Memantinas Torrent

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Memantinas Torrent 10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg memantino hidrochlorido, atitinkančio 8,31 mg memantino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

10 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos arba beveik baltos, ovalios, maždaug 13,0 x 5,5 mm dydžio, abipus išgaubtos, nuožulniais kraštais, dengtos plėvele, vienoje jų pusėje įspausta „10“, kita pusė yra su vagele. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vidutinio sunkumo ir sunkios Alzheimerio ligos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Šiuo vaistiniu preparatu turi pradėti gydyti ir gydymo metu pacientą prižiūrėti gydytojas, turintis Alzheimerio ligos diagnozės nustatymo ir jos gydymo patirtį. Gydyti galima pradėti tuo atveju, jeigu yra slaugytojas, kuris galės reguliariai prižiūrėti šio vaistinio preparato vartojimą. Ligos diagnozę būtina nustatyti, laikantis dabartinių nurodymų. Memantino toleravimas ir dozavimas turi būti reguliariai įvertinami, pageidautina kas tris mėnesius nuo gydymo pradžios. Po to, memantino klinikinė nauda pacientui ir gydymo toleravimas turi būti reguliariai įvertinami remiantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis. Palaikomasis gydymas gali būti tęsiamas tol, kol yra gydomasis poveikis ir pacientas gerai toleruoja gydymą memantinu. Apie gydymo memantinu nutraukimą reikia pagalvoti, jei nebėra terapinio poveikio požymių arba pacientas netoleruoja gydymo.

Suaugusiems žmonėms

Dozės titravimas

Memantinas Torrent 10/20 mg plėvele dengtos tabletės

Maksimali paros dozė yra 20 mg. Kad sumažėtų vaistinio preparato nepageidaujamo poveikio pasireiškimo rizika, palaikomoji dozė nustatoma per pirmąsias 3 savaites, pradinę dozę kas savaitę didinant 5 mg taip, kaip nurodyta toliau.

1 savaitė (1–7 diena):

Pacientas 7 dienas kartą per parą turi gerti 5 mg dozę.

2 savaitė (8–14 diena):

Pacientas 7 dienas kartą per parą turi gerti 10 mg dozę.

3 savaitė (15–21 diena):

Pacientas 7 dienas kartą per parą turi gerti 15 mg dozę.

Nuo 4 savaitės:

Pacientas kartą per parą turi gerti 20 mg dozę.

Palaikomoji dozė

Rekomenduojama palaikomoji dozė yra 20 mg per parą.

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyviems pacientams

Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais, vyresniems nei 65 metų žmonėms paros dozė yra 20 mg (20 mg kartą per parą), kaip nurodyta aukščiau.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 50‑80 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Jei yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30‑49 ml/min.), paros dozė yra 10 mg. Jei toleruojama gerai, po mažiausiai 7 gydymo parų paros dozė gali būti didinama iki 20 mg pagal standartinę titravimo schemą. Ligoniams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas 5‑29 ml/min.), paros dozė turėtų būti 10 mg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (Child-Plugh A ir Child-Plugh B), dozės koreguoti nereikia. Apie ligonių, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, gydymą memantinu duomenų nėra. Memantinas Torrent nerekomenduojama skirti sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams.

Vaikų populiacija

Dėl saugumo ir veiksmingumo duomenų trūkumo jaunesnių negu 18 metų vaikų Memantinas Torrent gydyti nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Memantinas Torrent reikia vartoti kartą per parą ir gerti kasdien tuo pačiu metu. Plėvele dengtų tablečių galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus, kurie serga epilepsija ir kuriems anksčiau buvo traukulių priepuolių arba pacientus, kurie turi rizikos faktorių, sukeliančių epilepsiją, šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai.

