Mizormic

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Mizormic 5 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml injekcinio/infuzinio tirpalo yra 5 mg midazolamo (hidrochlorido pavidalu).

Vienoje 1 ml ampulėje yra 5 mg midazolamo.

Pagalbinė medžiaga: viename ml injekcinio/infuzinio tirpalo yra 0,138 mmol (3,16 mg) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis tirpalas be matomų dalelių, kurio pH: 2,9–3,7

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Midazolamas yra trumpo poveikio migdomasis vaistas, vartojamas toliau išvardytais atvejais.

Suaugusiems žmonėms

• Nuraminimui, išliekant sąmonei, prieš diagnostines ar gydomąsias procedūras ir jų metu, kartu su vietine nejautra ar be jos.

• Anestezijai
  • Premedikacijai prieš anestezijos indukciją.
  • Anestezijos indukcijai.
  • Kaip raminamoji sudedamoji dalis kombinuotosios anestezijos metu. 

• Raminamajam poveikiui sukelti gydant ligonį intensyviosios terapijos skyriuje.

Vaikams

• Nuraminimui išliekant sąmonei prieš diagnostines ar gydomąsias procedūras ir jų metu, kartu su vietine nejautra ar be jos.

• Anestezijai
  • Premedikacijai prieš anestezijos indukciją.

• Raminamajam poveikiui sukelti gydant ligonį intensyviosios terapijos skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Įprastinis dozavimas

Midazolamas yra stiprus raminamąjį poveikį sukeliantis vaistinis preparatas, todėl jo dozę reikia didinti laipsniškai ir švirkšti lėtai. Dozę griežtai rekomenduojama didinti lėtai, kad, atsižvelgiant į klinikinį poreikį, psichikos būklę, amžių bei kartu vartojamus kitus vaistinius preparatus, būtų saugiai sukeliamas pageidaujamo stiprumo raminamasis poveikis. Vyresniems nei 60 metų žmonėms, nusilpusiems ar sergantiems lėtine liga pacientams bei vaikams dozę reikia parinkti atsargiai ir atsižvelgiant į ligonio rizikos veiksnius. Standartinis dozavimas nurodytas toliau pateiktoje lentelėje. Papildoma informacija pateikta po lentele esančiame tekste.

Dozavimas sukeliant raminamąjį poveikį išliekant sąmonei 

Nuraminimui, išliekant sąmonei sukelti prieš diagnostines ar chirurgines procedūras midazolamas leidžiamas į veną. Dozė turi būti individuali ir didinama laipsniškai; jos negalima suleisti greitai ar iš karto. Kiekvienam pacientui raminamasis poveikis gali prasidėti skirtingu laiku, atsižvelgiant į paciento psichikos būklę bei vartojimo aplinkybes (pvz., injekcijos greitį, dozės dydį). Pagal individualų poreikį vėliau galima leisti kitą dozę. Suleidus vaistinio preparato, poveikis prasideda maždaug po 2 minučių. Maždaug po 5–10 minučių jis būna stipriausias.

Suaugusieji

Midazolamą į veną reikia švirkšti lėtai – maždaug 1 mg per 30 sekundžių.

Jaunesniems nei 60 metų pacientams pradinę dozę, t. y. 2–2,5 mg, reikia suleisti 5–10 min. prieš procedūros pradžią. Prireikus kartotinai galima švirkšti po 1 mg. Nustatyta, kad vidutinė bendra dozė yra 3,5–7,5 mg. Paprastai neprireikia didesnės kaip 5 mg bendros dozės.

Vyresniems nei 60 metų suaugusiesiems, nusilpusiems ar lėtine liga sergantiems pacientams pradinę dozę būtina sumažinti iki 0,5–1 mg ir suleisti 5–10 minučių prieš procedūros pradžią. Jei reikia, toliau galima kartotinai švirkšti po 0,5–1 mg. Kadangi šiems pacientams stipriausias poveikis gali pasireikšti ne taip greitai, papildomas midazolamo dozes reikia didinti lėtai ir atsargiai. Dažniausiai didesnės nei 3,5 mg bendros dozės neprireikia.

Vaikai

Injekcija į veną. Midazolamo dozė iš lėto laipsniškai didinama tol, kol atsiranda pageidaujamas klinikinis poveikis. Pradinę midazolamo dozę reikia suleisti per 2–3 minutes. Po to reikia 2–5 minutes palaukti, kol visiškai pasireikš raminamasis poveikis, ir tada pradėti procedūrą ar kartoti dozę. Jei būtinas gilesnis raminamasis poveikis, reikia toliau po truputį didinti dozę tol, kol pasiekiamas reikiamas raminamasis poveikis. Kūdikiams ir jaunesniems nei 5 metų vaikams gali prireikti gerokai didesnės dozės (mg/kg kūno svorio), negu vyresniems vaikams ir paaugliams.

• Jaunesni negu 6 mėnesių kūdikiai: jaunesniems nei 6 mėnesių pacientams ypač pavojinga kvėpavimo takų obstrukcija ir hipoventiliacija. Dėl šios priežasties nuraminimui išliekant sąmonei sukelti jaunesniems nei 6 mėnesių kūdikiams šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.
• 6 mėnesių–5 metų vaikai: pradinė dozė yra 0,05–0,1 mg/kg. Pageidaujamo stiprumo raminamajam poveikiui sukelti gali prireikti iki 0,6 mg/kg bendros dozės, tačiau ji turėtų neviršyti 6 mg. Su didesnėmis dozėmis gali būti susijęs pailgėjęs raminamasis poveikis ir hipoventiliacijos rizika.
• 6–12 metų vaikai: pradinė dozė yra 0,025–0,05 mg/kg. Gali prireikti iki 0,4 mg/kg bendros dozės, tačiau ji turėtų neviršyti 10 mg. Su didesnėmis dozėmis gali būti susijęs ilgiau trunkantis raminamasis poveikis ir hipoventiliacijos rizika.
• 12–16 metų vaikai: dozuojama kaip suaugusiems žmonėms.

Vartojimas į tiesiąją žarną. Paprastai į tiesiąją žarną vartojama bendra 0,3–0,5 mg/kg midazolamo dozė. Iš ampulės tirpalas suleidžiamas į tiesiąją žarną švirkštu, ant kurio galo yra pritvirtintas plastmasinis antgalis. Jei tirpalo tūris per mažas, į švirkštą galima įsiurbti vandens tiek, kad bendras tūris būtų 10 ml. Visą dozę reikia suleisti iš karto ir vengti vaistinio preparato į tiesiąją žarną vartoti kartotinai.

Kadangi nepakanka patirties, jaunesniems nei 6 mėnesių vaikams vaistinio preparato vartoti į tiesiąją žarną nerekomenduojama.

