Mofenstra

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Mofenstra 4 mg kramtomosios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kramtomojoje tabletėje yra 4 mg montelukasto (montelukasto natrio druskos pavidalu).

Pagalbinės medžiagos: vienoje tabletėje yra 0,96 mg aspartamo (E 951) ir vyšnių kvapiosios medžiagos TD0990B jos sudėtyje yra 1,54 mikrogramų Alura raudonojo AC (E 129)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kramtomoji tabletė

Tabletės yra rausvos arba su rausvomis dėmelėmis ovalios, jų viena pusė pažymėta skaičiumi „4“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Papildomas astmos gydymas 2 – 5 metų pacientams, kuriems lengva arba vidutinio sunkumo nuolatinė astma nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais ir kuriems pagal poreikį vartojami trumpo veikimo beta adrenoreceptorių agonistai nepakankamai kontroliuoja klinikinius astmos simptomus.

Mofenstra 4 mg galima pasirinkti alternatyviam gydymui vietoj mažų inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių lengva nuolatine astma sergantiems 2 – 5 metų pacientams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių astmos priepuolių, pareikalavusių gydymo per burną vartojamais kortikosteroidais, ir kurie akivaizdžiai nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.2 skyrių). 

Astmos profilaktika 2 metų ar vyresniems pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Šis vaistinis preparatas yra duodamas vaikui suaugusio žmogaus priežiūroje.

2 - 5 metų vaikams reikia vartoti kartą per parą, vakare, vieną 4 mg kramtomąją tabletę. Jeigu vartojimas derinamas su valgymu, Mofenstra reikia gerti 1 val. prieš valgį arba po jo praėjus 2 valandoms. Šios amžiaus grupės pacientams dozavimo koregavimas nereikalingas. Mofenstra 4 mg kramtomųjų tablečių farmacinę formą vartoti jaunesniems kaip 2 metų vaikams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną

Bendrosios rekomendacijos. Gydomasis Mofenstra poveikis astmos kontroliavimo parametrams pasireiškia per vieną parą. Pacientai turi būti informuoti, jog Mofenstra reikia vartoti toliau, net jeigu jų astma yra kontroliuojama, taip pat ir šios ligos pablogėjimo periodų metu.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas arba lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozavimo priderinimas nereikalingas. Informacijos apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Vyrams ir moterims dozavimas yra toks pat.

Mofenstra pasirinkimas alternatyviam gydymui vietoj mažos inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės nuolatinės lengvos astmos atveju

Vidutinio sunkumo nuolatine astma sergantiems pacientams taikyti gydymą vienu montelukastu nerekomenduojama. Montelukasto pasirinkimą alternatyviam gydymui vietoj mažos inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės nuolatine lengva astma sergantiems vaikams galima svarstyti tik pacientams, kuriems paskutiniu metu nebuvo sunkių astmos priepuolių, pareikalavusių geriamųjų kortikosteroidų vartojimo, ir kurie akivaizdžiai nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.1 skyrių). Lengva nuolatine astma apibūdinamas sutrikimas, kurio metu astmos simptomų būna daugiau negu kartą per savaitę, bet mažiau negu kartą per parą, naktinių simptomų daugiau negu du kartus per mėnesį, bet mažiau negu kartą per savaitę, ir plaučių funkcija tarp epizodų būna normali. Jeigu tolesnio gydymo metu (paprastai per vieną mėnesį) astmą pakankamai suvaldyti nepavyksta, remiantis pakopine šios ligos gydymo sistema reikia įvertinti papildomo ar kitokio gydymo nuo uždegimo poreikį. Reikia periodiškai įvertinti, kaip pacientai kontroliuoja astmą.

Mofenstra vartojimas astmos profilaktikai 2 – 5 metų pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas.

Fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas gali būti vyraujanti nuolatinės astmos, kuriai būtina gydyti inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, apraiška. Po 2 - 4 savaičių gydymo montelukastu reikia įvertinti pacientų būklę. Jeigu reagavimas į gydymą būna nepakankamas, reikia pagalvoti apie papildomą ar kitokį gydymą.

Gydymas Mofenstra, palyginti su kitokiu astmos gydymu

Jeigu Mofenstra vartojama gydymo inhaliuojamaisiais kortikosteroidais papildymui, pastaruosius vaistus staiga pakeisti Mofenstra negalima (žr. 4.4 skyrių).