Kartu su memantinu nerekomenduojama vartoti N-metil-D-aspartato (NMDA) antagonistų (amantadino, ketamino, dekstrometorfano). Šios medžiagos veikia tą pačią receptorių sistemą, kaip ir memantinas, todėl nepageidaujamas poveikis (daugiausia centrinei nervų sistemai, CNS) gali pasireikšti daug dažniau ar būti stipresnis (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Pacientus, kuriems yra veiksnių, galinčių gydymo memantinu metu padidinti šlapimo pH (žr. 5.2 skyriaus poskyrį „Eliminacija“), būtina atidžiai stebėti. Prie minėtų veiksnių priklauso esminis dietos pakeitimas, pvz., vietoj mėsiškų patiekalų pradėjus vartoti vegetariškų, arba didelio kiekio šarminamųjų buferinių medžiagų vartojimas. Be to, šlapimo pH gali padidėti inkstų kanalėlių acidozės metu ir sergant sunkia šlapimo organų infekcine liga, sukelta Proteus bakterijų.

Ligoniai, kuriuos neseniai ištiko miokardo infarktas, kurie serga nekontroliuojama hipertenzija arba dekompensuotu staziniu širdies nepakankamumu (III-IV funkcinės klasės pagal Niujorko širdies asociacijos (NYHA) klasifikaciją), į daugumą klinikinių tyrimų įtraukti nebuvo. Dėl šios priežasties duomenų apie tokių pacientų gydymą yra nedaug ir juos gydymo metu būtina atidžiai prižiūrėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Toliau išvardyta sąveika galima dėl memantino veikimo būdo ir dėl sukeliamo farmakologinio poveikio.

• Dėl veikimo būdo memantinas, kaip ir kiti NMDA antagonistai, gali stiprinti kartu vartojamų L dopos, dopaminerginių agonistų bei anticholinerginių preparatų poveikį, silpninti barbitūratų ir neuroleptikų poveikį. Memantinas gali keisti kartu vartojamų skeleto raumenis atpalaiduojančių preparatų dantroleno bei baklofeno poveikį, todėl gali reikėti koreguoti jų dozę.
• Kartu su amantadinu memantino vartoti negalima, kadangi gali pasireikšti toksinė psichozė: abi veikliosios medžiagos yra panašios cheminės struktūros NMDA antagonistai. Panaši sąveika galima ir su ketaminu bei dekstrometorfanu (žr. 4.4 skyrių). Remiantis vienu mokslinėje literatūroje aprašytu atveju, rizika galima ir kartu su memantinu vartojant fenitoino.
• Kitos veikliosios medžiagos, kurios iš organizmo išskiriamos veikiant tai pačiai inkstų katijonų pernešimo sistemai kaip ir amantadino atveju (pvz., cimetidinas, ranitidinas, prokainamidas, chinidinas, chininas, nikotinas), gali didinti memantino kiekį plazmoje.
• Kartu su memantinu vartojant hidrochlortiazido arba bet kokio kombinuotojo jo preparato, gali sumažėti hidrochlortiazido kiekis kraujo serume.
• Po memantino pateikimo rinkai pacientams, kurie kartu su šiuo vaistiniu preparatu vartojo varfarino, pavieniais atvejais padidėjo tarptautinis normalizuotas santykis (TNS). Nors priežastinis tokio pokyčio ryšys nenustatytas, pacientams, gydomiems memantinu ir kartu geriamaisiais antikoaguliantais, patariama atidžiai stebėti protrombino laiką arba TNS.

Sveikiems jauniems individams atliktuose vienos dozes farmakokinetikos tyrimuose veikliųjų medžiagų sąveikos tarp gliburido/metformino ar donepezilio ir memantino nenustatyta.

Sveikiems jauniems individams atliktuose klinikiniuose tyrimuose memantino poveikio galantamino farmakokinetikai nenustatyta.

CYP izofermentų (1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 bei 3A), monooksigenazės, kurios sudėtyje yra flavino, epoksido hidralazės ar sulfatacijos, memantinas in vitro neslopina.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie memantino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad kai memantino ekspozicija buvo tokia pat arba šiek tiek didesnė, nei būna žmogaus organizme, sulėtėja vaisiaus augimas (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Nėščias moteris memantinu galima gydyti tik jei neabejotinai būtina.