Injekcija į raumenis. Vartojamų dozių intervalas yra 0,05–0,15 mg/kg. Paprastai neprireikia bendros dozės, didesnės kaip 10 mg. Šiuo būdu vaistinis preparatas vartojamas tik išimtiniais atvejais. Kadangi injekcija į raumenis yra skausminga, vaistinį preparatą geriau vartoti į tiesiąją žarną.

Vaikams, kurių kūno svoris mažesnis nei 15 kg, injekuoti didesnės negu 1 mg/ml koncentracijos midazolamo tirpalų nerekomenduojama. Didesnės koncentracijos tirpalą reikia skiesti iki 1 mg/ml.

Dozavimas anestezijos metu

Premedikacija

Atlikus premedikaciją, t. y. prieš pat procedūrą suleidus midazolamo, pasireiškia raminamasis poveikis (atsiranda mieguistumas ar snaudulys ir sumažėja nerimas) bei blogiau atsimenami prieš operaciją buvę įvykiai. Midazolamo taip pat galima vartoti kartu su anticholinerginiais vaistiniais preparatais. Atliekant premedikaciją, 20–60 min. prieš anestezijos pradžią midazolamo turi būti suleidžiama į veną arba giliai į didžiuosius raumenis, o vaikams geriau į tiesiąją žarną (žr. toliau). Dėl skirtingo individualaus jautrumo vaistiniam preparatui po premedikacijos būtinas tinkamas paciento stebėjimas, kadangi gali atsirasti perdozavimo simptomų.

Suaugusieji

Kad prieš operaciją atsirastų raminamasis poveikis ir būtų blogiau atsimenami buvę įvykiai, jaunesniems nei 60 metų suaugusiems žmonėms, kurių sveikatos būklė (pagal ASA vertinimo kriterijus) yra I ir II klasės, rekomenduojama dozė yra 1–2 mg į veną, jei reikia, kartotinai, arba 0,07–0,1 mg/kg į raumenis. Kai midazolamo vartojama vyresniems nei 60 metų, nusilpusiems ar sergantiems lėtine liga pacientams, dozę būtina mažinti ir parinkti kiekvienam pacientui individualiai. Rekomenduojama pradinė dozė į veną – 0,5 mg, kuri, jei reikia, turi būti iš lėto mažais kiekiais didinama. Jeigu kartu nevartojama narkotinių analgetikų, rekomenduojama dozė į raumenis yra 0,025–0,05 mg/kg. Įprastinė dozė yra 2–3 mg.

Vaikai

Naujagimiai ir jaunesni 6 mėnesių vaikai

Kadangi nepakanka patirties, jaunesniems nei 6 mėnesių vaikams šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

Vaikai vyresni nei 6 mėnesių

Vartojimas į tiesiąją žarną. Bendrą midazolamo dozę, kuri paprastai yra 0,3–0,5 mg/kg, reikia suleisti į tiesiąją žarną 15–30 min. prieš anestezijos pradžią. Iš ampulės tirpalas suleidžiamas į tiesiąją žarną švirkštu, ant kurio galo yra pritvirtintas plastmasinis antgalis. Jei tirpalo tūris per mažas, į švirkštą galima įsiurbti vandens tiek, kad bendras vaistinio preparato tūris būtų 10 ml. 

Injekcija į raumenis. Kadangi injekcija į raumenis yra skausminga, šiuo būdu vaistinio preparato reikia vartoti tik išimtiniais atvejais. Geriau midazolamą vartoti į tiesiąją žarną. Tačiau pastebėta, kad į raumenis injekuojant 0,08 – 0,2 mg/kg dozę, midazolamas yra saugus ir veiksmingas. 1–15 metų vaikams reikalingos santykinai didesnės dozės kg kūno svorio, negu suaugusiems žmonėms.

Vaikams, kurių kūno svoris mažesnis nei 15 kg, nerekomenduojama injekuoti didesnės kaip 1 mg/ml koncentracijos midazolamo tirpalo. Didesnės koncentracijos tirpalą reikia skiesti iki 1 mg/ml.

Anestezijos indukcija 

Suaugusieji

Jei anestezijos indukcijai midazolamo vartojama prieš kitus anestetikus, individuali reakcija būna skirtinga. Dėl to, pageidaujamam efektui, atitinkančiam paciento amžių ir sveikatos būklę, sukelti, dozę reikia parinkti laipsniškai ją didinant. Jei midazolamo anestezijos indukcijai vartojama pirmiau arba kartu su kitais intraveniniais ar inhaliaciniais anestetikais, pradinę kiekvieno vaistinio preparato dozę reikia gerokai sumažinti, kartais iki 25% įprastinės pradinės atskiro vaistinio preparato dozės.

Pageidaujamas anestezijos lygis pasiekiamas iš lėto po truputį didinant dozę. Anestezijos indukcijai midazolamo dozę į veną reikia iš lėto didinti mažais vaistinio preparato kiekiais. Kiekvieną ne daugiau kaip 5 mg padidintos dozės dalį reikia suleisti per 20–30 sekundžių, darant 2 minučių pertraukas tarp tolesnių dozės padidinimų.

• Jaunesniems nei 60 metų pacientams, kuriems atlikta premedikacija, paprastai pakanka į veną suleisti 0,15–0,2 mg/kg dozę.
• Jei jaunesniems nei 60 metų suaugusiesiems premedikacija neatlikta, dozė gali būti didesnė (0,3–0,35 mg/kg į veną). Jei reikalinga visiška anestezijos indukcija, papildomai galima vartoti dozę, kuri sudaro maždaug 25% dozės, rekomenduojamos pacientui injekuoti iš pradžių. Vietoj to, indukciją galima užbaigti inhaliaciniais anestetikais. Jei organizmas vaisto poveikiui nejautrus, bendra dozė anestezijos indukcijai gali būti iki 0,6 mg/kg, tačiau tokia didesnė dozė gali ilginti pabudimo po anestezijos periodą.
• Vyresniems nei 60 metų, nusilpusiems ar lėtine liga sergantiems pacientams, kuriems atlikta premedikacija, paprastai pakaks per 20–30 sekundžių injekuoti į veną 0,05–0,15 mg/kg ir palaukti 2 minutes, kol pasireikš poveikis.
• Vyresniems nei 60 metų suaugusiesiems, kuriems premedikacija neatlikta, paprastai anestezijos indukcijai reikia didesnės dozės; rekomenduojama pradinė 0,15–0,3 mg/kg dozė. Pacientams, kurie serga sunkia sistemine liga ar yra nusilpę ir kuriems premedikacija neatlikta, anestezijos indukcijai paprastai reikia mažesnės midazolamo dozės. Tokiu atveju pakankama pradinė dozė paprastai yra 0,15–0,25 mg/kg.

