant gemcitabino dozę bei dozavimo dažnumą, spindulinės radiacijos dozę bei pasiruošimo spinduliniam gydymui pobūdį, švytinamų audinių tipą bei radiacijos apimtį. Ikiklinikiniai bei klinikiniai tyrimai parodė, kad gemcitabinas gali sukelti jautrumą radioaktyviems spinduliams.

Vieno klinikinio tyrimo metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams, kurių kiekvienam ne ilgiau, kaip 6 savaites iš eilės buvo lašinama ne didesnė, kaip 1000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė ir kartu jų krūtinės ląsta buvo švytinama radioaktyviais spinduliais, pasireiškė sunkus toksinis poveikis, t.y. atsirado sunkus ir gyvybei pavojingas mukozitas (ypač ezofagitas ir pneumonija), ypatingai ligoniams, kurie patyrė didelį plotą (vidutinis plotas buvo 4795 cm³) apimančią radioterapiją. Vėliau atlikti tyrimai parodė, kad kartu su radioterapija vartojant mažesnę gemcitabino dozę, toksinį poveikį galima iš anksto numatyti.

II fazės tyrimo metu 6 savaites krūtinės ląsta buvo švytinama 66 Gy doze ir kartu ligoniai vartojo gemcitabino (600 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota keturis kartus) bei cisplatinos (80 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota 2 kartus).

Vis dėlto, optimalus ir saugus gemcitabino vartojimo kartu su terapine spindulių doze, dozavimo metodas sergant įvairių rūšių augliais iki šiol nenustatytas.

Nuoseklioji (tarp vieno ir kito gydymo būdo daroma > 7 parų pertrauka)

Esama informacija nerodo, kad pacientams, švytintiems radioaktyviais spinduliais, stiprėja toksinis gemcitabino poveikis, išskyrus tuos atvejus, kai atsinaujina radiacijos sukeltas pažeidimas. Duomenys rodo, kad gemcitabiną galima pradėti vartoti po to, kai radiacijos sukeltas ūminis poveikis praėjo arba praėjus ne mažiau kaip savaitei po švitinimo.

Pastebėta, kad spindulinis gydymas sukėlė švitintų audinių pažeidimus (pvz.,ezofagitą, kolitą ir pneumoniją), susijusius su abiem gydymo būdais, t.y. ir su sutampančiu ir su nuosekliuoju gemcitabino vartojimo būdu.

Kita

Žmonėms, kurių imuninė sistema yra prislopinta, gemcitabino vartojimo laikotarpiu draudžiama vakcinacija nuo geltonosios karštinės ir kitomis gyvomis susilpnintomis vakcinomis, nes kyla mirtinos sisteminės vakcininės ligos pavojus.

4.6 Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie nėščių moterų gydymą gemcitabinu nėra. Tyrimai, atlikti su gyvūnais, parodė toksinį poveikį dauginimosi funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis ir gemcitabino poveikio būdą, nėštumo periodu preparato galima vartoti tik neabejotinai būtinu atveju.

Moteris būtina įspėti, kad gemcitabino vartojimo laikotarpiu vengtų pastoti. Jei vis tik moteris pastojo, ji turi nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Žindymo laikotarpis  

Ar gemcitabino išsiskiria su motinos pienu, nežinoma, todėl negalima atmesti šalutinio poveikio

pasireiškimo kūdikiui. Gydymo laikotarpiu kūdikį krūtimi maitinti draudžiama.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu pelių patinams gemcitabinas sukėlė hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Gemcitabinu gydomiems vyrams reikia patarti gydymo metu ir 6 mėnesius po jo nepradėti kūdikio. Vyrams reikia patarti prieš gydymą užsišaldyti spermos, kadangi po gydymo jie gali tapti nevaisingi.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

