Montelukast Fair-Med

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Montelukast Fair-Med 4 mg kramtomosios tabletės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje kramtomojoje tabletėje yra montelukasto natrio druskos, atitinkančios 4 mg montelukasto.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 0,6 mg aspartamo (E 951).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Kramtomoji tabletė.

Rausvos, plokščios, apvalios, kramtomosios tabletės su nuožulniais kraštais, vienoje jų pusėje pažymėta „4“, kita pusė – lygi.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Montelukast Fair-Med skiriamas papildomam astmos gydymui tiems 2‑5 metų pacientams, kuriems lengva arba vidutinio sunkumo nuolatinė astma nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, ir tiems, kuriems pagal poreikį vartojami trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistai nepakankamai kontroliuoja klinikinius astmos simptomus.

Montelukast Fair-Med galima pasirinkti alternatyviam gydymui vietoj mažų inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių lengva nuolatine astma sergantiems 2‑5 metų pacientams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių astmos priepuolių, pareikalavusių gydymo geriamaisiais kortikosteroidais, ir kurie akivaizdžiai nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.2 skyrių).

Montelukast Fair-Med taip pat skiriamas astmos profilaktikai 2 metų ir vyresniems vaikams, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Šio vaistinio preparato vaikui duodama prižiūrint suaugusiajam.

2–5 metų amžiaus vaikams skiriama viena 4 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia vartoti vakare. Jei vartojama atsižvelgiant į valgymą, Montelukast Fair-Med reikia vartoti likus 1 valandai iki valgio arba praėjus 2 valandoms po jo. Šios amžiaus grupės pacientams dozės koreguoti nereikia. Montelukast Fair-Med nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 2 metų amžiaus vaikams.

Bendrosios rekomendacijos

Montelukast Fair-Med gydomasis poveikis astmos kontrolės rodikliams pasireiškia per vieną parą. Pacientams reikia patarti tęsti Montelukast Fair-Med vartojimą net tada, kai jų astmos būklė kontroliuojama, taip pat, kai astma pasunkėja.

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas arba lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Dozė vienoda tiek vyrams, tiek moterims.

Montelukast Fair-Med naudojamas alternatyviam gydymui, vietoj gydymo mažų dozių inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, sergant lengva nuolatine astma

Gydymas vien montelukastu nerekomenduojamas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo nuolatine astma. Reikia pagalvoti apie montelukasto vartojimą, kaip apie alternatyvų pasirinkimą gydymui mažų dozių inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, tik tiems lengva nuolatine astma sergantiems vaikams, kuriems pastaruoju metu nebuvo sunkių, gydymo geriamaisiais kortikosteroidais reikalaujančių astmos priepuolių ir kurie nesugeba vartoti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.1 skyrių). Lengva nuolatinė astma apibūdinama astmos simptomais, kurie pasireiškia dažniau negu vieną kartą per savaitę, bet rečiau negu vieną kartą per parą, naktiniais simptomais, kurie pasireiškia dažniau negu du kartus per mėnesį, bet rečiau negu vieną kartą per savaitę, normalia plaučių funkcija tarp epizodų. Jeigu tęsiant gydymą nepasiekiama pakankama astmos kontrolė (dažniausiai per vieną mėnesį), reikia įvertinti papildomo arba kito priešuždegiminio gydymo, remiantis astmos pakopinio gydymo sistema, poreikį. Periodiškai reikia įvertinti pacientų astmos kontrolę.

Montelukast Fair-Med vartojamas astmos profilaktikai pacientams nuo 2 iki 5 metų amžiaus, kuriems vyrauja fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas:

Fizinio krūvio sukeltas bronchų spazmas pacientams nuo 2 iki 5 metų amžiaus gali būti vyraujantis nuolatinės astmos pasireiškimo požymis, kuriam gydyti reikia inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Po 2–4 gydymo montelukastu savaičių reikia įvertinti šių pacientų būklę. Jeigu pakankamas atsakas nepasiekiamas, reikia pagalvoti apie papildomą arba kitą gydymą.