Raminamojo poveikio sukėlimas kombinuotosios anestezijos metu

Suaugusieji

Raminamajam poveikiui sukelti kombinuotosios anestezijos metu galima kartotinai švirkšti į veną mažas midazolamo dozes (po 0,03–0,1 mg/kg) arba nuolatinės infuzijos būdu (lašinti po 0,03–0,1 mg/kg dozę per valandą), paprastai kartu su analgetikais. Dozė bei intervalas tarp dozių gali būti įvairus ir priklauso nuo paciento individualios reakcijos.

Vyresniems nei 60 metų, nusilpusiems ar lėtine liga sergantiems pacientams gali reikėti mažesnių palaikomųjų dozių.

Raminamojo poveikio sukėlimas gydant ligonį intensyviosios terapijos skyriuje 

Pageidaujamas raminamasis poveikis sukeliamas po truputį didinant midazolamo dozę ir po to palaikomas nuolatinės infuzijos būdu ar pakartotinai iš karto suleidžiama doze, atsižvelgiant į klinikinį poreikį, sveikatos būklę, amžių bei kartu taikomą kitą gydymą (žr. 4.5 skyrių).

Suaugusieji

Pradinė (įsotinamoji) dozė į veną: iš lėto ir palaipsniui mažais kiekiais didinant dozę, reikia suleisti 0,03–0,3 mg/kg. Kiekvieną 1–2,5 miligramais padidintos dozės dalį reikia suleisti per 20–30 sekundžių ir kitą padidintos dozės dalį galima leisti tik po 2 minučių. Jei yra hipovolemija, kraujagyslių spazmas ar hipotermija, įsotinamąją dozę reikia mažinti ar net praleisti. Kai midazolamo vartojama kartu su stipriais analgetikais, pastarųjų vaistinių preparatų reikia vartoti pirmiau, kad pasireiškus stipriausiam analgetikų slopinimui būtų galima saugiai stiprinti raminamąjį midazolamo poveikį.

Palaikomoji dozė į veną: dozė gali svyruoti nuo 0,03 iki 0,2 mg/kg per valandą. Pacientams, kuriems yra hipovolemija, kraujagyslių spazmas ar hipotermija, palaikomąją dozę reikia mažinti. Būtina reguliariai įvertinti raminamąjį poveikį. Jei raminamasis poveikis ilgalaikis, gali atsirasti toleravimas, dėl to gali reikėti didesnės dozės.

Naujagimiai ir jaunesni nei 6 mėnesių kūdikiai

Midazolamo reikia lašinti į veną nuolatinės infuzijos būdu – trumpesnio negu 32 savaičių nėštumo neišnešiotiems naujagimiams iš pradžių po 0,03 mg/kg kūno svorio per valandą (0,5 mg/kg per minutę), o ilgesnio negu 32 savaičių nėštumo neišnešiotiems naujagimiams ir jaunesniems nei 6 mėnesių kūdikiams – po 0,06 mg/kg kūno svorio per valandą (1 mg/kg per minutę).

Prieš laiką gimusiems kūdikiams, naujagimiams ir jaunesniems nei 6 mėnesių vaikams injekuoti į veną įsotinamųjų dozių nerekomenduojama. Geriau iš pradžių kelias valandas, kol plazmoje nusistovės gydomoji koncentracija, vaistinį preparatą lašinti didesniu greičiu. Infuzijos greitį reikia dažnai ir atidžiai peržiūrėti, ypač po pirmųjų 24 valandų, kad būtų vartojama mažiausia veiksminga dozė ir sumažinama galima vaistinio preparato kumuliacija organizme.

Būtina atidžiai stebėti kvėpavimo dažnį ir kraujo įsotinimą deguonimi.

Vyresni nei 6 mėnesių vaikai

Intubuotiems ir ventiliuojamiems vaikams pradinė (įsotinamoji) dozė yra 0,05–0,2 mg/kg; siekiant sukelti pageidaujamą klinikinį poveikį šią dozę reikia iš lėto, mažiausiai per 2–3 minutes, injekuoti į veną. Midazolamo į veną negalima suleisti greitai. Suleidus įsotinamąją dozę toliau vaistas lašinamas nuolatinės infuzijos būdu po 0,06–0,12 mg/kg per valandą (1–2 mg/kg per minutę). Siekiant sustiprinti ar palaikyti norimą poveikį, infuzijos greitį galima didinti arba mažinti (dažniausiai 25% nuo pradinio ar vėlesnio infuzijos greičio) arba į veną injekuoti papildomas midazolamo dozes.

Kai midazolamo infuzija pradedama pacientams, sergantiems kraujotakos nepakankamumu, paprastai įsotinimo dozę reikia didinti lėtai ir tokius pacientus nuolat stebėti, kadangi gali dažniau sutrikti kraujotaka, pvz., atsirasti hipotenzija. Minėtiems pacientams taip pat yra pavojingesnis midazolamo kvėpavimą slopinantis poveikis, todėl būtina atidžiai stebėti jų kvėpavimo dažnį bei kraujo įsotinimą deguonimi.

Neišnešiotiems kūdikiams, naujagimiams ir vaikams, kurių kūno svoris mažesnis nei 15 kg, injekuoti didesnės kaip 1 mg/ml koncentracijos midazolamo tirpalo nerekomenduojama. Didesnės koncentracijos tirpalą reikia skiesti iki 1 mg/ml.

Vartojimas specialioms pacientų grupėms

Susilpnėjusi inkstų funkcija

Pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), organizme, nesujungto midazolamo farmakokinetika yra panaši į tą, kuri nustatyta sveikiems savanoriams. Vis dėlto jeigu vaistinio preparato ilgai infuzuojama intensyviosios terapijos skyriuje (ITS) gydomiems ligoniams, kurie serga inkstų nepakankamumu, raminamasis poveikis būna reikšmingai stipresnis (tikėtina tokio poveikio priežastis - α-hidroksimidazolamo gliukuronido kaupimasis).

Specifinių duomenų apie midazolamo naudojimą anestezijai sukelti ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), nėra.

Susilpnėjusi kepenų funkcija

Susilpnėjusi kepenų funkcija mažina į veną suleisto midazolamo klirensą, todėl ilgėja galutinis pusinės eliminacijos periodas. Dėl to klinikinis poveikis gali būti stipresnis ir trukti ilgiau. Gali prireikti mažinti midazolamo dozę ir atlikti tinkamą gyvybinių funkcijų monitoringą (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai

Žr. aukščiau ir 4.4 skyrių.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas benzodiazepinams arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

Vartojimas budrumo mažinimui pacientams, sergantiems sunkiu kvėpavimo nepakankamumu ar esant ūminiam kvėpavimo slopinimui.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Midazolamo gali skirti tik patyręs gydytojas, be to, turi būti visiškai parengta kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių sistemos stebėjimo ir palaikymo įranga; personalas turi būti specifiškai išmokytas atpažinti ir valdyti (įskaitant kardiopulmoninį gaivinimą) nepageidaujamus reiškinius.