Tačiau gemcitabinas gali sukelti silpną arba vidutinio stiprumo mieguistumą, ypač kartu vartojant

alkoholį. Pacientus reikia įspėti, kad jie prieš vairavimą ar darbą su mechanizmais įsitikintų, kad nepasireiškia mieguistumas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Pastebėta, kad dažniausiai apie 60% pacientų gemcitabinas sukelia nepageidaujamą poveikį, įskaitant pykinimą su vėmimu arba be jo, kepenų transaminazių (AST/ALT) ir šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimą. Maždaug 50% pacientų atsiranda proteinurija ir hematurija, 10 - 40 % pacientų atsiranda dispnėja (dažniausiai ligoniams, segantiems plaučių vėžiu), apie 25% pacientų atsiranda alerginė odos reakcija, kuri 10% pacientų yra susijusi su niežėjimu.

Nepageidaujamo poveikio atsiradimo dažnumas ir sunkumas priklauso nuo dozės, infuzijos greičio ir intervalų tarp dozių (žr. 4.4 skyrių).

Dozę ribojančios nepageidaujamos reakcijos yra trombocitų, leukocitų ir granulocitų skaičiaus sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Toliau pateiktoje lentelėje nepageidaujamas poveikis bei jo dažnis nurodytas, atsižvelgiant į klinikinių tyrimų duomenis.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka.

Toliau nurodytų sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000), labai reti (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Patekusio į rinką preparato nepageidaujamo poveikio duomenys (pavieniai atvejai) dažnis nežinomas ir negali būti įvertintas pagal turimus duomenis.

Nervų sistemos sutrikimai

Cerebrovaskulinis priepuolis.

Širdies sutrikimai

Aritmijos, dažniausiai supraventrikulinės.

Širdies nepakankamumas.

Kraujagyslių sutrikimai

Periferinio vaskulito klinikiniai požymiai arba gangrena.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Plaučių edema.

Suaugusių žmonių kvėpavimo distreso sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo sistemos sutrikimai

Išeminis kolitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Sunkus toksinis poveikis kepenims, įskaitant kepenų nepakankamumą ir mirtį.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Sunki odos reakcija, įskaitant odos atsisluoksniavimą ir pūslinį išbėrimą, Lyell, bei Stevens-Johnson‘o sindromai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Hemolizinis ureminis sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Radiacijos sukelto pažeidimo atsinaujinimas.

Kompleksinis krūties vėžio gydymas

Gemcitabino vartojant kartu su paklitakseliu, toliau išvardytas 3-iojo (L3) ir 4-ojo (L4) laipsnio

poveikis, ypač neutropenija, pasireiškė dažniau, nei vartojant vien paklitakselio.

Minėtų nepageidaujamų reakcijų dažnio padidėjimas su infekcijos ar hemoragijos padažnėjimu nebuvo susijęs. Nuovargis ir su karščiavimu susijusi neutropenija dažniau pasireiškė gemcitabino vartojant kartu su paklitakseliu. Su anemija nesusijęs nuovargis paprastai išnyksta po pirmo gydymo kurso.

3 ir 4 laipsnio nepageidaujamo poveikio palyginimas vartojant vien gemcitabino arba jo kartu su paklitakseliu

 ^*ilgiau negu 7 paras trunkanti 4 laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6% pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, ir 5% pacientų, gydytų vien paklitakseliu

Kompleksinis šlapimo pūslės vėžio gydymas

3 ir 4 laipsnio nepageidaujamo poveikio palyginimas vartojant MVAC arba gemcitabino kartu su cisplatina

Kompleksinis kiaušidžių vėžio gydymas

3 ir 4 laipsnio nepageidaujamo poveikio palyginimas vartojant karboplatinos arba gemcitabino kartu su karboplatina

4.9 Perdozavimas

Perdozavus gemcitabino, priešnuodžio nėra.

