Fluvastatin Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluvastatin Accord 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo plėvele dengtoje tabletėje yra 84,280 mg fluvastatino natrio druskos, atitinkančios 80 mg fluvastatino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Geltonos spalvos, apvali, abipus išgaubta, nuožulniais kraštais, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „F80“, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Dislipidemija

Papildomas suaugusiųjų, sergančių pirmine hipercholesterolemija arba mišria dislipidemija, gydymas kartu su dieta, jei reakcija vien į dietą ir kitokį nefarmakologinį gydymą (pvz., mankštą, kūno svorio mažinimą) yra nepakankama.

Antrinė profilaktika sergant išemine širdies liga

Antrinė sunkių nepageidaujamų širdies reiškinių profilaktika išemine širdies liga sergantiems suaugusiesiems po perkutaninės vainikinių arterijų procedūros (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusieji

Dislipemija

Prieš pradedant gydymą Fluvastatin Accord bei jo metu, pacientas turi laikytis įprastos cholesterolio kiekį mažinančios dietos.

Pradinę ir palaikomąją dozę reikia parinkti kiekvienam pacientui individualiai, atsižvelgiant į pradinę MTL-C koncentraciją ir siekiamą gydymo tikslą.

Rekomenduojama fluvastatino dozė svyruoja nuo 20 mg iki 80 mg per parą. Jei MTL-C koncentraciją siekiama sumažinti < 25%, reikėtų skirti pradinę 20 mg dozę. Jei MTL-C koncentraciją siekiama sumažinti ≥ 25%, rekomenduojama pradinė dozė yra 40 mg. Dozę galima didinti iki 80 mg per parą ir skirti kaip kartą bet kuriuo paros metu vartojamą dozę (vieną Fluvastatin Accord tabletę).

Fluvastatin Accord tiekiamas tik kaip 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės, todėl mažesnių dozių vartoti neįmanoma.

Didžiausias vartojamos dozės riebalų koncentraciją mažinantis poveikis atsiranda per 4 savaites. Dozę reikia keisti kas 4 savaites ar dar daugiau laiko.

Antrinė profilaktika sergant išemine širdies liga

Pacientams, sergantiems išemine širdies liga ir esantiems po perkutaninės vainikinių arterijų procedūros, skiriama 80 mg paros dozė.

Fluvastatino veiksminga vartoti monoterapijai. Jei fluvastatino vartojama kartu su kolestiraminu ar kitokiomis dervomis, fluvastatinoreikia gerti praėjus mažiausiai 4 valandoms po dervų išgėrimo, kad nepasireikštų jungimosi su dervomis sukeltos reikšmingos sąveikos. Jei fluvastatino vartoti kartu su fibratais ar niacinu būtina, reikia gerai pasvarstyti tokio kombinuoto gydymo naudą ir riziką (dėl vartojimo kartu su fibratais ar niacinu žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Fluvastatin Accord tiekiamas tik kaip 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletės, todėl jo vaikams ir paaugliams vartoti negalima

Inkstų funkcijos sutrikimas

Fluvastatinas šalinamas per kepenis, tik mažiau kaip 6% paskirtos dozės išsiskiria su šlapimu. Pacientų, kuriems yra lengvas ar sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme fluvastatino farmakokinetika nekinta, todėl tokiems pacientams dozės koreguoti nereikia; tačiau dėl nepakankamos > 40 mg per parą dozės vartojimo patirties sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo atvejais (kreatinino klirensas < 0,5 ml/sek. arba 30 ml/min.), pradėti gydyti tokiomis dozėmis reikia atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Fluvastatino draudžiama vartoti pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga ar kurių serume transaminazių koncentracija yra nuolat padidėjusi dėl nežinomos priežasties (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi žmonės

Dozės mažinti tokiems pacientams nereikia.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

FluvastatinAccord tabletes galima vartoti valgant arba be maisto, jas būtina nuryti sveikas, užgeriant stikline vandens.

4.3 Kontraindikacijos

Fluvastatino draudžiama vartoti toliau išvardytais atvejais.

• Pacientams, kuriems padidėjęs jautrumas fluvastatinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Pacientams, kuriems yra aktyvi kepenų liga arba nuolatinis transaminazių koncentracijos serume padidėjimas dėl nežinomos priežasties (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).
• Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kepenų funkcija

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką, buvo pranešta apie mirtinus ir nemirtinus kepenų nepakankamumo atvejus, vartojant kai kuriuos statinus, įskaitant fluvastatiną. Nors ir priežastinis gydymo fluvastatinu ryšys nenustatytas, pacientams reikia patarti pranešti apie galimus kepenų nepakankamumo simptomus ar požymius (pvz., pykinimą, vėmimą, apetito nebuvimą, geltą, sutrikusią smegenų funkciją, lengvai atsirandančias kraujosruvas ar kraujavimą), ir pagalvoti apie gydymo nutraukimą.