Gydymas Montelukast Fair-Med kartu su kitais vaistais nuo astmos

Kai gydymas Montelukast Fair-Med skiriamas gydymui inhaliuojamaisiais kortikosteroidais papildyti, Montelukast Fair-Med negalima staigiai pakeisti inhaliuojamųjų kortikosteroidų (žr. 4.4 skyrių).

10 mg plėvele dengtos tabletės skirtos suaugusiems ir 15 metų amžiaus bei vyresniems paaugliams.

5 mg kramtomosios tabletės skirtos vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 14 metų amžiaus.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams reikia patarti niekada nevartoti geriamojo montelukasto ūminiams astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėti po ranka įprastus atitinkamus ūminiu atveju gelbstinčius vaistus. Jei įvyksta ūminis priepuolis, turėtų būti vartojamas inhaliuojamasis trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistas. Pacientai turėtų keiptis į gydytoją patarimo kaip įmanoma greičiau, jei reikia daugiau trumpo poveikio beta adrenoreceptorių agonistų inhaliacijų negu įprastai.

Montelukastu negalima staigiai pakeisti inhaliuojamųjų arba geriamųjų kortikosteroidų.

Nėra duomenų, kurie įrodytų, kad galima sumažinti geriamųjų kortikosteroidų dozę, kartu vartojant montelukastą.

Pacientams, vartojantiems vaistus nuo astmos, taip pat ir montelukastą, retai gali pasireikšti sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti klinikiniais vaskulito požymiais, atitinkančiais Čargo-Strauso (Churg-Strauss) sindromą – būklę, dažnai gydomą sisteminio poveikio kortikosteroidais. Šie atvejai dažniausiai, bet ne visada, buvo susiję su geriamųjų kortikosteroidų dozės sumažinimu ar jų nutraukimu. Galimybė, kad leukotrienų receptorių antagonistų vartojimas susijęs su Čargo-Strauso (Churg-Strauss) sindromo pasireiškimu, negali būti nei atmesta, nei įrodyta. Gydytojai turi būti pasirengę, jei pacientams pasireikštų eozinofilija, vaskulitinis bėrimas, pasunkėję plaučių simptomai, širdies komplikacijos ir (arba) neuropatija. Reikia iš naujo įvertinti pacientus, kuriems pasireiškia šių simptomų, bei jų gydymo schemas.

Montelukast Fair-Med 4 mg kramtomųjų tablečių sudėtyje yra aspartamo – fenilalanino šaltinio. Gali būti žalingas žmonėms, sergantiems fenilketonurija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Montelukastas gali būti vartojamas kartu su kitais įprastiniais astmos profilaktikai ar ilgalaikiam gydymui skiriamais vaistais. Tiriant vaistų sąveiką, rekomenduojama montelukasto dozė kliniškai svarbaus poveikio toliau išvardytų vaistinių preparatų farmakokinetikai neturėjo: teofilino, prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio/noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino.

Plotas po koncentracijos plazmoje kreive (AUC) montelukastui sumažėjo apie 40 % pacientams, kuriems kartu buvo skiriama fenobarbitalio. Kadangi montelukastą metabolizuoja CYP 3A4, 2C8, ir 2C9, ypatingai atsargiems reikia būti vaikams, kai montelukastas skiriamas kartu su CYP 3A4, 2C8, ir 2C9 induktoriais, tokiais kaip fenitoinas, fenobarbitalis ir rifampicinas. 

Tyrimai in vitro parodė, kad montelukastas yra stiprus CYP 2C8 inhibitorius. Vis dėlto montelukasto ir roziglitazono (tiriamojo substrato, atspindinčio CYP 2C8 pirmiausiai metabolizuojamus vaistinius preparatus) klinikinio vaistų sąveikos tyrimo duomenys įrodė, kad montelukastas CYP 2C8 in vivo neslopina. Todėl nesitikima, kad montelukastas žymiai pakeistų šio fermento metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., paklitakselio, roziglitazono ir repaglinido) metabolizmą.

