Meapax

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Meapax 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Meapax 100 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg imatinibo (119,50 mg imatinibo mesilato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė monohidratas.

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 114 mg laktozės (120 mg laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

100 mg. Rudai oranžinės spalvos, apvalios (11 mm diametro), šiek tiek abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės nuožulniais kraštais ir su vagele vienoje pusėje. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Meapax skirtas gydyti

• vaikus, kuriems pirmą kartą diagnozuota lėtinė mieloidinė leukemija (LML) su teigiama (Ph+) Philadelphia chromosoma (bcr-abl), nusprendus, kad šiems pacientams kaulų čiulpų persodinimas nėra pirmos eilės gydymas;
• vaikus, kuriems diagnozuota lėtinė LML fazė su Ph+ po to, kai buvo neveiksmingas gydymas interferonu alfa arba pasireiškia akceleracijos fazė ar blastinė krizė
• suaugusiuosius, kuriems diagnozuota LML su Ph+, kai yra blastinė krizė;
• suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai teigiamos ūminės limfoleukemijos (Ph+ŪLL) kartu su chemoterapija;
• suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai;
• suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais;
• suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ir/ arba lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu.

Imatinibo poveikis baigtims po kaulų čiulpų persodinimo nebuvo nustatytas.

Meapax skiriama:

• suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti.

• adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika neturėtų gauti adjuvantinio gydymo.

• suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.

Imatinibo veiksmingumas vaikams, paaugliams ir suaugusiems pacientams pagrįstas bendruoju hematologinio ir citologinio atsako dažniu ir išgyvenimu be ligos progresavimo sergant LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastazavusiu VTSN ir DFSP, tarpe ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui. Patirtis gydant imatinibu pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Kontroliuojamų tyrimų, kurie rodytų klinikinę naudą arba ilgesnį išgyvenimą sergant šiomis ligomis, nėra.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Gydymą pradėti gali tik gydytojas, turintis pacientų, sergančių atitinkamai piktybinėmis kraujo ligomis ar piktybinėmis sarkomomis, gydymo patirties.

Skiriant 400 mg ar didesnes dozes (žr. toliau esančias dozavimo rekomendacijas), tiekiamos 400 mg tabletės (tabletė negali būti dalijama).

Kitokias kaip 400 mg ir 800 mg dozes (žr. toliau esančias dozavimo rekomendacijas) galima skirti tiekiamomis 100 mg tabletėmis (tabletes galima dalinti).

Paskirtąją dozę reikia išgerti valgant, užsigeriant dideliu kiekiu vandens, kad būtų mažesnė virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozes reikia vartoti vieną kartą per parą, o 800 mg paros dozė turi būti suvartota per du kartus (po 400 mg ryte ir vakare).

Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtų tablečių, tabletes galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių reikia įmesti į atitinkamą gėrimo kiekį (100 mg tabletę – maždaug į 50 ml ir 400 mg tabletę – į 200 ml) ir išmaišyti šaukštu. Kai tik tabletė (-ės) suyra, suspensiją reikia nedelsiant išgerti.

Dozavimas suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota LML

Rekomenduojama Meapax dozė suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškia blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blatinė krizė yra diagnozuojama, kai blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose yra ≥ 30 % arba pacientas serga kitokia nei hepatosplenomegalija ekstrameduline liga.

Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų duomenimis, imatinibo vartojimas buvo tęstas tol, kol liga pradėjo progresuoti. Poveikis nutraukus gydymą po to, kai buvo pasiektas visiškas citogenetinis atsakas, netirtas.

Pacientams dozę galima apgalvotai padidinti nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (skiriant vartoti po 400 mg du kartus per parą), kai yra blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopenijos, kai yra tokių aplinkybių: liga progresuoja (bet kuriuo laiku), nepasiekus reikiamo hematologinio atsako per ne trumpesnį kaip 3 mėnesių gydymo laikotarpį, nepasiekus citogenetinio atsako po 12 mėnesių gydymo arba išnykus buvusiam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę, pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų vartojant didesnes dozes.