Kaip ir vartojant kitų lipidų koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, prieš gydymo pradžią, 12 savaitę po gydymo pradžios, po dozės didinimo ir periodiškai vėliau rekomenduojama tirti visų pacientų kepenų funkciją. Jei aspartato aminotransferazės ir alanino aminotransferazės koncentracija daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę normos ribą ir tokia išlieka, gydymą būtina nutraukti. Buvo labai retų galbūt su vaistinio preparato vartojimu susijusių hepatito, kuris nutraukus gydymą išnykdavo, atvejų.

Pacientams, kurie sirgo kepenų liga arba labai piktnaudžiavo alkoholiu, fluvastatino būtina skirti atsargiai.

Griaučių raumenys

Vartojant fluvastatino, buvo gauta pranešimų apie retus miopatijos, labai retus – miozito ir rabdomiolizės atvejus. Dėl neaiškios priežasties atsiradęs difuzinis raumenų skausmas, jautrumas arba silpnumas ir (arba) labai padidėjusi kreatinkinazės (KK) koncentracija gali būti miopatijos, miozito ar rabdomiolizės požymiai.

Pacientams reikėtų patarti skubiai pranešti apie neaiškios priežasties sukeltą raumenų skausmą, jautrumą arba silpnumą, ypač tuo atveju, jeigu kartu pasireiškia bendrasis negalavimas arba karščiavimas.

Kreatinkinazės koncentracijos matavimas

Duomenų, kad statinų vartojantiems pacientams, kuriems nėra simptomų, reikėtų pastoviai tirti bendrąją KK koncentraciją plazmoje ar kitų raumenų fermentų koncentraciją, šiuo metu nėra. Jeigu planuojama tirti KK, tyrimo negalima atlikti po intensyvaus fizinio krūvio ar tokiu atveju, kai yra kitokių KK koncentraciją galinčių didinti aplinkybių, kadangi tokiu atveju rodmenis sunku interpretuoti.

Prieš gydymą

Fluvastatino, kaip ir visų kitų statinų, reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra predispozicinių rabdomiolizės ir jos komplikacijų veiksnių. Prieš pradedant gydymą fluvastatinu, reikia nustatyti kreatinkinazės koncentraciją, jeigu:

• yra inkstų funkcijos sutrikimas;
• yra hipotiroidizmas;
• pacientui arba jo kraujo giminaičiams buvo paveldimas raumenų sutrikimas;
• anksčiau vartojant statinų ar fibratų, buvo toksinis poveikis raumenims;
• piktnaudžiaujama alkoholiu;
• sepsis;
• hipotenzija;
• pernelyg didelis raumenų darbas;
• didelė operacija;
• sunkūs metaboliniai, endokrininiai ar elektrolitų sutrikimai;
• pacientas senyvas (> 70 metų). Ar tokiam pacientui būtina nustatyti kreatinkinazės koncentraciją sprendžiama pagal tai, ar yra, ar nėra kitokių rabdomiolizės predispozicinių veiksnių.

Tokiomis aplinkybėmis reikia apsvarstyti galimą gydymo riziką ir naudą. Rekomenduojama stebėti klinikinę paciento būklę. Jeigu pradinė KK koncentracija yra reikšmingai padidėjusi (> 5 kartus viršija VNR), per 5–7 dienas ją reikia dar kartą nustatyti, kad šie duomenys būtų patvirtinti. Jeigu KK koncentracija išlieka reikšmingai padidėjusi (> 5 kartus viršija VNR), gydymo pradėti negalima.

Gydymo metu

Jeigu fluvastatino vartojantiems pacientams atsiranda raumenų pažeidimo simptomų, pvz., skausmas, silpnumas ar mėšlungis, reikia nustatyti KK koncentraciją. Jai reikšmingai padidėjus (> 5 kartus viršija VNR), gydymą būtina nutraukti.

Jeigu yra sunkių raumenų pažeidimo simptomų ar dėl jų kasdien jaučiamas diskomfortas, nors KK koncentracijos padidėjimas ≤ 5 kartus viršija VNR, būtina apsvarstyti gydymo nutraukimą.

Simptomams išnykus ir KK koncentracijai sunormalėjus, galima apsvarstyti gydymo fluvastatinu ar kitu statinu atnaujinimą, skiriant mažiausią dozę ir pacientą atidžiai stebint.