Kas antrą savaitę 30 minučių buvo infuzuojama ne didesnė kaip 5700 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė, kurios sukeltas toksinis poveikis kliniškai buvo pripažintas. Jei įtariama, kad perdozuota, reikia nuolat sekti paciento kraujo ląstelių kiekį, prireikus, reikia pradėti palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01 BC 05

Citotoksinis poveikis ląstelių kultūrai

Gemcitabinas sukelia reikšmingą citotoksinį poveikį daugelio kultivuojamų pelių ir žmogaus navikų

ląstelėms. Jis specifiškai veikia ląstelės ciklo fazę, pirmiausiai naikindamas tas ląsteles, kuriose sintezuojama DNR (S fazė), o susidarius tam tikrom sąlygom blokuoja ląstelių G₁ fazės progresavimą į S fazę. In vitro citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso ir nuo koncentracijos, ir nuo poveikio trukmės.

Ikiklinikiniais tyrimais nustatytas antinavikinis poveikis

Tyrimų su gyvūnų navikų modeliais metu antinavikinis preparato poveikis priklausė nuo vartojimo tvarkos. Nustatyta, kad gemcitabino vartojant kiekvieną dieną gyvūnų mirtingumas buvo didesnis, tačiau antinavikinis poveikis buvo minimalus. Jei gemcitabino vartojama kas 3 arba 4 paras, galima injekuoti dozes, kurios yra ne letalinės, tačiau sukelia reikšmingą priešnavikinį poveikį daugeliui pelių navikų.

Poveikio būdas

Ląstelėje gemcitabinas (dFdC), kuris yra pirimidino antimetabolitas, veikiant nukleozido kinazei, metabolizuojamas į aktyvius difosfato (dFdCDP) ir trifosfato (dFdCTP) nukleozidus. Citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo dFdCDP ir dFdCTP nukleozidų sukelto DNR sintezės slopinimo. Pirmiausiai dFdCDP slopina ribonukleozido reduktazės, kuri turi išskirtinę savybę katalizuoti DNR sintezei būtino deoksinukleozido trifosfato (dCTP) gamybos reakcijas, aktyvumą. Kai dFdCDP šio fermento aktyvumą užslopina, sumažėja deoksinukleozido, ypač dCTP, kiekis. Antra, dFdCDP konkuruoja su dCTP dėl įsijungimo į RNR (saviveika).

Panašiu būdu į RNR gali įsijungti ir mažas gemcitabino kiekis. Vadinasi, ląstelėje sumažėjus dCTP koncentracijai, skatinamas dFdCDP įjungimas į DNR. Gemcitabiną pašalinti ir ištaisyti DNR ilgėjimą DNR polimerazė e iš esmės negali. Kai gemcitabinas įsijungia į grandinę, į ilgėjančią DNR grandinę įjungiamas vienas papildomas nukleotidas. Po šio papildymo iš esmės visiškai nuslopinama tolesnė DNR sintezė (slaptoji grandinės baigtis). Gemcitabinui įsijungus į DNR, prasideda programuota ląstelės žūtis (apoptozė).

Klinikinių tyrimų duomenys

Šlapimo pūslės vėžys

Klinikiniai atsitiktinių imčių III fazių tyrimai su 405 pacientais, sergančiais išplitusiu arba metastazavusiu šlapimo pūslės tarpinių ląstelių vėžiu, parodė, kad skirtumo tarp dviejų gydymo metodų, t.y. gemcitabino kartu su cisplatina bei metotreksato, vinblastino, adruiamicino ir cisplatinos (MVAC) nėra, atsižvelgiant į išgyvenamumo laiko medianą (atitinkamai 12,8 ir 14,8 mėnesius, p = 0,547), ligos progresavimo laiką (atitinkamai 7,4 ir 7,6 mėnesiai, p = 0,842) ir atsako dažnumą (atitinkamai 49,4% ir 45,7%, p = 0,512). Vis dėlto, kompleksinis gydymas gemcitabinu ir cisplatina sukėlė mažesnį toksinį poveikį, palyginus su MVAC poveikiu.