Buvo sunkaus nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo organų sistemai atvejų, įskaitant kvėpavimo slopinimą, apnėją, kvėpavimo ir (arba) širdies sustojimą. Tokių gyvybei pavojingų reiškinių gali atsirasti dažniau, jei vaistinio preparato suleidžiama pernelyg greitai ar suleidžiama didelė dozė (žr. 4.8 skyrių).

Jei raminamasis poveikis sukeliamas sąmoningam pacientui, kurio kvėpavimo funkcija sutrikusi, būtinas ypatingas atsargumas.

Jaunesniems nei 6 mėnesių pacientams yra labai pavojinga kvėpavimo takų obstrukcija bei hipoventiliacija, todėl klinikiniam poveikiui sukelti reikalingą dozę būtina parinkti lėtai ją didinant ir atidžiai nuolat stebėti kvėpavimo dažnį bei kraujo įsotinimą deguonimi.

Kai midazolamo vartojama premedikacijai, dėl skirtingo individualaus jautrumo po premedikacijos būtina tinkamai stebėti pacientą, nes gali atsirasti perdozavimo simptomų.

Reikia laikytis specialaus atsargumo, kai midazolamo vartojama didelės rizikos pacientams:

• vyresniems nei 60 metų žmonėms;
• nusilpusiems arba sergantiems lėtine liga pacientams, pvz.:
• pacientams, kuriems yra lėtinis kvėpavimo sistemos nepakankamumas;
• pacientams, kuriems yra lėtinis inkstų veiklos nepakankamumas, kepenų ar širdies veiklos sutrikimas;
• vaikams, ypač tokiems, kurių širdies ir kraujagyslių sistema yra nestabili.

Šiems didelės rizikos pacientams reikalinga mažesnė dozė (žr. 4.2 skyrių), be to, juos reikia nuolat stebėti, ar neatsirado ankstyvųjų gyvybinės veiklos pakitimo požymių. 

Pacientams, kurie serga sunkiąja miastenija, midazolamo, kaip ir kitų CNS slopinančių ir (arba) raumenis atpalaiduojančių vaistinių preparatų, reikia vartoti ypač atsargiai.

Toleravimas

Kai intensyviosios terapijos skyriuose (ITS) midazolamo buvo vartojama ilgalaikiam raminimui sukelti, pastebėta, kad jo veiksmingumas šiek tiek sumažėjo.

Priklausomybė

Jei intensyviosios pagalbos skyriuje ilgą laiką midazolamo skiriama raminamajam poveikiui sukelti, reikia atsiminti, kad jis gali sukelti fizinę priklausomybę. Didėjant dozei ir gydymo trukmei, priklausomybės rizika didėja; ji taip pat didesnė pacientams, kurie piktnaudžiavo alkoholiu ir (arba) vaistiniais preparatais (žr.4.8 skyrių).

Nutraukimo simptomai

Jei ITS ilgai gydoma midazolamu, gali atsirasti fizinė priklausomybė. Dėl to staiga nutraukus gydymą bus abstinencijos simptomų. Galimi šie simptomai: galvos, raumenų skausmas, nerimas, įtampa, neramumas, suglumimas, irzlumas, atoveiksmio nemiga, nuotaikos pokyčiai, haliucinacijos ir traukuliai. Kadangi abstinencijos simptomų rizika didesnė staiga nutraukus gydymą, rekomenduojama dozę mažinti palaipsniui.

Amnezija

Midazolamas sukelia anterogradinę amneziją (dažnai šis poveikis yra labai pageidaujamas prieš diagnostines ir chirurgines procedūras bei jų metu), kurios trukmė yra tiesiogiai susijusi su suvartota doze. Ilgesnė amnezija gali sukelti nepatogumų ambulatoriniams pacientams, kurie po procedūros yra išleidžiami į namus. Po parenterinės midazolamo injekcijos pacientas gali išvykti iš ligoninės ar konsultacinio skyriaus tik tuo atveju, jei jį lydi palydovas.

Paradoksinės reakcijos

Gauta pranešimų, kad vartojant midazolamo gali pasitaikyti paradoksinių reakcijų, pvz., sujaudinimas, nevalingi judesiai (įskaitant toninius ir kloninius traukulius bei raumenų drebėjimą), pernelyg didelis aktyvumas, priešiškumas, įniršis, agresyvumas, staigus susijaudinimas ir smurto protrūkis. Minėtų reakcijų gali atsirasti vartojant didelę dozę ir (arba) vaisto injekuojant per greitai. Reti polinkio į šias reakcijas atvejai pastebėti tarp vaikų ir pagyvenusiems pacientams, kuriems į veną vartotos didesnės vaistinio preparato dozės.

Pakitusi midazolamo eliminacija

Midazolamo eliminacija gali pakisti pacientams, vartojantiems junginius, kurie slopina arba didina CYP3A4 aktyvumą, dėl to gali prireikti atitinkamai koreguoti midazolamo dozę (žr. 4.5 skyrių). 

Midazolamo eliminacija taip pat gali būti sulėtėjusi pacientams, kuriems sutrikusi kepenų veikla ar sumažėjęs širdies išmetimo tūris, ir naujagimiams (žr. 5.2 skyrių).

Neišnešioti kūdikiai ir naujagimiai

Dėl didesnės apnėjos rizikos ypatingų atsargumo priemonių patariama laikytis sukeliant raminamąjį poveikį neišnešiotiems naujagimiams ir kūdikiams, kurie gimė neišnešioti, jei jiems neatlikta intubacija į trachėją. Būtina nuolat stebėti kvėpavimo dažnį bei kraujo įsotinimą deguonimi.

Naujagimiams reikia vengti vaistinį preparatą sušvirkšti greitai.

Naujagimių organų veikla yra silpnesnė ir (arba) nesubrendusi, juos labiau pažeidžia stipresnis ir (arba) ilgesnis midazolamo poveikis kvėpavimo sistemai.

Vaikams, kurių nestabili širdies veikla ir kraujotaka, pastebėta nepageidaujamo poveikio kraujotakos sistemai reiškinių, todėl reikia vengti vaistinio preparato greitai švirkšti jiems į veną.