Gauta duomenų, kad miopatijos rizika būna didesnė pacientams, kurie vartoja imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų (įskaitant ciklosporiną), fibratų, nikotino rūgšties ar eritromicino kartu su kitokiais HMG-KoA reduktazės inhibitoriais. Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje pacientams, kurie kartu su fluvastatinu vartojo ciklosporino ar kolchicinų, buvo pavienių miopatijos atvejų. Pacientams, kurie vartoja minėtų vaistinių preparatų, fluvastatino reikia skirti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Pacientams, vartojusiems kai kurių statinų (ypač jei gydyta ilgai), buvo pavienių intersticinės plaučių ligos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Ši liga gali pasireikšti dispnėja, neproduktyviu kosuliu bei bendros sveikatos būklės pablogėjimu (nuovargiu, kūno svorio mažėjimu ir karščiavimu). Jei įtariama, kad pacientas susirgo intersticine plaučių liga, gydymą statinais būtina nutraukti.

Cukrinis diabetas

Tam tikrais duomenimis statinų grupės vaistiniai preparatai didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė cukrinio diabeto rizika, gali sukelti tokio laipsnio hiperglikemiją, dėl kurios taikytinas gydymas kaip sergant cukriniu diabetu. Vis dėlto šią riziką nusveria statinų sukeliamas kraujagyslių ligų rizikos sumažėjimas, todėl tai neturi būti priežastis nutraukti gydymą statinais. Rizikos grupės pacientams (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) būtinas klinikinis ir biocheminis stebėjimas laikantis nacionalinių rekomendacijų. 

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Jaunesnių kaip 18 metų pacientų ilgesnio kaip 2 metų gydymo veiksmingumas ir saugumas netirtas. Duomenų apie ilgalaikio gydymo poveikį fiziniam, intelektualiniam ir lytiniam brendimui nėra. Ar ilgalaikis gydymas Fluvastatin Accord vaikystėje yra veiksmingas mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus, nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

Fluvastatinas buvo tiriamas tik su 9 metų ir vyresniais vaikais, sergančiais heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (daugiau informacijos pateikta 5.1 skyriuje). Prieš pradedant lytiškai nesubrendusių vaikų gydymą, reikia kruopščiai įvertinti galimą riziką ir naudą, kadangi tokių pacientų gydymo patirties yra labai nedaug.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Duomenų apie pacientų, sergančių labai reta liga homozigotine šeimine hipercholesterolemija, gydymą fluvastatinu nėra.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fibratai ir niacinas

Fluvastatino vartojant kartu su bezafibratu, gemfibroziliu, ciprofibratu arba niacinu (nikotino rūgštimi), kliniškai reikšmingo poveikio fluvastatino ar kitų lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų biologiniam prieinamumui nenustatyta. Vis dėlto pacientams, kurie vartojo HMG-KoA reduktazės inhibitorių kartu su bet kuria iš nurodytų medžiagų, padidėjo miopatijos ir (arba) rabdomiolizės rizika, todėl būtina gerai apsvarstyti tokio kombinuoto gydymo naudą ir riziką ir jį skirti labai atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Kolchicinai

Fluvastatino vartojant kartu su kolchicinais, pavieniais atvejais pasireiškė toksinis poveikis raumenims, įskaitant raumenų skausmą ir silpnumą bei rabdomiolizę. Būtina gerai apsvarstyti tokio kombinuoto gydymo naudą ir riziką ir jį skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Ciklosporinas

Tyrimų su pacientais, kuriems persodintas inkstas, metu nustatyta, kad vartojama pastovi ciklosporino dozė fluvastatino (iki 40 mg per parą) biologinio prieinamumo kliniškai reikšmingai nedidina. Kito tyrimo metu Fluvastatin Accord tabletes (80 mg fluvastatino) vartojant pacientams, kuriems persodintas inkstas, nustatyta, kad pacientų, vartojančių pastovią ciklosporino dozę, organizme fluvastatino ekspozicija (AUC) ir didžiausia koncentracija (C_max) būna 2 kartus didesnė negu atitinkami ankstesnių tyrimų metu nustatyti sveikų žmonių rodmenys. Nors toks fluvastatino koncentracijos padidėjimas yra kliniškai nereikšmingas, minėtų preparatų skirti vartoti kartu reikia atsargiai. Pradinė ir palaikomoji kartu su ciklosporinu vartojamo fluvastatino dozė turi būti kiek įmanoma mažesnė.

Fluvastatino kapsulės (40 mg fluvastatino) ir fluvastatino tabletės (80 mg fluvastatino) kartu vartojamo ciklosporino biologiniam prieinamumui įtakos neturėjo.