Kasos vėžys

Klinikiniai atsitiktinių imčių III fazių tyrimai su 126 pacientais, sergančiais išplitusiu arba metastazavusiu kasos vėžiu, parodė, kad gemcitabinas sukelia statistiškai patikimai geresnį klinikinį atsaką už 5-fluorouracilo sukeliamą poveikį (atitinkamai 23,8% ir 4,8% , p = 0,0022). Be to, gemcitabinas statistiškai patikimai prailgina laiką iki ligos progresavimo nuo 0,9 iki 2,3 mėnesių (log-rank testas, p<0,0002) ir padidina išgyvenamumo medianą nuo 4,4 iki 5,7 mėnesių (log-rank testas, p<0,0002), lyginant su 5-fluorouracilu gydytų ligonių duomenimis.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Klinikiniai atsitiktinių imčių III fazių tyrimai su 522 pacientais, sergančiais neoperuotinu, lokaliai išplitusiu arba metastazavusiu NSCLC, parodė, kad gemcitabino vartojant kartu su cisplatina atsako dažnis pasireiškia statistiškai patikimiau, nei vartojant vien cisplatinos (atitinkamai 31% ir 12 %, p < 0,0001). Pastebėta, kad pacientams, gydytiems gemcitabinu ir cisplatina, statistiškai patikimai prailgėjo laikas (nuo 3,7 mėnesių iki 5,6 mėnesių) iki ligos progresavimo (log-rank testas, p<0,0012) ir padidėjo išgyvenamumo laiko mediana nuo 7,6 mėnesių iki 9,1 mėnesio (log-rank testas p< 0,004), palyginus su ligonių, gydytų vien cisplatina, duomenimis.

Kito klinikinio atsitiktinių imčių III fazių tyrimo metu su135 pacientais, sergančiais IIIB arba IV NSCLC vėžio stadija, nustatyta, kad kartu vartojant gemcitabino ir cisplatinos, klinikinis atsakas būna statistiškai patikimai greitesnis už kartu vartojamų cisplatinos ir etoposido sukeliamą poveikį (atitinkamai 40,6% ir 21,2%, p =0,025). Be to, gemcitabinu ir cisplatina gydytiems ligoniams statistiškai patikimai prailgėjo laikas iki ligos progresavimo nuo 4,3 iki 6,9 mėnesių (p = 0,014), lyginant su etoposidu ir cisplatina gydytų ligonių.

Abiejų tyrimų metu gydymas buvo toleruojamas panašiai.

Kiaušidžių vėžys

Atsitiktinių imčių III fazių tyrimais su 356 pacientėmis, sergančiomis progresavusiu kiaušidžių epitelinio audinio vėžiu, kurio recidyvas pasireiškė praėjus mažiausiai 6 mėnesiams užbaigus gydymą platina, atsitiktinių imčių metodu buvo tiriamas gydymo poveikis gemcitabinu ir karboplatina (GCb) arba vien karboplatina (Cb). Pastebėta, kad pacientėms gydytoms GCb, statistiškai patikimai prailgėjo laikas (nuo 5,8 iki 8,6 mėnesių) iki ligos progresavimo (log-rank testas, p=0,0038), lyginant su gydytom vien Cb.

Vartojusių GCb ligonių klinikinio atsako dažnis buvo 47,2 %, o vartojusių Cb – 30,9 % (p=0,0016), išgyvenamumo laiko mediana vartojusioms GCb padidėjo iki 18 mėnesių, o vartojusioms Cb – iki 17,3 mėnesio. Šie skirtumai rodo, kad GCb gydymo metodas yra tinkamesnis.  

Krūties vėžys

Atsitiktinių imčių III fazių tyrimais su 529 pacientais, sergančiais neoperuotinu, lokaliai pasikartojusiu arba metastazavusiu krūties vėžiu, kurio recidyvas pasireiškė po adjuvantinės ar neoadjuvantinės chemoterapijos, nustatyta, kad vartojant gemcitabino kartu su paklitakseliu, statistiškai patikimai pailgėjo laikas iki ligos progresavimo nuo 3,98 iki 6,14 mėnesių (log-rank testas, p = 0,0002), lyginant su pacientais, gydytais vien paklitakseliu.