Žindymas

Ar memantinas išsiskiria su motinos pienu, nežinoma, tačiau memantinas yra lipofilinė medžiaga, todėl į pieną patekti gali. Memantino vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie memantino poveikį žmogaus vaisingumui nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Sergant vidutinio sunkumo arba sunkia Alzheimerio liga, gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus paprastai sutrinka. Memantinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai, todėl ambulatorinius pacientus būtina įspėti, kad jie būtų ypač atsargūs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu 1784 lengva, vidutinio sunkumo ar sunkia Alzheimerio liga sergantys ligoniai buvo gydyti memantinu, 1596 - placebu. Bendras nepageidaujamų reakcijų dažnis memantinu gydomiems tiriamiesiems buvo toks pat, kaip placebo vartojusiems pacientams. Paprastai nepageidaujamos reakcijos būdavo lengvos arba vidutinio sunkumo. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios memantinu gydomiems ligoniams pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebo, buvo svaigulys (atitinkamai 6,3% ir 5,6%), galvos skausmas (atitinkamai 5,2% ir 3,9%), vidurių užkietėjimas (atitinkamai 4,6% ir 2,6%), somnolencija (atitinkamai 3,4% ir 2,2%) ir hipertenzija (atitinkamai 4,1% ir 2,8%).

Lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios memantino vartojusiems pacientams klinikinių tyrimų metu ir po to, kai preparatas pateko į rinką. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamo poveikio, suskirstyto pagal organų sistemų klases, dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).>

¹ Haliucinacijų atsirado daugiausia pacientams, sergantiems sunkia Alzheimerio liga

² Pavienių atvejų buvo vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko i rinką

Alzheimerio ligos metu gali pasireikšti depresija, atsirasti minčių apie savižudybę ar būti įvykdyta savižudybė. Tokių reiškinių buvo ir memantinu gydytiems pacientams po to, vaistinis preparatas pateko i rinką.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko i rinką, perdozavimo atvejų pasitaikė labai mažai.

Simptomai. Palyginti didelis perdozavimas (3 paras iš eiles vartota po 200 mg arba 105 mg per parą) pasireiškė tik nuovargiu, silpnumu ir (arba) viduriavimu, arba simptomų neatsirado. Pacientams, pavartojusiems mažesnę negu 140 mg arba nežinomo dydžio dozę, atsirado centrinės nervų sistemos (konfūzija, mieguistumas, somnolencija, svaigulys, sujaudinimas, agresija, haliucinacijos ir eisenos sutrikimai) ir (arba) virškinimo trakto (vėmimas ir viduriavimas) simptomų.

Didžiausio perdozavimo atveju pacientui, išgėrusiam 2000 mg memantino, pasireiškė poveikis centrinei nervų sistemai (10 parų trukusi koma, po to diplopija ir ažitacija), tačiau jis išgyveno. Pacientui buvo taikytas simptominis gydymas ir plazmafereze. Jis pasveiko, nepraeinančių pasekmių neliko.

Kito didelio perdozavimo atveju pacientas irgi išgyveno ir pasveiko. Jis buvo išgėręs 400 mg memantino. Pacientui atsirado centrinės nervų sistemos simptomų, tokių kaip neramumas, psichozė, regos haliucinacijų, prieštraukulinis aktyvumas, somnolencija, stuporas ir sąmones praradimas.

Gydymas. Perdozavimo gydymas yra simptominis. Specifinio priešnuodžio intoksikacijos ar perdozavimo atveju nėra. Reikia įprastinėmis priemonėmis, t. y. skrandžio plovimu ir aktyvintąja anglimi, šalinti veikliąją medžiagą iš skrandžio (nutraukti galimą cirkuliavimo žarnyno ir kepenų kraujotakos ratą), rūgštinti šlapimą, stiprinti diurezę.

Atsiradus per didelio bendrojo centrinės nervų sistemos (CNS) stimuliavimo simptomų, svarstytinas atsargus simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psichoanaleptikai, kiti vaistiniai preparatai nuo demencijos, ATC kodas – N06DX01.