Mėlyna dėžutė (Vokietija, Didžioji Britanija)

Kitų amžiaus grupių pacientams įvairiose šalyse yra kitokių šio vaistinio preparato stiprumų ir dozavimo formų.

5 mg kramtomosios tabletės skirtos 6 – 14 metų vaikams.

10 mg tabletės skirtos suaugusiems žmonėms ir 15 metų bei vyresniems paaugliams.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai turi būti informuoti, jog niekada nevartotų geriamojo montelukasto ūmiems astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėti lengvai prieinamų savo įprastų vaistų, tinkamų skubiai pagalbai. Jei įvyksta ūmus priepuolis, reikia vartoti inhaliuojamojo trumpai veikiančio beta adrenoreceptorių agonisto. Pacientai turi kiek galima greičiau pasitarti su savo gydytoju, jeigu jiems reikia daugiau negu paprastai trumpai veikiančio beta adrenoreceptorių agonisto inhaliacijų.

Montelukastu staiga pakeisti inhaliuojamuosius ar geriamuosius kortikosteroidus negalima.

Duomenų, rodančių, kad montelukasto vartojant kartu geriamaisiais kortikosteroidais galima sumažinti pastarųjų vaistų dozę, nėra.

Pacientams, vartojantiems vaistų nuo astmos, įskaitant montelukastą, retais atvejais galima sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti klinikiniais vaskulito požymiais, atitinkančiais Churg-Strauss sindromą, t. y. ligą, dažnai gydomą sisteminio poveikio kortikosteroidais. Šie atvejai dažniausiai, bet ne visada, būdavo susiję su gydymo geriamaisiais kortikosteroidais sumažinimu ar jo nutraukimu. Galimybės, kad leukotrienų receptorių antagonistai gali būti susiję su Churg-Strauss sindromo pasireiškimu, negalima nei įrodyti, nei paneigti. Gydytojai turi būti pasirengę eozinofilijos, vaskulitinio išbėrimo, plaučių simptomų pasunkėjimo, širdies komplikacijų ir(ar) neuropatijos pasireiškimui jų pacientams. Reikia iš naujo peržiūrėti pacientų, kuriems pasireiškia šių simptomų, būklę bei įvertinti jų gydymo schemas.

Mofenstra 4 mg kramtomųjų tablečių saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams nenustatytas.

Mofenstra sudėtyje yra aspartamo, kuris yra fenilalanino šaltinis. Pacientai, kuriems yra fenilketonurija, turi atsižvelgti, kad kiekvienoje 4 mg kramtomojoje tabletėje yra fenilalanino kiekis, ekvivalentiškas 0,539 mg fenilalanino dozei.

Mofenstra sudėtyje yra Alura raudonojo AC (E 129), kuris gali sukelti alerginių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Montelukastą galima vartoti kartu su kitais įprastiniais astmos profilaktikai ar ilgalaikiam gydymui vartojamais vaistais. Vaistų sąveikos tyrimų duomenimis, rekomenduojama klinikinė montelukasto dozė teofilino, prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio/ noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino farmakokinetikai kliniškai reikšmingos įtakos nedaro.

Pacientai, kurie kartu su montelukastu vartojo fenobarbitalio, montelukasto AUC (plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja laiko ir koncentracijos kreivė) buvo mažesnis maždaug 40%. Kadangi montelukastą metabolizuoja CYP 3A4, šio vaisto vartoti kartu su CYP 3A4 induktoriais, tokiais kaip fenitoinas, fenobarbitalis ir rifampicinas, pacientams, ypač vaikams reikia atsargiai.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad montelukastas yra stiprus CYP 2C8 inhibitorius. Vis dėlto, montelukasto ir roziglitazono (tiriamojo substrato, tipiško vaistų grupės, kurią pirmiausiai metabolizuoja CYP 2 C 8, atstovo) klinikinės vaistų sąveikos tyrimais įrodyta, kad in vivo montelukastas neslopina CYP 2 C 8, todėl manoma, kad vaistų, kuriuos metabolizuoja minėtas fermentas, pvz., paklitakselio, roziglitazono ir repaglinido, metabolizmui montelukastas reikšmingos įtakos nedaro.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vartojimas nėštumo metu

Tyrimai su gyvūnais nerodo kenksmingo poveikio vaikingumui ar embriono/ vaisiaus vystymuisi. Nedidelė informacija iš esamos nėščių moterų duomenų bazės nerodo priežastinio sąryšio tarp Mofenstra ir sklaidos trūkumų (t. y. galūnių defektų), apie kuriuos retai buvo gauta pranešimų po to, kai vaistas pateko į pasaulinę rinką.