Jaunesni nei 6 mėnesių pacientai

Jaunesni nei 6 mėnesių pacientai ypač jautrūs kvėpavimo takų obstrukcijai ir hipoventiliacijai, dėl to, iki bus pasiekiamas klinikinis poveikis, dozę būtina didinti lėtai, atidžiai nuolat tikrinant kvėpavimo dažnį ir kraujo įsotinimą deguonimi (taip pat žr. poskyrį aukščiau „Neišnešioti kūdikiai“).

Vartojimas kartu su alkoholiu/CNS slopinančiomis medžiagomis

Turi būti vengiama kartu su midazolamu vartoti alkoholio arba (ir) CNS slopinančių medžiagų. Toks derinys gali stiprinti midazolamo klinikinį poveikį (gali pasireikšti stiprus raminamasis poveikis ar kliniškai svarbus kvėpavimo slopinimas) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kurie piktnaudžiavo alkoholiu arba vaistiniais preparatais

Midazolamo turi būti vengiama vartoti pacientams, kurie ankščiau piktnaudžiavo alkoholiu arba vaistiniais preparatais.

Pacientų išleidimo į namus kriterijai

Midazolamo vartoję pacientai iš ligoninės ar konsultacinio skyriaus turi būti išleidžiami tik tuomet, kai rekomenduoja gydantis gydytojas ir jei juos lydi palydovas. Rekomenduojama, kad po išrašymo grįžtantis į namus pacientas turėtų palydovą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė vaistinių preparatų sąveika

Midazolamas metabolizuojamas beveik vien tik dalyvaujant citochromui P450 3A4 (CYP3A4), todėl CYP3A inhibitoriai ir induktoriai gali didinti arba mažinti midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje, tuo pačiu farmakodinaminį jo poveikį, todėl gali tekti atitinkamai koreguoti dozę. Farmakokinetinė sąveika su CYP3A4 slopinančiomis ar sužadinančiomis medžiagomis būna stipresnė, jeigu vartojama geriamojo vaistinio preparato, palyginti su į veną švirkščiamu midazolamu, kadangi CYP3A4 yra ir viršutinėje virškinimo trakto dalyje. Dėl šios priežasties geriamojo vaistinio preparato sisteminis klirensas ir prieinamumas pasikeis, o parenteriniu būdu vartojamo vaistinio preparato pasikeis tik sisteminis klirensas. Po vienkartinės midazolamo dozės sušvirkštimo į veną CYP3A4 slopinimo įtaka maksimaliam klinikiniam poveikiui bus nedidelė, tačiau poveikio trukmė gali pailgėti. Vis dėlto midozalomo vartojant ilgai, CYP3A4 slopinimas sustiprins ir poveikio stiprumą, ir trukmę.

Nėra jokių tyrimų, tyrinėjančių CYP3A moduliacijos poveikį midazolamo farmakokinetikai po vaistinio preparato vartojimo į tiesiąją žarną ir į raumenis. Kadangi pavartotas į tiesiąją žarną vaistinis preparatas nepatenka į virškinimo traktą, tikėtina, kad sąveika bus silpnesnė, kai vaistinio preparato vartojama į tiesiąją žarną, negu kai jo geriama. Jeigu midazolamo švirkščiama į raumenis, tikėtina, kad CYP3A moduliacijos poveikis reikšmingai nesiskirs nuo pasireiškiančio vaistinio preparato vartojant į veną.

Dėl minėtų priežasčių rekomenduojama gydymo midazolamu metu atidžiai stebėti klinikinį poveikį ir gyvybines funkcijas: būtina turėti omenyje, kad net vieną kartą pavartojus CYP3A4 inhibitoriaus, midazolamo poveikis gali būti stipresnis ir trukti ilgiau. Didelės dozės ar ilgalaikė midazolamo infuzija ligoniams, gydomiems stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais, pvz., taikant intensyvią terapiją, gali sukelti ilgalaikį migdomąjį poveikį bei kvėpavimo slopinimą ir atitolinti prabudimą, todėl gali reikėti koreguoti dozę.

Vertinant induktorių poveikį, reikia turėti omenyje, kad maksimalus indukcinis poveikis pasireiškia per kelias dienas, be to, kelių dienų prireikia, kad jis išnyktų. Priešingai nei kelias dienas trunkančio gydymo induktoriais atveju, tikėtina, kad trumpalaikis gydymas sukels silpnesnę sąveiką su midazolamu. Vis dėlto jei net trumpai vartojama stiprų indukcinį poveikį sukeliančio vaistinio preparato, reikšmingos sąveikos paneigti negalima. 

Tai, kad midazolamas keistų kitų vaistinių preparatų farmakokinetiką, nežinoma.

Vaistiniai preparatai, kurie slopina CYP3A

Priešgrybeliniai azolai

• Ketokonazolas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje 5 kartus, tuo tarpu galutinį pusinės eliminacijos periodą – apie 3 kartus. Jei parenteraliai vartojamo midazolamo skiriama kartu su ketokonazolu, kuris yra stiprus CYP3A inhibitorius, tai turi būti atliekama intensyviosios terapijos skyriuje (ITS) arba panašioje įstaigoje, kuri garantuoja nuodugnų klinikinį monitoringą ir tinkamą medicininę pagalbą kvėpavimo slopinimo ir (arba) užsitęsusio raminamojo poveikio atveju. Turi būti laikomasi laipsniško dozės didinimo, ir dozės tinkamai parenkamos, ypač jeigu midazolamo į veną leidžiama daugiau negu viena dozė. Tokios pačios rekomendacijos gali būti naudojamos ir vartojant kitokių azolų grupės priešgrybelinių vaistinių preparatų (žr. toliau), kadangi gauta pranešimų apie sustiprėjusį (nors ir silpniau) raminamąjį į veną vartojamo midazolamo poveikį. 
• Flukonazolas ir itrakonazolas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje 2-3 kartus, o su tuo susijusį galutinį pusinės eliminacijos periodą atitinkamai itrakonazolas – 2,4 karto, flukonazolas – 1,5 karto.
• Posakonazolas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją plazmoje apie 2 kartus.

Antibiotikai makrolidai

• Eritromicinas padidino į veną suleisto midazolamo koncentraciją plazmoje apie 1,6–2 kartus ir su tuo susijusį midazolamo galutinį pusinės eliminacijos periodą – 1,5–1,8 karto.
• Klaritromicinas padidino midazolamo koncentraciją plazmoje iki 2,5 karto ir galutinį pusinės eliminacijos periodą – 1,5–2 kartus.

Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą

• Informacijos apie roksitromicino ir į veną vartojamo midazolamo poveikį nėra, tačiau silpnas vaistinio preparato poveikis midazolamo galutinio pusinės eliminacijos periodo trukmei (apie 30%) rodo, kad roksitromicino poveikis į veną suleistam midazolamui gali būti menkas.