Tyrimai in vitro rodo, kad montelukastas yra CYP 2C8 ir (šiek tiek mažiau) 2C9 bei 3A4 substratas. Vykdant klinikinius vaistų su montelukastu ir gemfibrozilu (CYP 2C8 ir 2C9 inhibitoriumi) sąveikos tyrimus gemfibrozilas sustiprino sisteminį montelukasto poveikį 4,4 karto. Montelukastą vartojant kartu su gemfibrozilu ar kitais stipriais CYP 2C8 inhibitoriais nebūtina keisti įprastos dozės, bet gydytojas turi žinoti, kad gali pasireikšti daugiau nepageidaujamų reakcijų.

Remiantis in vitro duomenimis, kliniškai reikšmingos sąveikos su silpnesniais CYP 2C8 inhibitoriais (pvz., trimetoprimu) nesitikima. Montelukastą vartojant kartu su itrakonazolu, stipriu CYP 3A4 inhibitoriumi, montelukasto sisteminis poveikis reikšmingai nesustiprėjo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Tyrimai su gyvūnais kenksmingo poveikio nėštumo eigai arba embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė.

Nedidelio skaičiaus nėštumo stebėjimo duomenys nenurodo priežastinio ryšio tarp montelukasto vartojimo ir raidos anomalijų (t. y. galūnių defektų), apie kurias buvo retų pranešimų vaistiniam preparatui patekus į pasaulinę rinką.

Montelukast Fair-Med nėštumo metu galima vartoti tik neabejotinai būtinais atvejais.

Žindymas

Tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad montelukastas išsiskiria į pieną (žr. 5.3 skyrių). Nežinoma, ar montelukastas išsiskiria į motinos pieną.

Montelukast Fair-Med žindymo laikotarpiu galima vartoti tik neabejotinai būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Gebėjimo vairuoti ar valdyti mechanizmus sąveikos tyrimų neatlikta.

Nesitikima, kad montelukastas paveiktų gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus. Tačiau labai retai buvo pranešta apie mieguistumą arba galvos svaigimą

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Montelukastas buvo įvertintas šiuose klinikiniuose tyrimuose:

• 10 mg plėvele dengtos tabletės – dalyvavo apie 4 000 nuo 15 metų amžiaus ir vyresnių pacientų;
• 5 mg kramtomosios tabletės – dalyvavo apie 1750 vaikų nuo 6 iki 14 metų amžiaus;
• 4 mg kramtomosios tabletės – dalyvavo 851 vaikas nuo 2 iki 5 metų amžiaus. 

Montelukastas buvo įvertintas šiame klinikiniame tyrime pacientams, sergantiems epizodine astma:

• 4 mg granulės ir kramtomosios tabletės – dalyvavo 1038 vaikai nuo 6 mėnesių iki 5 metų amžiaus.

Apie šias su vaistinio preparato vartojimu susijusias nepageidaujamas reakcijas pacientams, gydytiems montelukastu, klinikiniuose tyrimuose pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) ir dažniau kaip placebą vartojusiems pacientams:

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, pratęsus gydymą iki 2 metų suaugusiesiems ir iki 12 mėnesių vaikams nuo 6 iki 14 metų amžiaus, saugumo pobūdis nepasikeitė. 

Sukauptais duomenimis, 502 vaikai nuo 2 iki 5 metų amžiaus buvo gydomi montelukastu mažiausiai 3 mėnesius, 338 – 6 mėnesius ir ilgiau bei 534 pacientai – 12 mėnesių ir ilgiau. Gydymą pratęsus, saugumo pobūdis taip pat nepasikeitė.

Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos preparatui patekus į rinką, išvardytos pagal organų sistemos klasę ir specifinį nepageidaujamos reiškinio terminą, pateiktos toliau esančioje lentelėje. Dažnio kategorijos įvertintos remiantis atitinkamais klinikiniais tyrimais.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi:

VVKT prie LR SAM

Žirmūnų g. 139A

LT 09120, Vilnius

Tel: 8 800 73568

Faksas: 8 800 20131

El. paštas: NepageidaujamaR@vvkt.lt

Interneto svetainė: www.vvkt.lt

4.9 Perdozavimas

Nėra specialios informacijos, kaip gydyti perdozavus montelukastą. Lėtinės astmos tyrimų metu suaugusiems pacientams 22 savaites buvo skiriama montelukasto iki 200 mg per parą ir trumpalaikių tyrimų metu apie vieną savaitę – iki 900 mg per parą, bet kliniškai reikšmingų šalutinių reiškinių nebuvo.

Preparatui patekus į rinką ir montelukasto klinikinių tyrimų metu buvo pranešimų apie ūminį perdozavimą, įskaitant pranešimus apie perdozavimo atvejus suaugusiesiems ir vaikams, kurie vartojo didesnę kaip 1000 mg dozę (maždaug 61 mg/kg 42 mėnesių vaikui). Stebėti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai atitiko suaugusiųjų ir vaikų saugumo pobūdį. Daugumoje pranešimų apie perdozavimą nepranešama apie nepageidaujamus reiškinius. Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai atitiko montelukasto saugumo pobūdį ir buvo pilvo skausmas, mieguistumas, troškulys, galvos skausmas, vėmimas ir padidėjęs psichomotorinis aktyvumas.

Nežinoma, ar montelukastas dializuojasi atliekant peritoninę dializę arba hemodializę.

5. Farmakologinės savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti sisteminio poveikio vaistai obstrukcinėms kvėpavimo takų ligoms gydyti, leukotrienų receptorių antagonistai, ATC kodas – R03D C03.

Cisteinil-leukotrienai (LTC₄, LTD₄, LTE₄) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai, išskiriami įvairių ląstelių, taip pat mastocitų (putliųjų ląstelių) bei eozinofilų. Šie svarbūs proastminiai mediatoriai susijungia su cisteinil-leukotrienų (CysLT) receptoriais, kurie aptinkami žmogaus kvėpavimo takuose ir sukelia kvėpavimo takuose įvairių pokyčių, įskaitant bronchų spazmą, gleivių sekreciją, kraujagyslių pralaidumo padidėjimą ir eozinofilų susikaupimą.

Montelukastas yra veiklus per burną vartojamas junginys, turintis didelį afinitetą ir, būdamas selektyvus, jungiasi su CysLT₁ receptoriais. Klinikiniuose tyrimuose net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina bronchų spazmą po LTD₄ inhaliacijos. Pavartojus montelukasto, po 2 valandų pasireiškė bronchų dilatacija. Prie šio poveikio papildomai prisidėjo ir bronchų dilatacija, sukelta beta adrenoreceptorių agonisto. Gydymas montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės bronchų spazmą, išprovokuotą antigeno. Vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų suaugusiesiems ir vaikams. Kitame tyrime, vartojant montelukastą, labai sumažėjo eozinofilų kvėpavimo takuose (tiriant skrepliuose). Suaugusiesiems ir vaikams nuo 2 iki 14 metų vartojant montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų, kuomet astmos klinikinių simptomų kontrolė pagerėjo.

Tyrimuose su suaugusiaisiais, vartojant 10 mg montelukasto vieną kartą per parą, palyginus su placebu, labai pagerėjo rytinis FEV₁ (10,4 % palyginus su 2,7 % pokyčiu nuo pradinio lygio), rytinis didžiausias iškvėpimo tėkmės greitis (PEFR) (24,5 l/min. palyginus su 3,3 l/min. pokyčiu nuo pradinio lygio) ir labai sumažėjo bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas (-26,1 % palyginus su -4,6 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

Reikšmingai pagerėjo pacientų pranešamų dienos ir nakties astmos simptomų skalė, palyginus su placebu.