Varfarinas ir kiti kumarino dariniai

Tyrimų su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad vartojant fluvastatino ir varfarino (vienkartinę dozę), varfarino koncentracija plazmoje ir protrombino laikas nepageidaujamai nepakito, palyginti su vien varfarino vartojančių pacientų rodmenimis. Vis dėlto pacientams, vartojusiems fluvastatino kartu su varfarinu ar kitais kumarino dariniais, buvo pavienių kraujavimo epizodų ir (arba) protrombino laiko pailgėjimo atvejų. Pradedant arba užbaigus pacientų, kurie vartoja varfarino ar kitų kumarino darinių, gydymą fluvastatinu arba pakeitus jo dozę, rekomenduojama nustatyti protrombino laiką.

Rifampicinas

Rifampicino (rifampino) vartojusiems sveikiems savanoriams pavartojus fluvastatino, pastarojo preparato biologinis prieinamumas buvo maždaug 50% mažesnis. Nors klinikinių duomenų, kad pacientams, ilgai vartojantiems rifampicino (pvz., nuo tuberkuliozės), pakistų fluvastatino lipidų koncentraciją mažinantis poveikis, šiuo metu nėra, norint užtikrinti pageidaujamą riebalų koncentracijos sumažėjimą, gali prireikti atitinkamai koreguoti fluvastatino dozavimą.

Geriamieji vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto

Pacientams, kurie vartoja geriamųjų sulfonilšlapalo preparatų (glibenklamido (gliburido), tolbutamido) nuo insulino nepriklausomam (2 tipo) cukriniam diabetui gydyti (NINCD), pradėjus kartu vartoti fluvastatino, kliniškai reikšmingų glikemijos kontrolės pokyčių neatsiranda. Glibenklamidu gydomiems NINCD sergantiems pacientams (n=32) 14 parų pavartojus 2 kartus per parą po 40 mg fluvastatino, glibenklamido vidutinis C_max, AUC ir t_1/2 padidėjo atitinkamai maždaug 50%, 69% ir 121%. Glibenklamidas (5‑20 mg paros dozė) pacientams, sirgusiems nuo insulino nepriklausomu (2 tipo) cukriniu diabetu (NINCD), vidutinį fluvastatino C_max ir AUC padidino atitinkamai 44% ir 51%. Šio tyrimo metu gliukozės, insulino ir C baltymo koncentracija nepakito. Vis dėlto, jeigu fluvastatino paros dozė padidinama iki 80 mg, glibenklamido (gliburido) ir kartu fluvastatino vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Tulžies rūgštis surišančios medžiagos

Fluvastatino reikia gerti praėjus mažiausiai 4 valandoms po dervų (pvz., kolestiramino) išgėrimo, kad nepasireikštų jungimosi su dervomis sukelta reikšminga sąveika.

Flukonazolas

Flukonazolo (CYP 2C9 inhibitoriaus) vartojusiems sveikiems savanoriams pavartojus fluvastatino, pastarosios medžiagos ekspozicija ir didžiausia koncentracija buvo didesnė atitinkamai maždaug 84% ir 44%. Nors klinikinių duomenų, kad pacientams, kurie prieš gydymą fluvastatinu 4 paras vartojo flukonazolo, pakito jo saugumo pobūdis, nėra, vis dėlto fluvastatino skirti kartu su flukonazolu reikia atsargiai.

Histamino H2 receptorių blokatoriai ir protonų siurblio inhibitoriai

Kartu su cimetidinu, ranitidinu ar omeprazolu vartojamo fluvastatino biologinis prieinamumas padidėja, tačiau toks pokytis yra kliniškai nereikšmingas.

Fenitoinas

Kartu su fluvastatinu vartojamo fenitoino farmakokinetikos pokyčiai yra reliatyviai nedideli ir kliniškai nereikšmingi. Taigi, jei kartu vartojama fluvastatino, pakanka įprastai stebėti fenitoino koncentraciją plazmoje.

Širdį ir kraujagysles veikiantys vaistiniai preparatai

Fluvastatino vartojant kartu su propranololiu, digoksinu, losartanu ar amlodipinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nebūna. Farmakokinetiniai duomenys rodo, kad fluvastatino skiriant vartoti kartu su minėtais vaistiniais preparatais, keisti dozavimo ar paciento stebėjimo nereikia.

Itrakonazolas ir eritromicinas

Kartu su stipriais citochromo P450 (CYP) 3A4 inhibitoriais itrakonazolu ir eritromicinu vartojamo fluvastatino biologinis prieinamumas pakito minimaliai. Įvertinus tai, kad šio fermento įtaka fluvastatino metabolizmui yra minimali, netikėtinas ir kitų CYP 3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, ciklosporino) poveikis fluvastatino biologiniam prieinamumui.

Greipfrutų sultys

Kadangi fluvastatino ir kitų CYP3A4 substratų sąveikos neatsiranda, fluvastatino sąveika su greipfrutų sultimis netikėtina.