Dozavimas vaikams, kuriems diagnozuota LML

Dozę vaikams reikia apskaičiuoti pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m²). Vaikams, kuriems yra diagnozuota LML lėtinė fazė arba progresavusi LML, rekomenduojama vartoti 340 mg/m² dozę per parą (negalima vartoti didesnės kaip 800 mg bendros dozės). Galima skirti vienkartinę vaistinio preparato paros dozę arba paros dozę galima dalyti į dvi dalis ir vieną dozę išgerti ryte, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos pagrįstos nedidelio skaičiaus vaikų gydymo patirtimi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Jaunesnių kaip 2 metų kūdikių gydymo patirties nėra.

Vaikams, kuriems neatsiranda sunkios reakcijos į vaistinį preparatą arba sunkių su leukemija nesusijusių neutropenijos ar trombocitopenijos, dozę galima padidinti nuo 340 mg/m² iki 570 mg/m² per parą (negalima vartoti didesnės kaip 800 mg bendros dozės), kai yra tokių aplinkybių: liga progresuoja (bet kuriuo laiku), nepasiekus reikiamo hematologinio atsako per ne trumpesnį kaip 3 mėnesių gydymo laikotarpį, nepasiekus citogenetinio atsako po 12 mėnesių gydymo arba išnykus buvusiam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę, pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų vartojant didesnes dozes.

Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL

Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Meapax dozė yra 600 mg per parą.

Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.

Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, Meapax 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Meapax trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Meapax rezultatai buvo geresni.

Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Meapax po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.

Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL

Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m²). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m² paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima).

Dozavimas, kai yra MDS/MPL

MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Meapax dozė yra 400 mg per parą.

Gydymo trukmė: Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).

Dozavimas, kai yra HES/LEL

Rekomenduojama Meapax dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.

Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.

Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.

Dozavimas pacientams, kuriems yra VTSN

Rekomenduojama Meapax dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą.

Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai imatinibu buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas.

Rekomenduojama Meapax dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas, kai yra DFSP

DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Meapax dozė yra 800 mg per parą.

Dozės keitimas pasireiškus nepageidaujamoms reakcijoms

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos

Jeigu vartojant imatinibą pasireiškia sunki nehematologinė nepageidaujama reakcija, reikia susilaikyti nuo gydymo tol, kol šie reiškiniai išnyksta. Vėliau gydymą galima tinkamai atnaujinti, atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamų reiškinių sunkumą.

Jei bilirubino koncentracijos padidėjimas > 3 kartų viršiją viršutinę normos ribą (VNR) arba kepenų transaminazių suaktyvėjimas > 5 kartų viršiją VNR, reikia susilaikyti nuo imatinibo vartojimo tol, kol bilirubino koncentracijos vėl tampa < 1,5 x VNR ar transaminazių aktyvumas < 2,5 VNR. Vėliau gydymą imatinibu galima atnaujinti, vartojant mažesnę paros dozę. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg arba nuo 600 mg iki 400 mg, arba nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams – nuo 340 mg/m² per parą iki 260 mg/m² per parą.

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos

Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo pasireiškus sunkiai neutropenijai arba trombocitopenijai rekomendacijos pateiktos toliau esančioje lentelėje.

Dozės keitimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos

 ANK = absoliutus neutrofilų kiekis.

^α pasireiškia praėjus ne anksčiau kaip po 1 gydymo mėnesio.

Specialios populiacijos

Vaikams. Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML bei jaunesniems kaip 1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, labai ribota.

Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys apibendrinti 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kepenų nepakankamumas

Didžiausia dalis imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, mažiausia rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Jeigu pacientas netoleruoja šios dozės, dozę galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimo klasifikacija

VNR = viršutinė normos riba institucijoje.

AST = aspartataminotransferazė.