Tyrimai su suaugusiaisiais įrodė, kad montelukastas sustiprina kartu vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant inhaliuojamąjį beklometazoną ir montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 5,43 % ir 1,04 %; vartojant beta adrenoreceptorių agonistą: -8,70 % ir 2,64 %). Palyginus su inhaliuojamuoju beklometazonu (200 µg du kartus per parą per rezervuarą), vartojant montelukastą, pradinis atsakas buvo greitesnis, nors per 12 savaičių tyrimą vidutinis gydomasis poveikis, gydant beklometazonu, buvo didesnis (FEV₁ procentinis pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 7,49% ir 13,3 %; vartojant beta adrenoreceptorių agonistą: -28,28 % ir -43,89 %). Tačiau didelei daliai pacientų, gydytų montelukastu, palyginus su gydymu beklometazonu, klinikinis atsakas buvo panašus (pvz., 50 % pacientų, gydytų beklometazonu, FEV₁ pagerėjo vidutiniškai 11 % ir daugiau virš pradinio lygio, kuomet 42 % montelukastu gydytų pacientų pasiekė tokį pat atsaką).

12 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu vaikams nuo 2 iki 5 metų 4 mg montelukasto, vartojamo vieną kartą per parą, pagerino, palyginus su placebu, astmos kontrolės rodiklius, nepriklausomai nuo kartu skiriamo palaikomojo gydymo (inhaliuojamaisiais ar purškiamais kortikosteroidais ar inhaliuojamuoju ar purškiamu natrio kromoglikatu). 60 % pacientų kitokio palaikomojo gydymo negavo. Palyginus su placebu, montelukastas palengvino dienos (pavyzdžiui, kosulį, švokštimą, sunkumą kvėpuoti ir veiklos ribojimą) ir nakties simptomus. Montelukastas taip pat sumažino beta adrenoreceptorių agonistų vartojimą pagal poreikį bei kortikosteroidų vartojimą priepuoliui slopinti. Montelukastą vartojantiems pacientams buvo reikšmingai daugiau parų be astmos negu gavusiems placebą. Gydomasis poveikis pasireiškė po pirmosios dozės.

12 mėnesių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu 4 mg vieną kartą per parą montelukasto vaikams nuo 2 iki 5 metų, sergantiems lengvos eigos bronchų astma ir epizodiniais paūmėjimais, reikšmingai (p≤0,001) sumažino astmos paūmėjimo epizodų (PE) metinį dažnį, palyginti su placebu (atitinkamai 1,60 PE ir 2,34 PE), [PE apibūdinimas: kai ≥3 dienas iš eilės pasireiškia dienos simptomai, kuriems gydyti reikia beta adrenoreceptorių agonisto arba kortikosteroidų (geriamųjų arba inhaliuojamųjų) arba hospitalizacijos dėl bronchų astmos]. Procentinis metinio PE dažnio sumažėjimas buvo 31,9 %, 95 % PI 16,9; 44,1.

Placebu kontroliuojamame tyrime vaikams nuo 6 mėnesių iki 5 metų amžiaus, kurie sirgo epizodine bet ne nuolatine astma, gydymas montelukastu buvo skiriamas 12 mėnesių laikotarpiu arba vieną kartą per parą 4 mg dozės režimu arba 12 parų kursų serijomis, kurių kiekvienas buvo pradedamas, kai prasidėdavo epizodinės astmos simptomai. Reikšmingo skirtumo tarp pacientų, kuriems buvo skiriama 4 mg montelukasto arba placebo, astmos priepuoliu užsibaigiančių astmos epizodų (apibrėžiamų kaip astmos epizodas, kuriam reikia sveikatos priežiūros išteklių panaudojimo, pavyzdžiui, vizito į gydytojo kabinetą, ligoninės priimamąjį arba ligoninę arba gydomo geriamaisiais, leidžiamais į veną arba į raumenį kortikosteroidais) skaičiaus atžvilgiu nebuvo.