Mofenstra nėštumo metu galima vartoti tik įsitikinus, jog gydymas juo yra neabejotinai būtinas.

Vartojimas žindymo laikotarpiu

Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad montelukastas išsiskiria su pienu (žr. 5.3 skyrių). Ar montelukastas išsiskiria su moters pienu, nežinoma.

Mofenstra žindyvėms galima vartoti tik įsitikinus, jog gydymas juo yra neabejotinai būtinas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Manoma, kad montelukastas paciento gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus įtakos nedaro. Vis dėlto, labai retais atvejais gauta pranešimų apie mieguistumą ir galvos svaigimą konkretiems žmonėms.

4.8  Nepageidaujamas poveikis

Montelukastas buvo įvertintas tokių klinikinių tyrimų metu:

• 10 mg kramtomosios tabletės įvertintos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo maždaug keturi tūkstančiai 15 metų ir vyresnių pacientų, metu;
• 5 mg kramtomosios tabletės įvertintos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo maždaug tūkstantis septyni šimtai penkiasdešimt 6 – 14 metų vaikų, metu;
• 4 mg kramtomosios tabletės įvertintos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo aštuoni šimtai penkiasdešimt vienas 2 – 5 metų vaikas, metu.

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, gydomiems montelukastu, dažnai (nuo ≥1/100 iki <1/10) ir dažniau negu placebą vartojusiems pacientams pastebėta šių su vaisto vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų:

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedidelis skaičius astma sergančių pacientų, taikant ilgai trunkantį gydymą, t. y. iki 2 metų suaugusiems žmonėms ir iki 12 mėnesių 6 - 14 metų vaikams, saugumo pobūdis nepakito.

Iš viso, 502 dviejų - penkių metų amžiaus vaikai buvo gydomi montelukastu ne trumpiau kaip 3 mėnesius, 338 – 6 mėnesius ar ilgiau ir 534 – 12 mėnesių ar ilgiau. Ilgai trunkančio gydymo metu saugumo pobūdis šiems pacientams taip pat nepakito.

Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas:

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: padidėjęs polinkis į kraujavimą.

Imuninės sistemos sutrikimai: padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant anafilaksiją, eozinofilinę kepenų infiltraciją.

Psichikos sutrikimai: nenormalūs sapnai (įskaitant košmarus), haliucinacijos, nemiga, irzlumas, nerimas, neramumas, ažitacija (įskaitant agresyvią elgseną), drebulys, depresija, ir labai retais atvejais mintys apie savižudybę bei savižudiškas elgesys (savižudybė).

Nervų sistemos sutrikimai: galvos svaigimas, apsnūdimas, parestezija ar hipestezija, traukuliai.

Širdies sutrikimai: palpitacija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai: viduriavimas, burnos sausumo pojūtis, virškinimo sutrikimas, pykinimas, vėmimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: serumo transaminazių (ALT, AST) kiekio padidėjimas, cholestazinis kepenų uždegimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: angioedema, kraujosruvos, dilgėlinė, niežulys, išbėrimas, mazginė eritema.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: sąnarių skausmas, raumenų skausmas, įskaitant mėšlungį.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: astenija ar nuovargis, bendrasis negalavimas, edema, karščiavimas.

Astma sergančių pacientų gydymo montelukastu metu gauta pranešimų apie labai retus Churg-Strauss sindromo (CSS) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Specialios informacijos, kaip gydyti montelukasto perdozavimą, nėra. Lėtinės astmos tyrimų metu suaugusiems pacientams 22 savaites vartojant ne didesnę kaip 200 mg montelukasto paros dozę ir trumpalaikių tyrimų metu maždaug vieną savaitę – ne didesnę kaip 900 mg paros dozę klinikai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo.