ŽIV proteazės inhibitoriai

• Sakvinaviras ir kiti proteazės inhibitoriai. Proteazės inhibitoriai gali labai padidinti kartu vartojamo midazolamo koncentraciją. Pavartojus kartu ritonaviru suaktyvinto lopinaviro, į veną suleisto midazolamo koncentracija plazmoje padidėjo 5,4 karto, tuo pačiu panašiai pailgėjo galutinis pusinės eliminacijos periodas. Jeigu parenteraliai vartojamo midazolamo skiriama kartu su ŽIV proteazės inhibitoriais, gydymo įstaiga turi elgtis kaip aprašyta aukščiau skirsnyje apie priešgrybelinius azolus, ketokonazolą. 

Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą

Atsižvelgiant į duomenis, gautus tyrimų su kitais CYP3A4 inhibitoriais metu, tikėtina, kad vartojant geriamojo midazolamo koncentracija bus reikšmingai didesnė, nei būna vartojant geriamojo vaistinio preparato. Dėl šios priežasties proteazės inhibitorių vartoti kartu su geriamuoju midazolamu negalima.

Kalcio kanalų blokatoriai

• Vienkartinė diltiazemo dozė padidino į veną suleisto midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje apie 25% ir pailgino galutinį pusinės eliminacijos periodą apie 43%.

Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą

• Verapamilis/diltiazemas padidino geriamojo midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje atitinkamai 3 ir 4 kartus. Galutinis midazolamo pusinės eliminacijos periodas pailgėjo atitinkamai 41% ir 49%.

Įvairūs vaistiniai preparatai/Vaistažolės

• Nustatyta, kad, palyginti su kontroline grupe, atorvastatinas padidino į veną vartojamo midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje apie 1,4 karto.

Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą

• Nefazodonas padidino geriamojo midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje 4–6 kartus ir galutinį pusinės eliminacijos periodą 1,6 karto.
• Aprepitantas, priklausomai nuo dozės, padidino geriamojo midazolamo koncentraciją plazmoje apie 3,3 karto (vartota 80 mg paros dozė); kartu galutinis pusinės eliminacijos periodas pailgėjo apie 2 kartus. 

Vaistiniai preparatai, kurie indukuoja CYP3A

• Rifampicinas po 7 dienų vartojimo po 600 mg kartą per dieną sumažino į veną suleisto midazolamo koncentraciją kraujo plazmoje apie 60%. Galutinis pusinės eliminacijos periodas sutrumpėjo apie 50–60%.
• Papildoma informacija, gauta vartojant geriamąjį midazolamą
• Rifampicinas sveikų žmonių plazmoje geriamojo midazolamo koncentraciją sumažino 96%, vaistinio preparato poveikis psichomotorikai beveik išnyko.
• Karbamazepinas/fenitoinas. Kartotinės karbamazepino arba fenitoino dozės sumažino geriamojo midazolamo koncentraciją plazmoje iki 90% ir sutrumpino galutinį pusinės eliminacijos periodą 60%. 
• CYP3A poveikyje susidariusio metabolito α-hidroksimidazolamo ir midazolamo santykis padidėjo 5 kartus; tai rodo, kad efevirenzas aktyvina CYP3A.

Vaistažolės ir maistas

• Jonažolė sumažino midazolamo koncentraciją plazmoje apie 20–40%, kartu sutrumpino galutinį pusinės eliminacijos periodą apie 15–17%. CYP3A4 indukuojantis poveikis svyruoja ir priklauso nuo jonažolės ekstrakto savybių.

Farmakodinaminė vaistinių preparatų sąveika

Vartojant midazolamą kartu su kitais raminamaisiais/migdomaisiais vaistiniais preparatais, įskaitant alkoholinius gėrimus, tikėtinas padidėjęs raminamasis/migdomasis poveikis.

Šiems vaistiniams preparatams priklauso opioidai (kai jie vartojami kaip analgetikai, kosulį slopinantys arba pakaitiniam gydymui), antipsichoziniai vaistiniai preparatai, kiti benzodiazepinai, kurie vartojami kaip aksiolitikai arba migdomieji, barbituratai, propofolis, ketaminas, etomidatas; raminamųjų savybių turintys antidepresantai, senesni H1-antihistamininiai ir centrinio poveikio kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai.

Alkoholis gali reikšmingai stiprinti raminamąjį midazolamo poveikį. Gydymo midazolamu metu labai rekomenduojama alkoholio nevartoti (žr. 4.4 skyrių).

Midazolamas mažina inhaliacinių anestetikų minimalią koncentraciją alveolėse (MKA).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ar nėščioms moterims vartoti midazolamą saugu, nenustatyta, kadangi nepakanka duomenų. Tyrimų su gyvūnais metu teratogeninio poveikio nepastebėta, tačiau žinoma, jog kiti benzodiazepinai vaisiui sukelia toksinį poveikį. Duomenų apie vaisto, vartojamo pirmųjų dviejų nėštumo trimestrų metu, poveikį nėštumui nėra.

Pastebėta, kad midazolamas, vartojamas didelėmis dozėmis paskutinį nėštumo trimestrą, gimdymo metu ar anestezijos indukcijai atliekant cezario pjūvį, sukelia nepageidaujamą poveikį motinai ar vaisiui (inhaliacijos rizika motinai, sutrikęs vaisiaus širdies ritmas; naujagimiui – hipotonija, silpnesnis čiulpimo refleksas, hipotermija, kvėpavimo slopinimas).

Be to, naujagimiams, kurių motinos vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu nuolat vartojo benzodiazepinų, po gimimo gali pasireikšti fizinė priklausomybė ir tam tikra nutraukimo simptomų rizika.

Midazolamo nėščioms moterims galima vartoti tik jei būtina. Cezario pjūvio operacijos metu šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama,

Prieš gimdymą, bet kokios operacijos metu vartojant midazolamo, reikia nepamiršti jo poveikio naujagimiui rizikos.

Šiek tiek midazolamo išsiskiria su moters pienu, todėl žindyvei reikia patarti, kad pavartojus midazolamo ji 24 valandas kūdikio nežindytų.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Raminamasis poveikis, amnezija, dėmesio bei raumenų veiklos sutrikimas gali daryti neigiamą įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Prieš midazolamo vartojimą pacientą reikia įspėti, kad jis nevairuotų transporto ir neprižiūrėtų veikiančių įrenginių, kol visiškai neišnyks vaistinio preparato poveikis. Kada vėl galima užsiimti šia veikla, turi spręsti gydytojas. Rekomenduojama, kad iš gydymo įstaigos į namus pacientas išvyktų su palydovu.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gauta pranešimų, kad vartojant injekcinį midazolamą pasitaikė (labai retai) toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.