8 savaičių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų, vartojant 5 mg vieną kartą per parą montelukasto, palyginus su placebu, reikšmingai pagerėjo kvėpavimo funkcija (FEV₁ – 8,71 % palyginus su 4,16 % pokyčiu nuo pradinio lygio, rytinis PEFR – 27,9 l/min. palyginus su 17,8 l/min. pokyčiu nuo pradinio lygio) ir sumažėjo beta adrenoreceptorių agonistų pagal poreikį vartojimas (‑11,7 % palyginus su +8,2 % pokyčiu nuo pradinio lygio). 

12 mėnesių trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo sergantys lengva nuolatinės eigos astma vaikai nuo 6 iki 14 metų, metu lygintas montelukasto ir inhaliuojamojo flutikazono veiksmingumas astmos kontrolei. Montelukasto poveikis didinant procentinį astmos parų, kai nėra skubios pagalbos vaistų poreikio (rescue-free days (RFDs)), skaičių (pirminis tyrimo tikslas) nebuvo prastesnis negu flutikazono. Po 12 mėnesių gydymo procentinis astmos RFDs skaičius vidutiniškai padidėjo nuo 61,6 iki 84,0 montelukasto grupėje ir nuo 60,9 iki 86,7 flutikazono grupėje. Astmos RFDs procentais mažiausiųjų kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas (-2,8, 95 % PI -4,7; -0,9), tačiau iš anksto nustatytose ribose nebuvo kliniškai žemesnis. Tiek montelukastas, tiek flutikazonas taip pat pagerino astmos kontrolės antrinius dydžius, įvertintus per 12 mėnesių gydymo laikotarpį:

• FEV₁ padidėjo nuo 1,83 l iki 2,09 l montelukasto grupėje ir nuo 1,85 l iki 2,14 l flutikazono grupėje. FEV₁ mažiausiųjų kvadratų vidurkio skirtumas tarp grupių buvo ‑0,02 l (95 % PI -0,06; 0,02). Procentinis iš anksto apskaičiuoto FEV₁ vidutinis padidėjimas nuo pradinio lygio buvo 0,6 % gydymo montelukastu grupėje ir 2,7 % gydymo flutikazonu grupėje. Procentinio iš anksto apskaičiuoto FEV₁ pokyčio nuo pradinio lygio mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas buvo reikšmingas: -2,2 % (95 % PI -3,6; -0,7).
• Procentinis beta adrenoreceptorių agonistų vartojimo parų skaičius sumažėjo nuo 38,0 iki 15,4montelukasto grupėje ir nuo 38,5 iki 12,8 flutikazono grupėje. Procentinio beta adrenoreceptorių agonistų vartojimo parų skaičiaus mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas buvo reikšmingas: 2,7 % (95 % PI 0,9; 4,5).
• Procentinis pacientų, kuriems pasireiškė astmos priepuolis (astmos paūmėjimo laikotarpis, kai reikia gydymo geriamaisiais steroidais, neplanuoto apsilankymo pas gydytoją, skubios pagalbos skyriuje arba hospitalizacijos), skaičius buvo 32,2 montelukasto grupėje ir 25,6 flutikazono grupėje; šansų santykis (95% PI) buvo reikšmingas: lygus 1,38 (1,04; 1,84).
• Procentinis pacientų, kuriems tyrimo laikotarpiu prireikė vartoti sisteminių (daugiausia geriamųjų) kortikosteroidų, skaičius buvo 17,8 % montelukasto grupėje ir 10,5 % flutikazono grupėje. Mažiausiųjų kvadratų vidurkių skirtumas tarp grupių buvo reikšmingas: 7,3 % (95 % PI 2,9; 11.7).