Po 377 mirties atvejų nustatyta, kad bendras išgyvenamumas ligonių, vartojusių kartu gemcitabino ir paklitakselio buvo 18,6 mėnesių, lyginant su pacientų, vartojusių vien paklitakselio 15,8 mėnesių išgyvenamumu (log rank testas, p=0,0489, HR 0,82), be to, bendras atsako dažnis, atitinkamai, buvo 41,4% ir 26,2% (p= 0,0002).  

5.2 Farmakokinetinės savybės

Gemcitabino farmakokinetika

Gemcitabino farmakokinetika buvo tiriama septynių studijų metu. Tyrimuose dalyvavo 29 – 79 metų 353 pacientai: 121 moteris ir 232 vyrai. Apie 45% šių pacientų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, 35% buvo nustatytas kasos vėžys. Per 0,4 – 1,2 valandų į veną sulašinta 500 – 2592 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozių. Po sulašinimo apskaičiuoti gemcitabino farmakokinetiniai parametrai, kurie aprašyti toliau.

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje praėjus 5 min. po infuzijos buvo 3,2 – 45,5 mg/ml. Per 30 min. į veną infuzavus 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozę, apie 30 minučių po infuzijos, nepakitusio gemcitabino koncentracija kraujyje išlieka didesnė negu 5 mg/ml, tolesnės valandos laikotarpiu ji išlieka didesnė negu 0,4 mg/ml.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje moterų ir vyrų organizme atitinkamai buvo 12,4 l/m² ir 17,5 l/m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 91,9%)

Pasiskirstymo tūris periferiniame skyriuje buvo 47,4 l/m². Žmogaus lytis pasiskirstymo tūriui periferiniame skyriuje įtakos nedarė.

Jungimasis prie kraujo plazmos baltymų yra nereikšmingas.

Priklausomai nuo lyties ir amžiaus pusinės eliminacijos periodo trukmė yra 42 – 94 minutės. Laikantis rekomenduojamos dozavimo tvarkos, visas gemcitabinas turėtų būti visiškai eliminuotas per 5 – 11 valandų nuo infuzijos pradžios. Jei gemcitabino vartojama kartą per savaitę, jis organizme nesikaupia.

Metabolizmas

Kepenyse, inkstuose, kraujyje ir kituose audiniuose gemcitabiną greitai metabolizuoja citidindeaminazė.

Metabolizmo ląstelėse metu atsiranda gemcitabino monofosfato, difosfato ir trifosfato (atitinkamai dFdCMP, dFdCDP ir dFdCTP), iš kurių dFdCDP ir dFdCTP laikomi aktyviais. Šių ląstelėse atsirandančių metabolitų kraujo plazmoje ir šlapime nerasta.

Svarbiausias metabolitas yra d'-deoksi-2', 2'-difluorouridinas (dFdU) yra neaktyvus ir jo būna kraujyje ir šlapime.

Išsiskyrimas

Priklausomai nuo lyties ir amžiaus sisteminis klirensas yra 29,2 – 92,2 l/val./m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 52,2%). Moterų organizme klirensas buvo maždaug 25% mažesnis negu vyrų. Klirensas, nors ir greitas, vyrų ir moterų organizme su amžiumi lėtėja. Vartojant rekomenduojamą gemcitabino 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozę, kuri sulašinama per 30 min., vyrams ir moterims dėl mažesnio klirenso gemcitabino dozės mažinti nebūtina.

Išsiskyrimas su šlapimu: mažiau negu 10% dozės išsiskiria nepakitusio medikamento pavidalu.

Inkstų klirensas – 2 – 7 l/val./m².