Po to, kai vaistas pateko į rinką ir klinikinių montelukasto tyrimų metu gauta pranešimų apie ūmaus perdozavimo atvejus. Jiems priskirti pranešimai apie suaugusius žmones ir vaikus, suvartojusius dozę, atitinkančią 1000 mg montelukasto (maždaug 61 mg/kg kūno svorio 42 mėnesių vaikui). Pastebėti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai atitiko saugumo pobūdį suaugusiems žmonėms ir vaikams. Daugumoje pranešimų apie perdozavimą nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Dažniausiai pastebėti nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip pilvo skausmas, mieguistumas, troškulys, galvos skausmas, vėmimas ir padidėjęs psichomotorinis aktyvumas, atitiko montelukasto saugumo pobūdį.

Ar montelukastą įmanoma pašalinti peritonine dialize arba hemodialize, nežinoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Kiti sisteminio poveikio vaistai nuo obstrukcinių kvėpavimo takų ligų. Leukotrienų receptorių antagonistai.

ATC kodas. R03D C03. 

Cisteinil-leukotrienai (LTC₄, LTD₄, LTE₄) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai, išskiriami įvairių ląstelių, įskaitant mastocitus ir eozinofilus. Šie svarbūs astmą skatinantys mediatoriai prisijungia prie cisteinil-leukotrienų (CysLT) receptorių, kurių yra žmogaus kvėpavimo takuose, ir sukelia šių takų pokyčius, įskaitant bronchų spazmą, gleivių sekrecijos, kapiliarų laidumo pokyčius bei eozinofilų kaupimąsi.

Montelukastas yra veiklus geriamasis junginys, kuriam būdingas didelis afinitetas ir selektyvumas prisijungiant prie CysLT₁ receptorių. Klinikiniuose tyrimuose net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina LTD₄ inhaliacijos sukeltą bronchų spazmą. Išgėrus montelukasto, bronchus plečiantis poveikis pasireiškė per 2 valandas. Beta adrenoreceptorių agonistų sukeltas bronchų išsiplėtimas papildo montelukasto sukeltą tokį patį poveikį. Gydymas montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės bronchų spazmą, kurį sukėlė provokacija antigenu. Suaugusiems žmonėms ir vaikams montelukastas, palyginti su placebu, periferiniame kraujyje sumažino eozinofilų skaičių. Kito tyrimo metu montelukastas reikšmingai sumažino eozinofilų kiekį kvėpavimo takuose (matuojant skrepliuose). Suaugusiems žmonėms ir 2 – 4 metų vaikams montelukastas, palyginti su placebu, periferiniame kraujyje sumažino eozinofilų skaičių ir pagerino klinikinę astmos kontrolę.

Tyrimo, kuriame dalyvavo suaugę žmonės, metu 10 mg montelukasto dozė, vartojama kartą per parą, reikšmingai pagerino, palyginti su placebu, rytinį FEV₁ (10,4 %, palyginti su 2,7% pokyčiu nuo pradinio lygio), didžiausio iškvėpimo greičio (PEFR) amplitudinę moduliaciją (24,5 l/min., palyginti su 3,3 l/min. pokyčiu nuo pradinio lygio) ir reikšmingai sumažino bendrą beta adrenomimetikų suvartojimą (-26,1%, palyginti su -4,6% pokyčiu nuo pradinio lygio). Pacientų praneštų dienos ir nakties astmos simptomų balai buvo reikšmingai geresni, negu placebo.

Tyrimais su suaugusiais žmonėmis įrodyta, kad montelukastas papildo kartu vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (atitinkamas FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio vartojant inhaliuojamąjį beklometazoną kartu su montelukastu, palyginti su beklometazono vartojimu: 5,43%, palyginti su 1,04 %; palyginti su beta adrenoreceptorių agonistų vartojimu: -8,70 %, palyginti su 2,64 %). Montelukastas, palyginti su inhaliuojamuoju beklometazonu (buvo inhaliuojama per tarpinę 200 mikrogramų du kartus per parą), sukėlė greitesnį pradinį atsaką, nors per 12 savaičių tyrimą vidutinis gydymo veiksmingumas, gydant beklometazonu, buvo didesnis (atitinkamas FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio vartojant montelukastą, palyginti su beklometazono vartojimu: 7,49%, palyginti su 13,3%; palyginti su beta adrenoreceptorių agonistų vartojimu: -28,28%, palyginti su -43,89%). Vis dėlto, didelei daliai pacientų, gydytų montelukastu, palyginti su gydymu beklometazonu, klinikinis atsakas buvo panašus (pvz., 50% pacientų, gydytų beklometazonu, FEV₁ pagerėjo, palyginti su pradiniu lygiu, vidutiniškai 11% ir daugiau, tuo tarpu toks pat atsakas pasireiškė 42% montelukastu gydytų pacientų).