12 savaičių tyrime, vartojant montelukastą suaugusiesiems, reikšmingai sumažėjo fizinio krūvio sukeliamas bronchų spazmas (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (didžiausias FEV₁ sumažėjimas, vartojant montelukastą, – 22,33 % palyginus su 32,40 %, vartojant placebą; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 44,22 min. ir 60,64 min.). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių tyrimo laikotarpį. EIB sumažėjimas taip pat pasireiškė trumpalaikiame tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų (didžiausias FEV₁ sumažėjimas – 18,27 % ir 26,11 %; laikas, per kurį FEV₁ grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5 % nuo pradinio lygio, – 17,76 min. ir 27,98 min.). Abiejuose tyrimuose gydomasis poveikis pasireiškė vieną kartą per parą vartojimo laikotarpio pabaigoje.

Acetilsalicilo rūgščiai jautriems pacientams, kurie serga astma, kartu vartojantiems inhaliuojamuosius ir (arba) geriamuosius kortikosteroidus, gydant montelukastu, palyginus su placebu, labai pagerėjo astmos kontrolė (FEV₁ – 8,55 % palyginus su -1,74 % pokyčiu nuo pradinio lygio ir sumažėjo bendras beta adrenoreceptorių agonistų vartojimas: -27,78 % palyginus su 2,09 % pokyčiu nuo pradinio lygio).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Pavartotas per burną montelukastas greitai absorbuojasi. Suaugusiam pacientui pavartojus 10 mg plėvele dengtą tabletę nevalgius, vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) būna po trijų valandų (T_max). Per burną vartojamo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 64 %. Įprastinis maistas jam ir C_max įtakos neturi. Vaisto saugumas ir veiksmingumas įrodytas klinikiniuose tyrimuose, kuriuose 10 mg plėvele dengtos tabletės buvo vartojamos nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.

Suaugusiems pacientams, pavartojusiems 5 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max susidaro po dviejų valandų. Per burną vartojamo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 73 %. Įprastinis maistas jį sumažina iki 63 %.

Vaikams nuo 2 iki 5 metų, pavartojusiems 4 mg kramtomąją tabletę nevalgius, C_max susidaro po dviejų valandų. Vidutinė C_max yra 66 % didesnė, o vidutinė C_min – mažesnė negu suaugusiesiems, vartojantiems 10 mg tabletes.

Pasiskirstymas

Daugiau kaip 99 % montelukasto susijungia su plazmos baltymais. Montelukasto pasiskirstymo tūris, kai susidaro pusiausvyrinė koncentracija, vidutiniškai yra 8‑11 litrų. Radioaktyviai žymėto montelukasto tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad jo nedaug praeina pro hematoencefalinį barjerą. Be to, praėjus 24 valandoms po vartojimo, radioaktyviai žymėtos medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo labai maža.

Biotransformacija

Montelukastas yra intensyviai metabolizuojamas. Atliekant stabilumo tyrimus, nei vaikams, nei suaugusiesiems, vartojantiems gydomąsias montelukasto dozes, neaptinkama patvarių metabolitų kraujo plazmoje.

Pagrindinis montelukasto metabolizmo fermentas yra citochromas P450 2C8. Be to, metabolizme gali šiek tiek dalyvauti CYP 3A4 ir 2C9, nors pasirodė, kad itrakonazolas, CYP 3A4 inhibitorius, nekeičia montelukasto farmakokinetinio kintamumo, kai 10 mg montelukasto dozė buvo skiriama sveikiems asmenims Tolesnių tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis in vitro duomenimis, gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromų P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.

Eliminacija

Sveikų suaugusiųjų montelukasto plazmos klirenso vidurkis yra 45 ml/min. Po pavartotos radioaktyviai žymėto montelukasto dozės 86 % radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta 5 paras rinktose fekalijose ir < 0,2 % – šlapime. Tai vertinant kartu su biologinio prieinamumo duomenimis, paaiškėja, kad per burną vartojamas montelukastas ir jo metabolitai pasišalina beveik vien tik su tulžimi.