Imuninės sistemos sutrikimai: generalizuotos padidėjusio jautrumo reakcijos (odos reakcijos, širdies ir kraujagyslių reakcijos, bronchų spazmas), anafilaksinis šokas.

Psichikos sutrikimai: sumišimo būsena, euforiška nuotaika, haliucinacijos.

Aprašytos paradoksinės reakcijos, ypač vaikams ir pagyvenusiems pacientams, pvz., sujaudinimas, nevalingi judesiai (įskaitant toninius/kloninius judesius ir raumenų drebulį), padidėjęs aktyvumas, priešiškumas, įniršio reakcija, agresyvumas, paroksizminis susijaudinimas ir smurto protrūkis.

Priklausomybė: midazolamo vartojimas (net gydomosiomis dozėmis) gali sukelti fizinę priklausomybę. Po midazolamo ilgalaikio vartojimo į veną nustojus jo vartoti, ypač staiga, gali atsirasti nutraukimo simptomų, įskaitant nutraukimo traukulius (žr.4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai: užsitęsęs raminamasis poveikis, sumažėjęs budrumas, somnolencija, galvos skausmas, svaigulys, ataksija, pooperacinis raminamasis poveikis, anterogradinė amnezija, kurios trukmė tiesiogiai susijusi su suvartota doze. Kaip pranešta, anterogradinė amnezija gali išlikti iki procedūros pabaigos, o pavieniais atvejais tęstis ilgiau.

Gauta pranešimų, kad neišnešiotiems kūdikiams ir naujagimiams buvo traukulių.

Širdies sutrikimai: buvo sunkių širdies ir kvėpavimo reakcijų atvejų. Tokios reakcijos yra širdies sustojimas, hipotenzija, bradikardija, kraujagyslių išsiplėtimas. Gyvybei gresiantys sutrikimai labiau tikėtini vyresniems nei 60 metų pacientams ir tiems, kuriems yra kvėpavimo nepakankamumas arba pablogėjusi širdies funkcija, ypač kai vaistinio preparato injekuojama pernelyg greitai arba didelėmis dozėmis (žr. 4.4 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: buvo sunkių širdies ir kvėpavimo reakcijų atvejų. Tokios reakcijos yra kvėpavimo slopinimas, apnėja, kvėpavimo sustojimas, dusulys, gerklų spazmas. Gyvybei gresiantys sutrikimai labiau tikėtini vyresniems nei 60 metų žmonėms ir pacientams, kuriems yra kvėpavimo nepakankamumas arba pablogėjusi širdies funkcija, ypač kai vaistinio preparato injekuojama pernelyg greitai arba didelėmis dozėmis (žr. 4.4 skyrių). Žagsėjimas.

Virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: odos bėrimas, dilgėlinė, niežulys.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: nuovargis, paraudimas ir skausmas injekcijos vietoje, tromboflebitas, trombozė. 

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos: aprašyta, kad senyviems pacientams vartojantiems benzodiazepinų yra padidėjusi pagriuvimų ir kaulų lūžių rizika.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

• Perdozavus midazolamo, kaip ir kitokių benzodiazepinų, dažniausiai pasireiškia mieguistumas, ataksija, dizartrija ir nistagmas. Vien midazolamo perdozavimas retai gresia gyvybei, bet galima arefleksija, apnėja, hipotenzija, širdies ir kvėpavimo slopinimas ir retais atvejais koma. Jeigu ištinka koma, paprastai ji trunka kelias valandas, bet gali būti užsitęsusi ir ciklinė koma, ypač pagyvenusiems pacientams. Benzodiazepino kvėpavimą slopinantis poveikis yra sunkesnis pacientams, kurie serga kvėpavimo ligomis.
• Benzodiazepinai sustiprina kitų centrinę nervų sistemą slopinančių vaistinių preparatų, įskaitant alkoholinius gėrimus, poveikį.

Gydymas

Atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, taikomas gyvybinių funkcijų monitoringas ir palaikomosios priemonės. Ypač gali prireikti simptomiškai gydyti širdies ir kvėpavimo arba centrinės nervų sistemos sutrikimus.

Jeigu vaistinio preparato išgerta, siekiant išvengti tolesnės absorbcijos, reikia taikyti atitinkamą gydymo metodą, pvz., 1–2 valandas vartoti aktyvintos anglies. Jeigu vartojama aktyvintos anglies, mieguistiems pacientams būtina apsaugoti kvėpavimo takus. Kai išgerta vaistinių preparatų mišinio, svarstytina, ar nereikia praplauti skrandžio, tačiau tai nėra įprastinė priemonė.

Jeigu CNS labai nuslopinta, svarstytinas benzodiazepino antagonisto flumazenilio vartojimas. Jo galima vartoti tik atidžiai stebint paciento būklę. Flumazenilio pusinės eliminacijos periodas yra trumpas (apie valandą), todėl jo poveikiui pasibaigus, pacientus, kuriems skirta flumazenilio, reikės nuolat atidžiai stebėti. Flumazenilio reikia itin atsargiai vartoti, jei pacientas yra vartojęs vaistinių preparatų, kurie mažina traukulių slenkstį (pvz., triciklių antidepresantų). Kitos informacijos, kaip teisingai vartoti šį vaistinį preparatą, ieškokite flumazenilio skyrimo nuorodose.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – migdomieji ir raminamieji vaistiniai preparatai (benzodiazepinų dariniai), ATC kodas – N05CD08.

Midazolamas yra imidazobenzodiazepino grupės darinys. Laisva bazė yra lipofilinė medžiaga, mažai tirpi vandenyje.

Dėl antroje imidazobenzodiazepino žiedo padėtyje esančio bazinio azoto veiklioji midazolamo medžiaga su rūgštimis sudaro vandenyje tirpias druskas. Iš jų gaminamas stabilus ir gerai toleruojamas injekcinis tirpalas.

Farmakologinis midazolamo poveikis trumpas, kadangi vaistinis preparatas greitai metabolizuojamas. Midazolamas sukelia stiprų raminamąjį ir migdomąjį poveikį. Be to, jis sukelia anksiolitinį, traukulius slopinantį ir raumenis atpalaiduojantį poveikį.

Suleistas į veną ar raumenis midazolamas sukelia trumpalaikę anterogradinę amneziją (pacientas negali prisiminti įvykių, buvusių veikliosios medžiagos stipriausio poveikio metu).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija po injekcijos į raumenis

Sušvirkštus vaistinio preparato į raumenis visa midazolamo dozė greitai absorbuojama. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 30 minučių. Injekuoto į raumenis vaistinio preparato absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis nei 90%.

Absorbcija suleidus į tiesiąją žarną

Suleistas į tiesiąją žarną midazolamas greitai absorbuojamas. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 30 minučių. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 50%.