4.6 Nėštumo, žindymo laikotarpis ir vaisingumas 

Nėštumas

Duomenų apie fluvastatino vartojimą nėštumo metu nepakanka.

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai slopina cholesterolio ir galbūt kitų iš cholesterolio susidarančių biologiškai aktyvių medžiagų sintezę, todėl vartojami nėštumo metu gali pakenkti vaisiui. Dėl to fluvastatino nėščioms moterims vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Jeigu Fluvastatin Accord vartojanti moteris pastoja, gydymą būtina nutraukti.

Žindymas

Atsižvelgiant į ikiklinikinių tyrimų duomenis, tikėtina, kad fluvastatino patenka į moters pieną. Duomenų apie fluvastatino poveikį naujagimiams ir kūdikiams nepakanka.

Fluvastatino krūtimi maitinančioms moterims vartoti negalima.

Vaisingumas

Atliekant tyrimus su gyvūnais, poveikio patinėlių ir patelių vaisingumui pastebėta nebuvo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos yra nedideli virškinimo trakto simptomai, nemiga ir galvos skausmas. 

1 lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnumą (pirmiausia eina dažniausios). Sutrikimai skirstomi taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (≥ 1/10 000, <1/1 000), labai reti (< 1/10,000), įskaitant pavienius atvejus. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

*Paremta pranešimais apie spontaninius ir literatūros šaltiniuose aprašytus atvejus, gautais fluvastatiną pateikus į rinką. Kadangi apie šias nepageidaujamas reakcijas savanoriškai pranešė neaiškaus dydžio populiacija, jų dažnumo tinkamai įvertinti neįmanoma ir todėl jam priskirta kategorija „dažnis nežinomas“.

Toliau išvardyti nepageidaujami reiškiniai atsirado vartojant kai kurių statinų.

• Miego sutrikimai, įskaitant nemigą ir košmariškus sapnus.
• Atminties netekimas.
• Lytinės veiklos sutrikimas.
• Depresija.
• Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač jei gydoma ilgai (žr. 4.4 skyrių).
• Cukrinis diabetas. Dažnis priklausys nuo rizikos veiksnių buvimo ar nebuvimo (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m3, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija).

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Dviejų atvirų nelyginamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 114 heterozigotine šeimine hipercholesterolemija sirgusių vaikų ir paauglių nuo 9 iki 17 metų amžiaus, metu nustatyta, kad fluvastatino saugumo pobūdis buvo panašus kaip ir suaugusiems žmonėms. Nė vieno iš šių dviejų klinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėta poveikio augimui ar lytiniam brendimui. Vis dėlto šių tyrimų metu galimybių nustatyti gydymo poveikį augimui ar lytiniam brendimui buvo nedaug.

Laboratoriniai duomenys

Buvo biocheminių kepenų funkcijos rodmenų nenormalumo, susijusio su HMG-KoA reduktazės inhibitorių ir kitokių lipidų koncentraciją mažinančių preparatų vartojimu, atvejų. Apibendrinus kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenis, nustatyta, kad fluvastatino 20 mg kapsulių paros dozė, fluvastatino 40 mg kapsulių paros dozė, fluvastatino 80 mg tablečių paros dozė ir du kartus per parą vartojama fluvastatino 40 mg kapsulių dozė patvirtintą alanino aminotransferazės ar aspartato aminotransferazės koncentraciją daugiau kaip 3 kartus nei VNR padidino atitinkamai 0,2%, 1,5‑1,8%, 1,9% ir 2,7‑4,9% pacientų. Daugumai pacientų šie nenormalūs biocheminiai rodmenys simptomų nesukėlė. Reikšmingas KK koncentracijos padidėjimas (daugiau kaip 5 kartus viršijantis VNR) atsirado labai nedideliam (0,3‑1,0%) pacientų skaičiui.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie fluvastatino perdozavimą yra nedaug. Specifinio fluvastatino perdozavimo gydymo nėra. Jei perdozuojama, prireikus skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas. Būtina atlikinėti kepenų funkcijos tyrimus ir nustatinėti KK koncentraciją serume.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C 10A A04.

Fluvastatinas, visiškai sintetinė cholesterolio kiekį mažinanti medžiaga, yra konkurencinis HMG-KoA reduktazės, kuri lemia už HMG-KoA virtimą sterolių (įskaitant cholesterolį) prekursoriumi mevalonatu, inhibitorius. Pagrindinis fluvastatino poveikis pasireiškia kepenyse. Fluvastatinas yra raceminis dviejų eritroenantiomerų mišinys, iš jų tik vienas sukelia farmakologinį poveikį. Dėl cholesterolio biosintezės slopinimo mažėja cholesterolio kiekis kepenų ląstelėse, todėl stimuliuojama MTL receptorių sintezė ir skatinamas MTL dalelių pasisavinimas. Suminis tokių mechanizmų sukeltas poveikis yra cholesterolio koncentracijos plazmoje mažėjimas.