Pacientų apibūdinimas

Vyresniems pacientams, taip pat tiems pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, dozės specialiai parinkti nereikia. Neatlikta tyrimų su pacientais, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas. Kadangi montelukastas ir jo metabolitai pasišalina su tulžimi, nebūtina koreguoti dozės pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas. Nėra klinikinių duomenų apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis > 9).

Didelės montelukasto dozės (nuo 20 iki 60 kartų didesnės už rekomenduojamas suaugusiųjų dozes) sumažino teofilino koncentraciją plazmoje. Šio poveikio nestebėta, kuomet buvo vartojama rekomenduojama 10 mg dozė vieną kartą per parą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais metu stebėti biocheminiais tyrimais nustatyti laikini nežymūs ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų koncentracijos kraujo plazmoje pokyčiai. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo seilių išsiskyrimo sustiprėjimas, virškinimo trakto simptomai, skystos išmatos ir jonų pusiausvyros sutrikimas. Šiuos simptomus sukėlė dozės, nuo kurių gyvūnų organizme sisteminė ekspozicija buvo daugiau negu 17 kartų didesnė už tą, kuri atsiranda terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Nepageidaujamas poveikis beždžionėms pasireiškė nuo 150 mg/kg kūno svorio ir didesnių paros dozių (gyvūnų organizme sisteminė ekspozicija buvo daugiau negu 232 kartus didesnė už tą, kuri atsiranda terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme). Tyrimų su gyvūnais metu montelukastas neveikė vaisingumo ir reprodukcijos, kai gyvūnų organizme sisteminė ekspozicija buvo daugiau negu 24 kartus didesnė už tą, kuri atsiranda terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Poveikio patelių vaisingumui tyrimų su žiurkėmis metu 200 mg/kg kūno svorio paros dozė (nuo jos gyvūnų organizme sisteminė ekspozicija buvo daugiau negu 69 kartus didesnė už gydomąją dozę vartojančio žmogaus organizme) šiek tiek sumažino jauniklių kūno svorį. Tyrimų su triušiais metu nuo tokios ekspozicijos, kuri yra daugiau negu 24 kartus didesnė už atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, padidėjo ne visiškos osifikacijos dažnis, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais. Žiurkėms anomalijų nenustatyta. Montelukasto prasiskverbia per gyvūnų placentos barjerą, patenka į patelių pieną.

Pelės ir žiurkės nuo sugirdytos vienkartinės ne didesnės kaip 5 000 mg/kg kūno svorio montelukasto natrio druskos dozės (didžiausia tirta dozė; ji atitinka 15 000 mg/m² kūno paviršiaus dozę pelėms ir 30000 mg/m² kūno paviršiaus žiurkėms) negaišo. Ši dozė yra 25 000 kartų didesnė už rekomenduojamą paros dozę suaugusiam žmogui (apskaičiuotą 50 kg sveriančiam pacientui).

Nustatyta, kad pelėms nuo ne didesnių kaip 500 mg/kg kūno svorio montelukasto paros dozių (apytikriai daugiau negu 200 kartų didesnių už sisteminę ekspoziciją terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme) fototoksinis poveikis, veikiant UVA, UVB ar matomu saulės spindulių spektru, nepasireiškė.

Mutageninio poveikio tyrimų in vitro ir in vivo metu montelukastas nedarė, graužikų rūšims kancerogeninio poveikio nesukėlė.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Kroskarmeliozės natrio druska (E468)

Vyšnių aromatinė medžiaga (kurią sudaro gumiarabikas (E414), maltodekstrinas, propilenglikolis (E1520))

Aspartamas (E951)

Magnio stearatas (E572)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Al/Al lizdinės plokštelės, kuriose yra 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 arba 200 kramtomųjų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.