12 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu 2 - 5 metų vaikams 4 mg montelukasto, vartojamo vieną kartą per parą, pagerino, palyginus su placebu, astmos kontrolės rodiklius, neatsižvelgiant į kartu skiriamą palaikomąjį gydymą (inhaliuojamaisiais ar purškiamais kortikosteroidais ar inhaliuojamuoju ar purškiamu natrio kromoglikatu). 60% pacientų kitoks palaikomasis gydymas netaikytas. Montelukastas, palyginti su placebu, reikšmingai palengvino dieninius simptomus (įskaitant kosulį, dusulį, pasunkėjusį kvėpavimą ir aktyvumo ribojimą) bei naktinius simptomus, taip pat reikšmingai sumažino, palyginti su placebu, beta adrenoreceptorių agonistų vartojimą pagal poreikį bei pagalbos kortikosteroidais poreikį astmos paūmėjimų metu. Montelukastą vartojantiems pacientams buvo reikšmingai daugiau parų be astmos negu pacientams, kurie vartojo placebą. Gydomasis poveikis pasireiškė po pirmosios dozės.

12 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu 2 - 5 metų vaikams, sergantiems lengva astma su paūmėjimų epizodais, 4 mg montelukasto, vartojamo vieną kartą per parą, reikšmingai (p £ 0,001) sumažino kasmetinį astmos paūmėjimo epizodų (PE)dažnumą, palyginti su placebu (atitinkamai 1,60 PE, palyginti su 2,34 PE) (PE apibūdinamas kaip paūmėjimas, kurio metu ≥ 3 paras iš eilės būna dieninių simptomų, reikalaujančių beta adrenoreceptorių agonistų ar geriamųjų arba inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimo, arba dėl astmos guldymo į ligoninę). Kasmetinių PE dažnumas sumažėjo 31,9% (95% PI 16.9, 44.1).

8 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo 6 - 14 metų vaikai, 5 mg montelukasto dozė, vartojama kartą per parą, reikšmingai pagerino, palyginti su placebu, kvėpavimo funkcija (FEV₁ – 8,71 %, palyginti su 4,16 % pokyčiu nuo pradinio lygio, PEFR amplitudinę moduliaciją – 27,9 l/min., palyginti su 17,8 l/min. pokyčiu nuo pradinio lygio) ir sumažino beta adrenoreceptorių agonistų vartojimo poreikį
(-11,7 %, palyginti su +8,2 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

12 mėnesių kinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 6 - 14 metų vaikai, sergantys lengva nuolatine astma, palygintas montelukasto ir inhaliuojamojo flutikazono veiksmingumas. Tyrimo duomenimis, montelukastas ir flutikazonas vienodai didina parų, kurių metu nereikalinga pagalba dėl astmos (PBPA) procentą. Vidutiniškai per 12 mėnesių gydymo periodą PBPA montelukasto vartojusiems pacientams padidėjo nuo 61,6 iki 84,0, o flutikazono vartojusiems pacientams – nuo 60,9 iki 86,7. Skirtumas tarp grupių logaritminėje skalėje PBPA procentais buvo -2,8% (95% PI -4,7, - 0,9). Be to, ir flutikazonas, ir montelukastas pagerino astmos kontroliavimą pagal antraeilius kintamuosius dydžius, įvertintus per 12 mėnesių gydymo periodą:

• FEV₁ montelukasto vartojusiems pacientams padidėjo nuo 1,83 litro iki 2,09 litro o flutikazono vartojusiems pacientams – nuo 1,85 litro iki 2,14 litro. Skirtumas tarp grupių logaritminėje skalėje FEV₁ buvo- 0,02 L (95% PI -0,06, 0,02). Apskaičiuoto FEV₁ vidutinis padidėjimas procentais nuo pradinio lygio buvo 0,6% montelukasto vartojusiems pacientams ir 2,7% flutikazono vartojusiems pacientams. Apskaičiuoto FEV₁ pokyčių nuo pradinio lygio skirtumas procentais logaritminėje skalėje buvo- 2,2% (95% PI -3,6, -0,7).
• Parų, kurių metu reikėjo vartoti beta adrenoreceptorių agonisto, procentas sumažėjo nuo 30,0 iki 15,4 montelukasto vartojusiems ir nuo 38 iki 12,8 flutikazono vartojusiems pacientams. Skirtumas tarp grupių logaritminėje skalėje procentais parų, kurių metu reikėjo vartoti beta adrenoreceptorių agonisto, buvo 2,7 (95% PI 0,9, 4,5).
• Montelukasto vartojusių pacientų grupėje buvo 32,2% ir flutikazono grupėje 25,6% pacientų, kuriems buvo astmos priepuolių (astmos priepuoliu buvo laikomas ligos paūmėjimas, dėl kurio reikia vartoti geriamųjų steroidų, neplanuotai lankytis pas gydytoją, kviesti greitąją medicinos pagalbą ar gultis į ligoninę). Santykinė rizika (95 % PI) yra prilygsta 1,38 (1,04, 1,84).
• Gydymo laikotarpiu sisteminio poveikio kortikosteroidų (dažniausiai geriamųjų) reikėjo 17,8% pacientų, kurie vartojo montelukasto ir 10,5% pacientų, vartojusių flutikazono. Skirtumas tarp grupių logaritminėje skalėje buvo 7,3% (95% PI 2,9, 11,7)

12 savaičių tyrimo metu suaugusiems žmonėms montelukastas reikšmingai sumažino fizinio krūvio sukeltą bronchų spazmą (Exercise-Induced Bronchoconstriction, EIB) (didžiausias FEV₁ sumažėjimas, vartojant montelukasto, – 22,33 %, palyginti su 32,40 %, vartojant placebo; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 44,22 min., palyginti su 60,64 min.). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių tyrimo laikotarpį. EIB sumažėjimas taip pat nustatytas trumpalaikio tyrimo, kuriame dalyvavo nuo 6 iki 14 metų vaikai, metu: didžiausias FEV₁ sumažėjimas – 18,27 %, palyginti su 26,11 %; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 17,76 min., palyginti su 27,98 min. Abiejuose tyrimuose gydomasis poveikis įrodytas dozavimo intervalo pabaigoje vaisto vartojant kartą per parą.

Acetilsalicilo rūgščiai jautriems pacientams, sergantiems astma, kurie vartoja inhaliuojamųjų ir/ ar geriamųjų kortikosteroidų, taikant gydymą montelukastu, reikšmingai pagerėjo, palyginti su placebu, astmos kontrolė (FEV₁ pakito 8,55 %, palyginti su -1,74 % pradinio lygio pokyčiu, ir sumažėjo bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas: -27,78 %, palyginti su 2,09 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija. Išgertas montelukastas yra greitai absorbuojamas. Suaugusiam pacientui išgėrus 10 mg plėvele dengtą tabletę nevalgius, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) būna po 3 valandų (T_max). Geriamojo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 64 %. Įprastinis valgymas biologiniam prieinamumui ir C_max įtakos nedaro. Vaistas buvo saugus ir veiksmingas klinikiniuose tyrimuose, kurių metu kramtomosios tabletės buvo vartojamos nekreipiant dėmesio į valgymo laiką.

Suaugusiems pacientams išgėrus 5 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max būna po 2 valandų. Šios vaisto formos vidutinis biologinis prieinamumas yra 73 %. Įprastinis valgymas jį sumažina iki 63 %.

2 - 5 metų vaikams išgėrus 4 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max būna po 2 valandų. Vidutinis C_max būna 66 % didesnis, o vidutinis C_min – mažesnis, negu suaugusiems žmonėms išgėrus 10 mg tabletę.

Pasiskirstymas. Daugiau kaip 99 % montelukasto prisijungia prie plazmos baltymų. Montelukasto pasiskirstymo tūris, kai kraujo plazmoje nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, yra vidutiniškai 8 ‑ 11 litrų. Radioaktyvumu žymėto montelukasto tyrimai su žiurkėmis rodo, kad pro hematoencefalinį barjerą jo prasiskverbia labai mažai. Be to, praėjus 24 valandoms po vartojimo, radioaktyviosios medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo labai maža.

Biotransformacija. Montelukastas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Tyrimų metu vartojant gydomaisiais dozes, kraujo plazmoje nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracija, nei vaikams, nei suaugusiems žmonėms montelukasto metabolitų kraujo plazmoje nustatyti neįmanoma.

Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis rodo, kad montelukasto metabolizme dalyvauja citochromo P450 3A4, 2A6 ir 2C9 izofermentai. Tolesnių in vitro tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromo P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6 izofermentų aktyvumo. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.

Šalinimas. Sveikiems suaugusiems žmonėms montelukasto plazmos klirensas yra vidutiniškai 45 ml/min. Išgėrus radioaktyvumu žymėtą montelukasto dozę, 86 % radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta per 5 paras sukauptose išmatose ir < 0,2 % – šlapime. Tai sujungus su apskaičiuotu biologiniu prieinamumu, paaiškėja, kad montelukastas ir jo metabolitai šalinami beveik vien tik su tulžimi.

Tam tikrų grupių pacientai. Senyviems pacientams, bei ligoniams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozavimo koregavimas nereikalingas. Tyrimų pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija, neatlikta. Kadangi montelukastas ir jo metabolitai šalinami su tulžimi, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozavimo koregavimas nereikalingas. Montelukasto farmakokinetikos duomenų pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (daugiau negu 9 balai pagal Child-Pugh), nėra.

Vartojant dideles montelukasto dozes (20 - 60 kartų didesnes už dozes, rekomenduojamas suaugusiems žmonėms) pastebėtas teofilino koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimas. Šio poveikio nestebėta, vartojant kartą per parą rekomenduojamą 10 mg dozę.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais metu pastebėta nedidelių biocheminių ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų pokyčių serume, kurie buvo laikini. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo seilių sekrecijos padidėjimas, virškinimo trakto simptomai, nesuformuotos išmatos ir jonų pusiausvyros sutrikimas. Tai pasireiškė vartojant dozę, sukeliančią daugiau kaip 17 kartų didesnę ekspoziciją, negu klinikinių dozių sukeliama ekspoziciją. Nepageidaujamas poveikis beždžionėms pasireiškė vartojant 150 mg/kg kūno svorio arba didesne paros dozes (sisteminė ekspozicija buvo daugiau kaip 232 kartus didesnė, negu vartojant klinikinę dozę). Tyrimų su gyvūnais metu montelukasto sisteminė ekspozicija, daugiau kaip 24 kartus didesnė už klinikinę sisteminę ekspoziciją, nedarė įtakos vaisingumui ar dauginimuisi. Vaisingumo tyrimo su žiurkių patelėmis, kurios vartojo 200 mg/kg kūno svorio paros dozę (69 kartus didesnę už dozę, reikalingą klinikinei sisteminei ekspozicijai), duomenimis, šiek tiek sumažėjo atsivestų jauniklių kūno svoris. Tyrimuose su triušiais, kai sisteminė ekspozicija buvo daugiau kaip 24 kartus didesnė, negu būna vartojant klinikines dozes, dažniau nustatyta uždelsto kaulėjimo, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais, atvejų. Žiurkėms sklaidos trūkumų nestebėta. Nustatyta, kad montelukastas prasiskverbia per placentą ir išsiskiria su patelių pienu.

Vieną kartą sugirdžius pelėms ir žiurkėms ne didesnę kaip 5000 mg/kg kūno svorio montelukasto natrio druskos dozę (atitinkamai 15 000 mg/m² ir 30 000 mg/m²), nė vienas gyvūnas nenugaišo. Tai buvo didžiausia tirta dozė. Ji yra 25 000 kartų didesnė už suaugusiam žmogui rekomenduojamą paros dozę (apskaičiuotą suaugusiam pacientui, kurio svoris 50 kg).

Nustatyta, kad montelukastas, vartojamas ne didesnėmis kaip 500 mg/kg kūno svorio paros dozėmis (maždaug 200 kartų didesnėmis, negu reikalingos sisteminei ekspozicijai) nesukelia fototoksinio UVA, UVB ar matomos šviesos spektro spindulių poveikio pelėms.

Montelukastas nesukėlė nei mutageninio poveikio tyrimų in vitro ir in vivo metu, nei tumorigeninio poveikio tyrimų su graužikų rūšimis metu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Manitolis (E 421)

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė (E 463)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Kroskarmeliozės natrio druska

Kvapiosios medžiagos (vyšnių kvapioji medžiaga AP0551, vyšnių kvapioji medžiaga Durarome TD0990B jos sudėtyje yra Alura raudonojo AC (E 129).

Aspartamas (E 951)

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydžiai: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 arba 200 tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.