Inkstų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar atliekamos dializės, iš pradžių turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti, Jei dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi pacientai

Imatinibo farmakokinetika senyvų pacientų organizme specialiai nebuvo tirta. Reikšmingų, nuo amžiaus priklausomų farmakokinetikos skirtumų suaugusių žmonių organizme klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu nepastebėta. Senyviems pacientams specialios dozavimo rekomendacijos nebūtinos.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Imatinibą vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, atsiranda vaistinių preparatų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su proteazės inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo dariniais, tam tikrais makrolidais (žr. 4.2 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu, chinidinu) ar varfarinu ir kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių).

Imatinibą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie sužadina CYP3A4 (pvz.: deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar jonažolės [Hypericum perforatum] preparatais), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir gali padidėti gydymo neveiksmingumo rizika. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais ( (žr. 4.5 skyrių).

Hipotiroidizmas

Buvo pranešta apie klinikinius hipotirozės atvejus pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikytas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Reikia atidžiai matuoti tokių pacientų skydliaukės veiklą skatinančio hormono (TSH) koncentracijas.

Toksinis poveikis kepenims

Didžiausia dalis imatinibo metabolizuojama kepenyse ir tik 13 % jo šalinama per inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus), reikia atidžiai stebėti ląstelių kiekį periferiniame kraujyje ir kepenų fermentų aktyvumą (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas VTSN, gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sukelti kepenų funkcijos sutrikimą.

Vartojant imatinibą, buvo stebėti kepenų pažeidimo atvejai, įskaitant kepenų funkcijos nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių vaistinių preparatų dozėmis, buvo nustatyta daugiau sunkių kepenų reakcijų. Imatinibą skiriant kartu su chemoterapiniais vaistiniais preparatais, kurie susiję su kepenų funkcijos sutrikimu, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Skysčių susilaikymas

Maždaug 2,5 % imatinibą vartojančių pacientų, kuriems pirmą kartą buvo diagnozuota LML, pasireiškė sunkus skysčių susilaikymas (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Kiekvienu atveju, kai kūno masė netikėtai greitai didėja, pacientus reikia atidžiai ištirti ir, prireikus, skirti atitinkamą palaikomąjį gydymą ir gydomąsias priemones. Klinikinių tyrimų duomenimis, šių reiškinių dažniau atsirado senyviems pacientams ir tiems, kuriems anksčiau buvo diagnozuota širdies liga. Todėl pacientus, kurių širdies funkcija yra sutrikusi, gydyti reikia atsargiai.

Pacientai, sergantys širdies ligomis

Pacientus, kurie serga širdies ligomis, turi širdies nepakankamumo rizikos veiksnių, ar buvo sirgę inkstų nepakankamumu, reikia atidžiai stebėti, o visus pacientus, kuriems atsiranda širdies nepakankamumo požymių ar simptomų, reikia ištirti ir gydyti.

Hipereozinofiliniu sindromu (HES) su slapta HES ląstelių infiltracija miokarde sergantiems pacientams registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, kurie buvo susiję su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius HES/LEL, turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis. Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis su PDGFR genų pakitimais gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS/MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę).

Kraujavimas iš virškinimo trakto

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.

Naviko irimo sindromas

Gali pasireikšti naviko irimo sindromas (NIS), todėl prieš pradedant vartoti imatinibą, rekomenduojama koreguoti kliniškai reikšmingą dehidrataciją ir gydyti dideles šlapimo rūgšties koncentracijas (žr. 4.8 skyrių).

Laboratoriniai tyrimai

Gydymo imatinibu metu reikia reguliariai skaičiuoti visų kraujo ląstelių kiekius. LML sergančių pacientų gydymas imatinibu buvo susijęs su neutropenija ar trombocitopenija. Vis dėlto šių citopenijų atsiradimas gali būti susijęs su gydomos ligos stadija ir dažniau pasireikšti pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, palyginti su tais, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaistinio preparato dozė taip, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.

Reikia reguliariai stebėti imatinibą vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių aktyvumą, bilirubino koncentraciją, šarminės fosfatazės aktyvumą).