Fluvastatinas mažina bendrojo-C, MTL-C, Apo B ir trigliceridų bei didina DTL-C koncentraciją pacientams, kuriems yra hipercholesterolemija ir mišri dislipemija.

12 placebu kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavo IIa ar IIb tipo hiperlipoproteinemija sirgę pacientai, metu, vien fluvastatino vartojo 1 621 pacientas, paros dozė buvo 20 mg, 40 mg arba 80 mg (po 40 mg du kartus per parą), gydymas truko mažiausiai 6 savaites. Atlikus duomenų, gautų po 24 gydymo savaičių, analizę, nustatyta, kad 20 mg, 40 mg ir 80 mg paros dozės sukelia nuo dozės priklausomą bendrojo-C, MTL-C, Apo B ir trigliceridų koncentracijos sumažėjimą ir DTL-C sumažėjimą (žr. 2 lentelę).

Trijų pagrindinių tyrimų metu fluvastatino vartojo daugiau kaip 800 pacientų (aktyvus gydymas truko 24 savaites), poveikis lygintas su kartą ar du per parą vartojamo fluvastatino 40 mg poveikiu. Kartą per parą vartotas fluvastatinas 80 mg reikšmingai sumažino bendrojo-C, MTL-C, trigliceridų (TG) ir Apo B koncentraciją (žr. 2 lentelę).

Pastebima terapinė reakcija atsiranda per dvi savaites, stipriausia – per keturias savaites. Po keturių gydymo savaičių MTL-C sumažėjimo mediana buvo 38%, 24 savaitę (vertinamoji baigtis) - 35%. Reikšmingas padidėjo ir DTL-C koncentracija.

2 lentelė. Procentinio lipidų parametrų pokyčio nuo pradinio rodmens mediana 24 savaitę

Placebu kontroliuoti tyrimai (vartota fluvastatino kapsulių) ir aktyviai kontroliuoti tyrimai (vartota fluvastatino pailginto atpalaidavimo tablečių) 

¹ Duomenys apie fluvastatino kapsules gauti 12 placebu kontroliuotų tyrimų metu

² Duomenys apie fluvastatino 80 mg pailginto atpalaidavimo tabletes gauti trijų 24 savaites trukusių kontroliuotų tyrimų metu.

Lipoproteinų ir vainikinių kraujagyslių aterosklerozės klinikinio tyrimo (angl. Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study, LCAS), kuriame dalyvavo 35‑75 metų moterys ir vyrai, sirgę išemine širdies liga (visų pacientų plazmoje pradinė MTL-C koncentracija buvo 3,0‑4,9 mmol/l, t. y. 115‑190 mg/dl), metu fluvastatino poveikis vainikinių kraujagyslių aterosklerozei nustatinėtas kiekybiniu vainikinių kraujagyslių angiografijos metodu. Šio atsitiktinių imčių dvigubai koduoto kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 429 pacientai vartojo 40 mg fluvastatino paros dozę arba placebo. Vainikinių kraujagyslių angiogramos buvo vertintos kiekybiniu metodu tyrimo pradžioje ir po 2,5 metų trukusio gydymo. Jas buvo įmanoma vertinti 340 pacientų iš 429. Gydymas fluvastatinu per 2,5 metų sumažino vainikinių kraujagyslių aterosklerozinių pažeidimų progresavimą 0,072 mm (95% konfidencialumo intervalai, kai skirtumas tarp gydymo grupių buvo nuo −0,1222 iki −0,022 mm), matuojant minimalaus spindžio skersmens pokytį (vartojant fluvastatino jis buvo −0,028 mm, vartojant placebo −0,100 mm). Tiesioginės koreliacijos tarp angiografijos duomenų ir širdies bei kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos nenustatyta. 

Lescol procedūrų prevencijos tyrimo (angl. The Lescol Intervention Prevention Study, LIPS) metu vertintas fluvastatino poveikis sunkių nepageidaujamų širdies reiškinių (angl. major adverse cardiac events, MACE), t. y. kardialinės mirties, nemirtino miokardo infarkto ir vainikinės revaskuliarizacijos, atsiradimui pacientams, kurie sirgo išemine širdies liga ir kuriems prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu buvo atlikta sėkminga perkutaninė procedūra. Tyrime dalyvavo 18‑80 metų vyrai ir moterys, kurių bendrojo-C koncentracija prieš pradedant gydymą buvo 3,5–7,0 mmol/l (135‑270 mg/dl).