Daugėja duomenų, rodančių, kad sutrikus glutamaterginei neurotransmisijai, ypač NMDA receptorių lygyje, neurodegeneracinė demencija progresuoja greičiau, ryškėja jos simptomai.

Memantino veikimas priklauso nuo potencialo. Memantinas yra vidutinio afiniteto nekonkurenciniu būdu veikiantis NMDA receptorių antagonistas. Memantinas moduliuoja per daug padidėjusio gliutamato kiekio sukeliamą poveikį, sąlygojantį nervų sistemos funkcijos sutrikimą.

Klinikiniai tyrimai. Pagrindžiamojo tyrimo metu memantino monoterapija buvo taikyta 252 ambulatoriškai gydomiems ligoniams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkia Alzheimerio liga (prieš gydymą protinės būklės minityrimo (MMSE) skalės bendras balų skaičius buvo 3–14). Gauti rezultatai rodo, jog šeštą gydymo mėnesį memantino poveikis buvo naudingesnis negu placebo (pokyčių požymiai sprendžiant pagal klinicisto pokalbį (CIBIC-plus): p=0,025, Alzheimerio ligos bendradarbiavimo tyrimas – kasdienės veiklos tyrimas (ADCS-ADLsev): p=0,003, sunkaus pažeidimo požymių kompleksas (SIB): p = 0,002).

Pagrindžiamojo tyrimo metu memantino monoterapija buvo taikyta 403 ligoniams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo Alzheimerio liga (prieš gydymą MMSE skalės bendras balų skaičius buvo 10‑22). Gauti rezultatai rodo, jog memantino poveikis buvo statistiškai reikšmingai geresnis negu placebo svarbiausiai vertinamajai baigčiai: Alzheimerio ligos vertinimo skalei (ADAS-cog) (p=0,003) ir CIBIC-plus (p=0,004) 24 gydymo savaitę atlikus paskutinį vertinamąjį stebėjimą (LOCF). Kito tyrimo metu memantinu buvo gydyta 470 pacientų, sergančių lengva arba vidutinio sunkumo Alzheimerio liga (prieš gydymą MMSE skalės bendras balų skaičius buvo 11‑23), kurie į grupes buvo skirstyti atsitiktinių imčių būdu. Remiantis pirminės žvalgomosios analizės duomenimis, 24 gydymo savaitę statistiškai reikšmingo svarbiausios veiksmingumo vertinamosios baigties skirtumo nebuvo.

Šešių III fazės 6 mėnesių trukmės kontrolinių (poveikis lygintas su placebo sukeliamu) tyrimų, kuriuose dalyvavo vidutinio sunkumo arba sunkia Alzheimerio liga (prieš gydymą MMSE skalės bendras balų skaičius buvo <20) sergantys ligoniai (įskaitant vartojusius vien memantino arba vartojusius nekintamą dozę acetilcholinesterazės inhibitoriaus), metaanalizes duomenys rodo, kad pažinimo, bendrosios būklės ir funkcijos tyrimų duomenims memantinas sukėlė statistiškai reikšmingesnį poveikį. Gauti rezultatai rodo, jog tiems pacientams, kuriems buvo nustatytas tuo pačiu metu vykstantis visų trijų parametrų blogėjimas, memantino poveikis saugant nuo blogėjimo buvo statistiškai reikšmingas: placebo vartojusių tiriamųjų, kuriems visi trys parametrai pablogėjo, buvo 2 kartus daugiau, negu vartojusių memantino (atitinkamai 21% ir 11%, p <0,0001).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija. Memantino absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 100 %, T_max atsiranda po 3‑8 val. Maistas absorbcijai įtakos nedaro.