Atrodo, kad imatinibo ekspozicija pacientų, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tai greičiausiai susiję su didesnėmis imatinibą surišančio baltymo rūgščiojo alfa glikoproteino (AGP) koncentracijomis tokių pacientų plazmoje. Pacientus, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, gydyti reikia atsargiai. Jeigu gydymas netoleruojamas, dozę galima sumažinti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Gauta pranešimų apie imatinibą vartojančių vaikų ir vaikų prieš paauglystę augimo sulėtėjimo atvejus. Ilgalaikio gydymo imatinibu sukeltas ilgalaikis poveikis vaikų augimui nežinomas. Todėl gydymo imatinibu metu rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą (žr. 4.8 skyrių).

Meapax sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentracijas plazmoje

Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 CYP3A4 izofermentų aktyvumą (pvz., proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras/ritonaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; priešgrybeliniai azolo dariniai, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, posakonazolą, vorikonazolą; tam tikri makrolidai, tokie kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir didinti imatinibo koncentracijas. Reikšmingai padidėjo imatinibo ekspozicija (vidutinės imatinibo C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %) sveikų savanorių, kurie kartu pavartojo vienkartinę ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę, organizme. Imatinibą skiriant kartu su CYP3A4 izofermentų inhibitoriais, gydyti reikia atsargiai.

Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti imatinibo koncentracijas plazmoje

Medžiagos, kurios sužadina CYP3A4 aktyvumą (pvz.: deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas arba jonažolės [Hypericum perforatum] preparatai), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir didinti riziką, kad gydymas bus neveiksmingas. Pavartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę po iš pradžių skirto gydymo kartotinėmis 600 mg rifampicino dozėmis, imatinibo C_max ir AUC_(0-∞) sumažėjo atitinkamai bent 54 % ir 74 %, palyginti su atitinkamais rodmenimis nevartojant rifampicino. Panašūs rezultatai buvo stebėti ir gydant imatinibu piktybines gliomas pacientams, kurie vartojo fermentus sužadinančių antiepilepsinių vaistinių preparatų (AEV), pavyzdžiui: karbamazepiną, oksakarbazepiną ir fenitoiną. Imatinibo AUC plazmoje sumažėjo 73 %, palyginti su pacientų, kurie nevartojo AEV. Reikia vengti imatinibą vartoti kartu su rifampicinu arba kitais stipraus poveikio CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentracija plazmoje vartojant imatinibą gali keistis

Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) C_max ir AUC atitinkamai 2 ir 3,5 karto. Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl rekomenduojama imtis atsargumo priemonių, imatinibą skiriant vartoti kartu su CYP3A4 substratais, kurie turi siaurą terapinį langą (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu ir chinidinu). Imatinibas gali didinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz.: triazolų grupės benzodiazepinų, dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorių, kai kurių HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t. y. statinų, ir kt.) koncentraciją plazmoje.

Dėl žinomos su imatinibo vartojimu susijusios padidėjusios kraujavimo (pvz., hemoragijos) rizikos pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, reikia skirti mažos molekulinės masės arba įprastus heparino preparatus.

Imatinibas slopina citochromo P450 CYP2D6 izofermento aktyvumą in vitro, kai jo koncentracijos yra panašios į tas, kurios veikia CYP3A4 aktyvumą. Vartojant 400 mg imatinibo dozę du kartus per parą, slopinamas CYP2D6 veikiamas metaprololio metabolizmas ir metaprololio C_max ir AUC padidėja maždaug 23 % (90 % PI [1,16‑1,30]). Atrodo, kad imatinibą vartojant kartu su CYP2D6 substratais, dozės keisti nebūtina, tačiau vartojant kartu CYP2D6 substratus, kurie turi siaurą terapinį langą (pvz., metoprololį), gydyti reikia atsargiai. Reikia apgalvotai stebėti metoprololiu gydomų pacientų klinikinę būklę.

Imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuronizaciją in vitro (Ki vertė yra 58,5 mikromolių/l). Pavartojus 400 mg imatinibo ir 1000 mg paracetamolio dozes, tokio slopinimo in vivo nepastebėta. Didesnės imatinibo ir paracetamolio dozės netirtos.

Todėl dideles imatinibo dozes vartojant kartu su paracetamoliu, gydyti reikia atsargiai.

Levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo operacijos gydytiems pacientams kartu pavartojus imatinibo, gali sumažėti levotiroksino ekspozicija plazmoje (žr. 4.4 skyrių). Todėl gydyti rekomenduojama atsargiai. Vis dėlto stebėtos sąveikos mechanizmas iki šiol nežinomas.

Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Ph+ ŪLL, tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaisto-vaisto sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapijos kontrolės nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su Meapax vartojant kitų vaistų, reikia specialių atsargumo priemonių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie imatinibo vartojimą moterims nėštumo metu nepakanka. Vis dėlto su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), o galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu imatinibas skiriamas vartoti nėštumo metu, pacientei reikia pasakyti apie galimą riziką vaisiui.

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti, kad gydymo metu naudotų veiksmingą kontracepcijos metodą.

Žindymas

Duomenys apie imatinibo išsiskyrimą į motinos pieną yra riboti. Du tyrimai su žindyvėmis parodė, kad imatinibas ir jo veiklusis metabolitas gali išsiskirti į motinos pieną. Buvo nustatytas imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir plazmoje santykis vienai pacientei: atitinkamai 0,5 ir 0,9. Tai rodo, kad metabolito į pieną išsiskiria daugiau. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią per parą kūdikio suvartojamą pieno kiekį, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10 % gydomosios dozės). Vis dėlto poveikis kūdikiui, susijęs su nedidelės imatinibo dozės ekspozicija, nežinomas, todėl imatinibą vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, imatinibo skiriant pacientams, taigi vaisto poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo neištirtas. Dėl gydymo imatinibu poveikio vaisingumui, pacientams reikėtų pasitarti su gydytoju.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo imatinibu metu gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, pavyzdžiui: galvos svaigimas, miglotas matymas ar mieguistumas. Todėl rekomenduojama būti atsargiems vairuojant automobilį ar valdant mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Pacientams, kuriems yra diagnozuotas vėlesnių stadijų piktybinis navikas, gali būti daug įtaką darančių medicininių aplinkybių, dėl kurių būna sunku įvertinti nepageidaujamų reakcijų priežastis dėl simptomų, susijusių su pagrindine liga, jos progresavimu ir kartu vartojamais įvairiais vaisiniais preparatais, įvairovės.

Klinikinių LML tyrimų duomenimis, vaistinio preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų, susijusių su vaistiniu preparatu, nutraukė 2,4 % pacientų, kuriems liga buvo diagnozuota pirmą kartą, 4 % pacientų, kuriems buvo diagnozuota vėlyva lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo interferonu, 4 % pacientų, kuriems buvo diagnozuota akceleracijos fazė po neveiksmingo gydymo interferonu, ir 5 % pacientų, kuriems buvo diagnozuota blastinė krizė po neveiksmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistą teko nutraukti 4 % pacientų.

Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios vartojant vaistinį preparatą pagal visas indikacijas, išskyrus du atvejus. LML sergantiems pacientams pasireiškė stipresnis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas nei pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN (greičiausiai dėl pagrindinės ligos). Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3/4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte gali kraujuoti iš naviko (žr. 4.4 skyrių). Retkarčiais kraujavimas iš virškinimo trakto ar naviko gali būti mirtinas. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir išbėrimas. Paviršinės edemos buvo dažnas reiškinys visuose tyrimuose ir visų pirma buvo aprašytos kaip periorbitalinė ar apatinių galūnių edemos. Vis dėlto šios edemos labai retais atvejais buvo sunkios ir gali būti gydomos diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis arba sumažinant imatinibo dozę.

Ph+ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotus turimus saugumo duomenis, vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta, pobūdis atitinka žinomus saugumo savybių duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Turimi duomenys apie saugumo savybes Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, tačiau naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nustatyta nebuvo.

Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, skysčių kaupimasis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ir greitas kūno masės didėjimas, gali būti apibūdintos bendrai kaip ,,skysčių susilaikymas“. Šias reakcijas paprastai galima gydyti laikinai pertraukiant gydymą imatinibu ir skiriant diuretikų ar kitas tinkamas palaikomojo gydymo priemones. Vis dėlto kai kurios iš šių reakcijų gali būti sunkios ar pavojingos gyvybei ir keletas pacientų, kuriems pasireiškė blastinė krizė ir turėjo sudėtingą klinikinę istoriją, kuri apėmė skysčių susikaupimą pleuros ertmėje, stazinį širdies nepakankamumą ir inkstų funkcijos nepakankamumą, mirė. Specialių saugumo duomenų, gautų klinikinių tyrimų su vaikais metu, nėra.

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniau nei pavieniais atvejais, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nurodomas naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos ir jų dažniai, nurodyti lentelėje Nr. 1, remiasi pagrindinių registracijos tyrimų duomenimis.

Lentelė Nr. 1. Nepageidaujamos reakcijos, duomenys apie kurias gauti klinikinių tyrimų metu

¹ Buvo dažnai pranešta apie pneumoniją pacientams, kuriems buvo diagnozuota transformuota LML arba VTSN.

² Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN.

³ Atsižvelgiant į pacientų amžių, širdies reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota transformuota LML, nei pacientams, kuriems buvo diagnozuota lėtinė LML.

⁴ Veido ir kaklo paraudimas dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota VTSN, o kraujavimas (hematoma, kraujavimas) dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuoti VTSN ir transformuota LML (LML-AP ir LML-BC).

⁵ Buvo pranešta, kad skysčiai pleuros ertmėje dažniau kaupėsi pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN, ir pacientams, kuriems buvo diagnozuota transformuota LML (LML-AP ir LML-BC), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.

⁶⁺⁷ Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota VTSN.

⁸ Buvo pranešta apie keletą mirtinų kepenų funkcijos nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejų.

⁹ Raumenų ir kaulų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota LML, nei pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN.

Apie toliau išvardytų tipų reakcijas dažniau buvo pranešta po imatinibo patekimo į rinką. Sąrašas sudarytas remiantis savanoriškais pranešimais bei duomenimis apie nepageidaujamus reiškinius, gautais iš tebevykstančių tyrimų, išplėstinių programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų vartojimo pagal nepatvirtintas indikacijas tyrimų. Pranešimai apie šias reakcijas gauti iš nežinomo dydžio populiacijos, todėl ne visada galima tiksliai nustatyti jų dažnį arba priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija.

Lentelė Nr. 2. Nepageidaujamos reakcijos, duomenys apie kurias gauti po vaistinio preparato patekimo į rinką

¹ Buvo pranešta apie mirtinus atvejus pacientams, kurie sirgo progresavusia liga, sunkiomis infekcinėmis ligomis, kuriems buvo sunki neutropenija ar kitų sunkių gretutinių būklių.

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rodmenys

Kraujo tyrimų rodmenys

LML tyrimų duomenimis, citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, buvo nuolat diagnozuojamos visuose tyrimuose, ir buvo dažnesnės vartojant dideles (≥ 750 mg) dozes (I fazės tyrimuose). Vis dėlto citopenijų atsiradimas aiškiai priklausė nuo ligos stadijos: 3 ar 4 laipsnio neutropenijos (ANK < 1,0 x 10⁹/l) ir trombocitopenijos (trombocitų kiekis < 50 x 10⁹/l) buvo diagnozuotos nuo 4 iki 6 kartų dažniau blastinės krizės ir akceleracijos fazėje (neutropenija ir trombocitopenija – atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), palyginti su pacientais, kuriems pirmą kartą diagnozuota lėtinė LML fazė (neutropenija – 16,7 % ir trombocitopenija – 8,9 %). Pirmą kartą diagnozavus lėtinę LML fazę, 4 laipsnio neutropenija (ANK < 0,5 x 10⁹/l) ir trombocitopenija (trombocitų kiekis < 10 x 10⁹/l) buvo diagnozuotos atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Neutropenijos ar trombocitopenijos epizodų vidutinė trukmė paprastai buvo atitinkamai nuo 2 iki 3 savaičių ir nuo 3 iki 4 savaičių. Gydant tokius reiškinius, paprastai buvo arba sumažinama imatinibo dozė, arba pertraukiamas gydymas imatinibu, bet retais atvejais gydymą gali tekti nutraukti visam laikui. Dažniausiai stebėtas toksinis poveikis LML sergantiems vaikams buvo 3 ar 4 laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Jos dažniausiai pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo mėnesius.

Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija –0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.

Biocheminių tyrimų rodmenys

LML sergantiems pacientams pasireiškė sunkus transaminazių suaktyvėjimas (< 5 %) ar bilirubino koncentracijos padidėjimas (< 1 %), kuriuos gydant, paprastai buvo sumažinama dozė arba gydymas imatinibu pertraukiamas (tokie epizodai truko vidutiniškai maždaug vieną savaitę). Gydymas dėl nenormalių kepenų funkcijos tyrimų rodmenų buvo nutrauktas visam laikui mažiau kaip 1 % LML sergančių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) koncentracijos padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %.

Buvo citolizinio ar cholestazinio hepatito ir kepenų funkcijos nepakankamumo atvejų. Kai kurie iš jų baigėsi paciento mirtimi, įskaitant pacientus, kurie vartojo didelę paracetamolio dozę.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Didesnių už rekomenduojamas dozių vartojimo patirtis yra ribota. Literatūroje yra duomenų apie pavienius imatinibo perdozavimo atvejus. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir jam taikyti atitinkamą simptominį gydymą. Dažniausiai buvo pranešta, kad perdozavimo atveju paciento ,,būklė pagerėjo“ arba pacientas ,,atsigavo“. Buvo pranešta apie nurodytų skirtingų dozių perdozavimą.

Suaugusiųjų populiacija

1200‑1600 mg (vartojimo trukmė nuo 1 iki 10 parų). Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, išbėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, apetito sumažėjimas.

1800‑3200 mg (taip pat 3200 mg paros dozės 6 paras). Silpnumas, mialgija, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas, bilirubino koncentracijos padidėjimas, pilvo skausmas.

6400 mg (vienkartinė dozė). Literatūroje aprašytu vienu atveju pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, neutrofilų kiekio sumažėjimas, transaminazių suaktyvėjimas.

8‑10 g (vienkartinė dozė). Buvo pranešta apie vėmimą ir pilvo skausmą.

Vaikų populiacija

Vienam 3 metų berniukui, išgėrusiam vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, išgėrusiam vienkartinę 980 mg dozę, pasireiškė baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas ir viduriavimas.

Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir skirti atitinkamą palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė baltymo tirozinkinazės inhibitorius,ATC kodas – L01XE01.

Veikimo mechanizmas

Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors – PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.

Farmakodinaminis poveikis

Imatinibas yra baltymo tirozino kinazės inhibitorius, kuris stipriai slopina bcr-abl tirozino kinazę in vitro, ląstelėse ir in vivo. Šis junginys selektyviai slopina proliferaciją ir sužadina bcr-abl teigiamų ląstelių linijos, o taip pat naujų leukeminių ląstelių, išskirtų iš LML su teigiama Philadelphia chromosoma ir ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų, apoptozę.

Medžiaga parodė antinavikinį aktyvumą in vivo gyvūnų modeliuose su bcr-abl teigiamomis naviko ląstelėmis.

Be to, imatinibas yra iš trombocitų išskirto augimo faktoriaus (angl., platelet-derived growth factor [PDGF]) PDGF-R ir kamieninių ląstelių faktoriaus (angl., stem cell factor [SCF]) c-kit tirozino kinazių receptorių inhibitorius bei slopina PDGF ir SCF veikiamus procesus ląstelėse. Imatinibas slopina proliferaciją in vitro ir sukelia virškinimo trakto stromos naviko (VTSN) ląstelių, kurios ekspresuoja aktyvintą kit mutaciją, apoptozę. MDS/MPS, HES/LEL ir DFSP patogenezė yra susijusi su esminiu PDGF receptorių ar abl baltymo tirozino kinazės sužadinimu dėl įvairių susijusių baltymų ar esminės PDGF sintezės. Imatinibas slopina signalų perdavimą ir ląstelių, atsiradusių dėl sutrikusios PDGF-R ir abl kinazės aktyvumo reguliacijos, proliferaciją.