Šiame atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuotame tyrime fluvastatino (n=844) 80 mg paros dozė, vartota 4 metus, reikšmingai (22%) sumažino pirmojo MACE riziką (p=0,013), palyginti su placebu (n=833). Pirminė vertinamoji baigtis (MACE) pasireiškė 21,4% fluvastatino ir 26,7% placebo vartojusių pacientų (absoliučios rizikos skirtumas 5,2%; 95% PI: 1,1‑9,3). Palankus poveikis buvo ypač pastebimas pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu, bei pacientams, kuriems liga buvo apėmusi kelias kraujagysles.

Vaikų populiacija 

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Fluvastatino pailginto atpalaidavimo tablečių ir fluvastatino kapsulių (20–40 mg du kartus per parą) saugumas ir veiksmingumas 9–16 metų vaikams ir paaugliams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo vertinamas 2 atvirų nekontroliuojamų 2 metus trukusių klinikinių tyrimų metu. 114 pacientų (66 berniukai ir 48 mergaitės) vartojo fluvastatino: fluvastatino kapsulių (paros dozė svyravo nuo 20 mg iki du kartus per parą vartojamos 40 mg dozės) arba fluvastatino 80 mg pailginto atpalaidavimo tablečių, dozę koreguojant pagal MTL-C reakciją.

Pirmajame tyrime dalyvavo 29 lytiškai nesubrendę (9–12 metų) berniukai, kurių MTL-C pagal amžių viršijo 90-ąją procentilę ir kurių vienas iš tėvų sirgo pirmine hipercholesterolemija ir kurių kraujo giminaičiams buvo arba ankstyva išeminė širdies liga, arba sausgyslių ksantomų. Vidutinė pradinė MTL-C buvo 226 mg/dl (atitinka 5,8 mmol/l) (svyravimo ribos: 137–354 mg/dl (atitinka 3,6–9,2 mmol/l). Visi pacientai iš pradžių vartojo 20 mg fluvastatino paros dozę, vėliau kas 6 savaites paros dozė buvo didinama: iki 40 mg, po to – iki 80 mg (po 40 mg 2 kartus per parą), siekiant, kad MTL-C būtų 96,7‑123,7 mg/dl (2,5‑3,2 mmol/l). 

Antrajame tyrime dalyvavo 85 10–16 metų berniukai ir mergaitės, kurių arba MTL-C buvo >190 mg/dl (atitinka 4,9 mmol/), arba MTL-C buvo >160 mg/dl (atitinka 4,1 mmol/l) ir kuriems kartu nustatytas vienas arba daugiau išeminės širdies ligos rizikos veiksnių, arba MTL-C buvo >160 mg/dl (atitinka 4,1 mmol/l) ir kartu patvirtintas MTL-C receptorių defektas. Vidutinė pradinė MTL-C koncentracija buvo 225 mg/dl (atitinka 5,8 mmol/l) (reikšmių ribos: 148‑343 mg/dl, atitinka 3,8‑8,9 mmol/l). Visi pacientai iš pradžių vartojo 20 mg fluvastatino paros dozę, vėliau kas 6 savaites paros dozė buvo didinama: iki 40 mg, po to – iki 80 mg (vartota fluvastatino 80 mg pailginto atpalaidavimo tablečių), siekiant, kad MTL-C būtų <130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientų buvo prasidėjusi arba jau pasibaigusi branda (veiksmingumas vertintas 69 pacientams).

Pirmajame tyrime, kuriame dalyvavo berniukai, kurių brendimas dar nebuvo prasidėjęs, 20–80 mg fluvastatino paros dozė bendrojo‑C ir MTL-C koncentraciją plazmoje sumažino atitinkamai 21% ir 27%. Vidutinė MTL-C koncentracija buvo 161 mg/ml (atitinka 4,2 mmol/l) (reikšmių ribos: 74‑336 mg/dl, atitinka 1,9‑8,7 mmol/l). Antrajame tyrime, kuriame dalyvavusiems berniukams ir mergaitėms buvo prasidėjusi arba jau pasibaigusi branda, 20–80 mg fluvastatino paros dozė bendrojo‑C ir MTL-C koncentraciją plazmoje sumažino atitinkamai 22% ir 28%. Vidutinė MTL-C koncentracija buvo 159 mg/ml (atitinka 4,1 mmol/l) (reikšmių ribos: 90‑295 mg/dl, atitinka 2,3–7,6 mmol/l).