Po gemcitabino pavartojimo per savaitę išsiskiria 92 - 98% medikamento dozės: daugiausia šio kiekio, t.y. 99% yra dFdU, kuris išsiskiria su šlapimu ir 1% - išsiskiria su išmatomis.

dFdCTP kinetika

Šio metabolito randama periferinio kraujo vienabranduolėse ląstelėse. Apie jose vykstančią kinetiką duomenys pateikti toliau.

30 min. į veną infuzuojant 35 – 350 mg/m² kūno paviršiaus dozę, dFdCTP kiekis ląstelėje didėja proporcingai dozės dydžiui bei pusiausvyrinė koncentracija būna 0,4 – 5 mg/ml. Jei kraujo plazmoje gemcitabino koncentracija yra didesnė negu 5 mg/ml, dFdCTP kiekis ląstelėse nebedidėja, vadinasi, jos šiuo metabolitu yra įsotintos.

Galutinis pusinės eliminacijos periodas yra 0,7 – 12 valandų.

dFdU kinetika

Praėjus 3 – 15 minučių po per 30 minučių į veną sulašintos 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozės, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje būna 28 – 52 mg/ml.

Mažiausia koncentracija kraujo plazmoje lašinant kartą per savaitę būna 0,07 – 1,12 mg/ml., akivaizdaus kaupimosi nepastebėta.

Trifazis koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje, priklausomai nuo laiko, vidutinės pusinės eliminacijos periodas galutinės fazės metu yra 65 valandos (33 – 84 valandos).

dFdU susidarymas iš pirminės medžiagos (gemcitabino): 91 - 98%.

Vidutinis pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje: 18 l/m² (11 – 22 l/m²).

Vidutinis pasiskirstymo tūris, kai yra pusiausvyrinė koncentracija: 150 l/m² (96 – 228 l/m²).

Pasiskirstymas audiniuose: platus.

Vidutinis tariamasis klirensas: 2,5 l/val./m² (1 – 4 l/val./m²).

Išsiskyrimas su šlapimu: išsiskiria visa dozė.

Kompleksinis gydymas gemcitabinu ir paklitakseliu

Kompleksinis gydymas nedaro poveikio nei gemcitabino, nei paklitakselio farmakokinetikai.

Kompleksinis gydymas gemcitabinu ir karboplatina

Kompleksinis gydymas nedaro poveikio gemcitabino farmakokinetikai.

Inkstų nepakankamumas

Nesunkus ir vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kai GFG yra 30 – 80 ml/min.) nedaro esminės įtakos gemcitabino farmakokinetikai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Iki 6 mėnesių trukmės kartotinių dozių poveikio tyrimų metu reikšmingiausias poveikis, pasireiškęs pelėms ir šunims, buvo laikinas kraujodaros slopinimas. Šis pokytis buvo susijęs su dozės dydžiu ir dozavimo dažniu.

Tyrimais atliktais in vitro mutacijos testu ir in vivo kaulų čiulpų mikrobranduolių testu nustatytas mutageninis gemcitabino poveikis. Ilgalaikių tyrimų, kuriais būtų nustatinėjama, ar gemcitabinas gali sukelti kancerogeninį poveikį, neatlikta.

Poveikio vaisingumui tyrimų metu pelių patinams gemcitabinas sukėlė laikiną hipospermatogenezę. Pelių patelių vaisingumui gemcitabinas poveikio nedarė.

Poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų su gyvūnais metu gemcitabinas sukėlė įgimtus defektus bei kitokį poveikį embriono ar vaisiaus vystymuisi, vaikingumo eigai ar perinataliniam ir postnataliniam vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Natrio acetatas (E262)

Natrio hidroksidas (E524) (sureguliuoti pH)

Vandenilio chlorido rūgštis (E507) (sureguliuoti pH)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Paruoštas tirpalas:

Paruošto ir laikomo ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje tirpalo fizinės ir cheminės savybės išlieka 35 paras.

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštą tirpalą reikia infuzuoti nedelsiant.