Pasiskirstymas

Kai midazolamo suleidžiama į veną, vaistinio preparato koncentracijos plazmoje kitimo per laiką kreivės rodo, kad yra viena ar dvi skirtingos pasiskirstymo fazės. Pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai yra 0,7‑1,2 l/kg. 96–98% midazolamo prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausiai albuminų. Šiek tiek vaistinio preparato iš lėto prasiskverbia į smegenų skystį. Nustatyta, kad midazolamas iš lėto prasiskverbia per moters placentą ir patenka į vaisiaus kraujotaką. Šiek tiek midazolamo išsiskiria su žindyvės pienu.

Metabolizmas

Beveik visas midazolamas yra eliminuojamas biotransformacijos būdu. Apskaičiuota, kad 30–60% dozės eliminuojama kepenyse. Midazolamą hidroksilina citochromo izofermentas P4503A4 ir pagrindinis metabolitas šlapime bei plazmoje yra alfa hidroksimidazolamas. Šio metabolito koncentracija plazmoje atitinka 12% midazolamo koncentracijos plazmoje. Alfa hidroksimidazolamas yra farmakologiškai veiksmingas, tačiau jo poveikis, palyginti su poveikiu, kurį sukelia į veną suleistas midazolamas, yra minimalus (maždaug 10%).

Eliminacija

Sveikiems savanoriams midazolamo pusinės eliminacijos periodas trunka 1,5–2,5 valandos. Plazmos klirensas yra 300–500 ml/min. Didžioji dalis (60–80%) suleistos dozės šalinama per inkstus alfa hidroksimidazolamo junginių su gliukurono rūgštimi forma. Mažiau negu 1% dozės pašalinama per inkstus nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Alfa hidroksimidazolamo pusinės eliminacijos periodas yra trumpesnis negu 1 valanda. Į veną lašinamo midazolamo eliminacijos kinetika tokia pat, kaip ir iš karto suleistos dozės.

Specialių pacientų grupių farmakokinetika

Pagyvenę pacientai

Vyresniems nei 60 metų žmonėms midazolamo pusinės eliminacijos periodas gali būti ilgesnis iki keturių kartų.

Vaikai

Vaistinio preparato absorbcijos iš tiesiosios žarnos greitis vaikams ir suaugusiems žmonėms yra panašus, tačiau vaikams biologinis prieinamumas yra mažesnis (5–18%). Į veną ar į tiesiąją žarną suleisto midazolamo pusinės eliminacijos periodas 3–10 metų vaikams, palyginti su suaugusiųjų, yra trumpesnis (1–1,5 val.). Šis skirtumas sutampa su vaikams nustatytu didesniu metaboliniu klirensu.

Naujagimiai

Naujagimiams pusinės eliminacijos periodas trunka vidutiniškai 6–12 valandų, tikriausiai dėl nesubrendusių kepenų bei mažesnio klirenso (žr. 4.4 skyrių).

Nutukę pacientai

Nutukusiems pacientams pusinės eliminacijos periodas trunka ilgiau, negu nenutukusiems (atitinkamai 5,9 val. ir 2,3 val.). Toks skirtumas susidaro dėl maždaug 50% didesnio pasiskirstymo tūrio, patikslinto atsižvelgiant į bendrąjį kūno svorį. Nutukusiems ir nenutukusiems pacientams klirensas reikšmingai nesiskiria.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla

Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, pusinės eliminacijos periodas gali trukti ilgiau ir klirensas gali būti mažesnis negu sveikiems savanoriams (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla

Pacientų, sergančių lėtiniu inkstų veiklos nepakankamumu, ir sveikų savanorių pusinės eliminacijos periodai yra panašūs.

Pacientai, kurių būklė yra kritiška

Kritiškos būklės metu midazolamo pusinės eliminacijos periodas gali būti ilgesnis net iki šešių kartų.

Pacientai, sergantys širdies nepakankamumu

Pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, pusinės eliminacijos periodas trunka ilgiau negu sveikiems savanoriams (žr. 4.4 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vaistinio preparato skiriančiam specialistui reikšmingų ikiklinikinių duomenų, kurie papildytų tai, kas nurodyta kituose vaistinio preparato charakteristikų santraukos skyriuose, nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis

Natrio hidroksidas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Vaistinį preparatą Mizormic injekcinį/infuzinį tirpalą rekomenduojama švirkšti atskirai nuo kitų vaistinių preparatų (atlikti vienkartinę injekciją ar infuziją).

Mizormic injekcinio/infuzinio tirpalo negalima skiesti 6% Makrodex gliukozės tirpalu.

Mizormic injekcinio/infuzinio tirpalo negalima maišyti su šarminės reakcijos tirpalais. Natrio hidrokarbonato tirpale susidaro midazolamo nuosėdos.

Mizormic injekcinio/infuzinio tirpalo negalima maišyti su kitais tirpalais, išskyrus paminėtus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Praskiesto tirpalo, laikomo kambario temperatūroje, fizinis ir cheminis stabilumas nekinta 24 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas tirpalas turėtų būti suvartotas tuojau pat, nebent tirpalas ruošiamas aseptinėmis sąlygomis.

Jei tirpalas nesuvartojamas iš karto, už jo saugojimo laiką ir sąlygas prieš jį suvartojant yra atsakingas vartotojas, bet paprastai tirpalas turėtų būti laikomas ne ilgiau nei 24 valandas 2–8 ^°C temperatūroje.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Bespalvės, neutralaus stiklo ampulės su tirpalu yra supakuotos į kartonines dėžutes.

5 arba 10 x 1 ml

5 arba 10 x 3 ml

5 arba 10 x 10 ml

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Paruošto tirpalo fizinės ir cheminės savybės išlieka nepakitusios iki 24 valandų kambario temperatūroje tuo atveju, jei 15 mg midazolamo skiedžiama su Ringerio, 5% gliukozės, 10% gliukozės arba 0,9% natrio chlorido 100‑1000 ml infuzinio tirpalo.

Dėl mikrobiologinio užterštumo rizikos, paruoštas tirpalas turėtų būti suvartotas nedelsiant. Jei tirpalas nesuvartojamas iš karto, už jo saugojimo laiką ir sąlygas prieš jį suvartojant yra atsakingas vartotojas, bet paprastai turėtų būti laikomas ne ilgiau nei 24 valandas 2–8 °C temperatūroje, nebent vaistas buvo atskiestas kontroliuojamomis ir įteisintomis aseptikos sąlygomis.

Siekiant išvengti galimo nesuderinamumo su kitais tirpalais, Mizormic ampulėse esančio tirpalo negalima maišyti su kitais tirpalais, išskyrus paminėtus ankščiau.