Pasiskirstymas. Vartojant 20 mg paros dozę, koncentracija plazmoje tuo metu, kai vaistinio preparato apykaita organizme tampa pastovi, svyruoja nuo 70 ng/ml (0,5 μmol) iki 150 ng/ml (1 μmol). Atskirų žmonių organizme ji labai skiriasi. Vartojant 5‑30 mg paros dozę, vidutinis koncentracijos smegenų skystyje ir kraujo serume santykis yra 0,52. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 10 l/kg. Apie 45 % memantino jungiasi prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija. Apie 80% žmogaus kraujyje esančio memantino kiekio yra nepakitusios medžiagos pavidalu. Svarbiausias metabolitas žmogaus organizme yra N-3,5-dimetilgludantanas. Jis yra 4- ir 6-hidroksimemantino bei 1-nitrozo-3,5-dimetiladamantano izomerų mišinys. Nė vienas iš metabolitų NMDA receptorių neblokuoja. Kad memantinas būtų metabolizuojamas veikiant citochromo P 450 fermentų sistemai, tyrimų in vitro metu nepastebėta.

Tyrimo metu išgėrus 14^C žymėto memantino, 84% dozės iš organizmo išsiskyrė per 20 parų, daugiau negu 99% to kiekio pasišalino pro inkstus.

Eliminacija. Memantinas eliminuojamas monoeksponentiniu būdu. Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 60‑100 val. Savanorių, kurių inkstų funkcija normali, organizme bendras klirensas yra 170 ml/min./1,73 m², dalį bendro inkstų klirenso sudaro sekrecija į inkstų kanalėlius.

Inkstuose vyksta ir vaistinio preparato reabsorbcija, galbūt veikiant katijonų pernešimo baltymams. Jeigu šlapimas šarminis, memantino eliminacijos greitis gali sumažėti 7‑9 kartus (žr. 4.4 skyrių). Šlapimas gali pašarmėti iš esmės pakeitus dietą, pvz., vietoj mėsiškų patiekalų pradėjus vartoti vegetariškų, arba geriant daug šarminamųjų buferinių medžiagų.

Tiesinis pobūdis. Tyrimais su sveikais savanoriais nustatyta, jog 10‑40 mg memantino dozių farmakokinetika yra tiesinė.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Vartojant 20 mg paros dozę, smegenų skystyje atsiranda koncentracija, atitinkanti memantino slopinamosios konstantos (ki) reikšmę. Frontalinėje žmogaus smegenų žievėje ši konstanta yra 0,5 μmol.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Trumpalaikių tyrimų metu žiurkėms memantinas, kaip ir kiti NMDA antagonistai, sukėlė neuronų vakuolizaciją ir nekrozę (Olney pažeidimą), tačiau tik tokios dozės, nuo kurių didžiausia koncentracija kraujo serume buvo labai didele. Prieš vakuolizaciją ir nekrozę atsirado ataksija bei kitokių simptomų. Ilgalaikių tyrimų metu minėtas poveikis nepasireiškė nei graužikams, nei kitokiems gyvūnams, todėl klinikinė tokių duomenų reikšmė nežinoma.

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu graužikams ir šunims (bet ne beždžionėms) atsirado nepastovių pokyčių akyse. Klinikinių memantino tyrimų metu, atlikus specifinius akių tyrimus, pokyčių nepastebėta.

Dėl memantino susikaupimo lizosomose graužikų plaučiuose atsirado makrofagų fosfolipidozė. Tokios savybės būdingos ir kitoms bazinėms amfifilinėms veikliosioms medžiagoms. Tarp tokio kaupimosi ir plaučių vakuolizacijos ryšys yra įmanomas. Tokį poveikį graužikams sukėlė tik didelės dozės. Ar šie duomenys reikšmingi žmogui, neaišku.

Įprastinių tyrimų metu genotoksinio memantino poveikio nepastebėta. Žiurkėms ir pelėms, vaistinio preparato vartojusioms visą gyvavimo laikotarpį, kancerogeninis poveikis nepasireiškė. Žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nedarė net ir tokios memantino dozės, kurios sukėlė toksinį poveikį patelėms. Vaisingumo memantinas nesutrikdė. Žiurkėms memantinas, kai ekspozicija buvo tokia pati ar šiek tiek didesnė, nei būna žmonių organizme, sulėtino vaisiaus augimą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas B

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Talkas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E 171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidrios PVC/PVDC-Al lizdinės plokštelės. Dėžutėje yra 28, 30, 42, 50, 56, 98 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.