Jei tuoj pat suvartoti negalima, už paruošto infuzuoti tirpalo laikymą ir būklę atsako medikas.

Paprastai ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje tirpalą galima laikyti ne ilgiau, kaip 24 valandas, nebent preparatas buvo tirpinamas ir skiedžiamas laikantis aseptinių sąlygų, kurios buvo kontroliuojamos ir validuotos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Paruošto tirpalo negalima užšaldyti, kadangi galima kristalizacija.

Paruošto vartoti vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

10 ml, 50 ml arba 100 ml I tipo skaidraus stiklo buteliukas, užkimštas chlorbutilo gumos kamščiu.

Pakuotės dydis

Dėžutėje yra vienas buteliukas, kuriame yra 200 mg, 1000 mg,1500 mg arba 2000 g gemcitabino.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Tirpinimas

Vienkartiniam vartojimui.

Suderinamumas įrodytas tik su natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu, todėl vaistinį preparatą galima tirpinti tik šiame tirpiklyje. Suderinamumas su kitomis veikliosiomis medžiagomis netirtas, todėl paruošto gemcitabino tirpalo su kitomis veikliosiomis medžiagomis maišyti nerekomenduojama.

Ruošiant didesnės negu 38 mg/ml koncentracijos tirpalą, milteliai gali nevisiškai ištirpti, todėl tokio tirpalo ruošti negalima.

Tirpalui paruošti į buteliuką lėtai suleidžiamas reikalingas natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo kiekis (žr. pateiktoje žemiau lentelėje). Kad milteliai ištirptų, buteliuką reikia pakratyti.

Reikiamą kiekį paruošto tirpalo toliau galima skiesti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu.

Jeigu talpyklė permatoma, prieš vartojimą reikia apžiūrėti paruoštą infuzinį tirpalą, ar jame nėra medžiagos dalelių ir ar nepakitusi spalva

Vaistinio preparato likučius ir atliekas būtina naikinti taip, kaip nurodyta toliau.

Saugaus darbo su citotoksiniais vaistiniais preparatais nurodymai:

Būtina laikytis vietinių darbo su citotoksiniais preparatais nurodymų. Nėščioms moterims su citotoksiniais preparatais dirbti negalima. Injekcinį citotoksinių preparatų tirpalą turi ruošti kvalifikuoti specialistai, žinantys jų vartojimo būdą. Tai turi atlikti tam skirtoje vietoje. Darbo vietą būtina uždengti vienkartiniu absorbuojamuoju popieriumi, kurio viena pusė plastmasinė.

Reikia dėvėti tinkamus apsauginius akinius, vienkartines pirštines, veido kaukę ir vienkartinę prijuostę. Būtina saugotis, kad preparato atsitiktinai nepatektų į akis. Jeigu patenka, jas nedelsiant būtina rūpestingai nuplauti vandeniu.

Švirkštus ir infuzines sistemas reikia rūpestingai sumontuoti, kad preparatas nepratekėtų (rekomenduojama naudoti Luer fiksavimo priedus). Spaudimo ir galimo aerozolių susidarymo sumažinimui patariama naudoti didelio skersmens adatas. Aerozolių susidarymą galima sumažinti ir orlaidinėmis adatomis.

Išpiltą ar ištekėjusį preparatą reikia užsimovus pirštines nušluostyti kempine. Išskyras ir vėmalus būtina rūpestingai sutvarkyti.

Naikinimas:

Šiam vaistiniam preparatui ruošti naudotas priemones būtina naikinti rūpestingai ir laikantis atsargumo priemonių. Miltelių likučius ir užterštas medžiagas reikia sumesti į didelės rizikos atliekų maišus. Aštrius daiktus (adatas, švirkštus, buteliukus ir kt.) būtina sudėti į tinkamą kietą talpyklę. Darbuotojus, surenkančius ir naikinančius atliekas, reikia įspėti apie galimą pavojų. Atliekos sudeginamos.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.