Abiejų tyrimų metu daugumai pacientų (83% pirmojo tyrimo ir 89% antrojo) dozę reikėjo didinti iki didžiausios paros dozės, t. y. 80 mg. Baigiant tyrimą, 26–30% abiejų tyrimų pacientų buvo pasiekta tikslinė MTL-C koncentracija, t. y. < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Nevalgiusių savanorių išgertas fluvastatinas buvo greitai ir visas (98%) absorbuojamas. Išgėrus fluvastatino pailginto atpalaidavimo tablečių, fluvastatino absorbcija būna 60% lėtesnė, negu išgėrus kapsulių, o vidutinis fluvastatino buvimo plazmoje laikas pailgėja maždaug 4 valandomis. Pavalgius išgerto vaistinio preparato absorbcija būna lėtesnė.

Pasiskirstymas

Fluvastatinas daugiausiai veikia kepenyse, ten ir metabolizuojama didžioji jo dalis. Absoliutus biologinis prieinamumas, įvertintas pagal sisteminę koncentraciją kraujyje, yra 24 %.Tariamasis vaistinio preparato pasiskirstymo tūris (V_z/f) yra 330 l. Daugiau kaip 98% kraujyje esančio vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų. Šiam prisijungimui fluvastatino koncentracija plazmoje, kartu vartojamas varfarinas, salicilo rūgštis ir gliburidas įtakos nedaro.

Biotransformacija

Daugiausia fluvastatino metabolizuojama kepenyse. Kraujyje būnantys pagrindiniai junginiai yra fluvastatinas ir farmakologiškai neaktyvus N-desizopropil-propiono rūgšties metabolitas. Hidroksilinti metabolitai sukelia farmakologinį poveikį, tačiau į sisteminę kraujotaką nepatenka. Yra daug fluvastatino biotransformacijos būdų, alternatyvių su citochromu P450 (CYP 450) susijusiam mechanizmui, todėl fluvastatino metabolizmas yra reliatyviai nejautrus CYP 450 slopinimui.

Fluvastatinas slopino tik junginių, kuriuos metabolizuoja CYP 2C9, metabolizmą. Nors konkurencinė sąveika tarp fluvastatino ir medžiagų, kurios yra CYP 2C9 substratai (pvz., diklofenako, fenitoino, tolbutamido ir varfarino), galima, klinikiniai duomenys rodo, kad ji yra mažai tikėtina.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams pavartojus 3H fluvastatino, maždaug 6% radioaktyvumo išsiskyrė su šlapimu ir 93% su išmatomis; fluvastatinas sudarė mažiau kaip 2% viso išsiskyrusio radioaktyvumo. Apskaičiuotasis fluvastatino klirensas iš žmogaus plazmos (CL/f) yra 1,8 (± 0,8 l/min.). Vertinant koncentraciją nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, duomenų, kad vartojant 80 mg paros dozę, fluvastatino kauptųsi organizme, nėra. Išgėrus 40 mg fluvastatino, galutinis pusinės fluvastatino eliminacijos laikas yra 2,3 (± 0,9) valandos.

Ypatingos pacientų grupės

Vertinant visą populiaciją, galima daryti išvadą, kad amžius ir lytis fluvastatino koncentracijai plazmoje įtakos neturi. Vis dėlto moterų ir senyvų žmonių reakcija į gydymą buvo didesnė. Kadangi daugiausia fluvastatino šalinama su tulžimi ir daug preparato suyra ikisisteminio metabolizmo metu, preparato gali kauptis kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių pacientų organizme (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Duomenų apie farmakokinetiką vaikų organizme nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastų ikiklinikinių tyrimų, įskaitant farmakologinio saugumo, genotoksiškumo, kartotinių dozių toksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai tyrimus, duomenys kitokio pavojaus pacientui nerodo, nei tikėtina rizika dėl farmakologinio preparato veikimo mechanizmo. Toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta įvairių pokyčių, kurie būdingi HMG-KoA reduktazės inhibitoriams. Remiantis klinikinio stebėjimo duomenimis, rekomenduojama atlikti kepenų funkcijos tyrimus (žr. 4.4 skyrių). Kitoks gyvūnams stebėtas toksinis poveikis buvo arba neaktualus žmonėms, arba pasireiškė esant tokiai preparato ekspozicijai, kuri pakankamai viršija didžiausią galimą ekspoziciją žmogaus organizme, taigi rodo nedidelę svarbą klinikiniam vartojimui. Nepaisant teorinių svarstymų dėl cholesterolio svarbos embriono vystymuisi, su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys embriotoksinio poveikio ar teratogeninių fluvastatino savybių nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalio-vandenilio karbonatas

Povidonas K-30

Hidroksipropilceliuliozė

Hipromeliozė K 100

Hipromeliozė K 4M

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 3 350

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30°C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/Al/PVC/Al lizdinės plokštelės.

Kartono dėžutėje yra 7, 14, 28, 30, 56, 70, 84, 90 ir 98 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.