Klinikiniai lėtinės mieloidinės leukemijos tyrimai

Imatinibo veiksmingumas buvo įrodytas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir išgyvenimu be ligos progresavimo. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kurie rodytų klinikinę naudą, pavyzdžiui, su liga susijusių simptomų išnykimą ar išgyvenimo pailgėjimą, nėra.

Atliktas didelis tarptautinis atviras nekontroliuojamas II fazės tyrimas su pacientais, kuriems buvo diagnozuota LML su teigiama Philadelphia chromosoma (Ph+) blastinės krizės fazė. Be to, dviejų I fazės tyrimų ir vieno II fazės tyrimo metu buvo gydomi vaikai.

38%klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų amžius buvo ≥ 60 metų 12 % pacientų – ≥ 70 metų.

Mieloblastinė krizė. Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo diagnozuota mieloblastinė krizė. 95 (37 %) pacientams pirmiau buvo taikyta chemoterapija arba dėl akceleracijos fazės, arba dėl blastinės krizės (,,anksčiau gydyti pacientai”) ir 165 (63 %) nebuvo gydyti (,,negydyti pacientai”). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze, vėliau protokolas buvo papildytas, kad būtų galima skirti didesnę dozę, todėl kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.

Svarbiausiasis veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo arba visišku hematologiniu atsaku, išnykusiais leukemijos požymiais, arba grįžimu į lėtinę LML fazę, dažnis. Šio tyrimo duomenimis, hematologinis atsakas buvo pasiektas 31 % pacientų (36 % anksčiau negydytų pacientų ir 22 % anksčiau gydytų pacientų). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33 %), palyginti su gydytais 400 mg doze (16 %, p = 0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenimo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.

Limfoblastinė krizė. Į I fazės tyrimą buvo įtrauktas ribotas skaičius pacientų (n = 10). Hematologinio atsako dažnis buvo 70 %, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.

Lentelė Nr. 3. LML tyrimo suaugusiųjų tarpe atsakas

Vaikai ir paaugliai. Į I fazės dozės didinimo tyrimą buvo priimta iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai ir paaugliai, kuriems buvo diagnozuota lėtinė LML fazė (n = 11) arba LML blastinė krizė, arba ūminė leukemiija su Ph+ (n = 15). Šios populiacijos pacientai buvo intensyviai gydyti: 46 % pirmiau buvo persodinti kaulų čiulpai, 73 % pirmiau buvo taikyta chemoterapija keliais vaistiniais preparatais. Pacientai buvo gydyti tokiomis imatinibo paros dozėmis: 260 mg/m² (n = 5), 340 mg/m² (n = 9), 440 mg/m² (n = 7) ir 570 mg/m² (n = 5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo diagnozuota lėtinė LML fazė ir yra citogenetiniai rodmenys, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo pasiektas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas (MCyR dažnis – 77 %).

Keliuose centruose atliktame II fazės atvirame vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, kuriems buvo pirmą kartą diagnozuota ir negydyta lėtinė LML fazė. Pacientai buvo gydyti 340 mg/m² imatinibo paros doze be pertraukų, nes nebuvo dozę ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikams, kuriems buvo pirmą kartą diagnozuota LML, VHA po 8 gydymo savaičių pasireiškė 78 % tiriamųjų. Didelis VHA dažnis buvo susijęs su visišku citogenetiniu atsaku (CCyR) 65 % tiriamųjų. Šie rezultatai atitinka suaugusiųjų duomenis. Be to, 16 % tiriamųjų buvo stebėtas dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), o MCyR pasireiškė 81 % tiriamųjų. Daugumai pacientų, kuriems buvo pasiektas CCyR, CCyR pasireiškė per laikotarpį nuo 3 iki 10 mėnesių, laikotarpio, per kurį pasireiškė atsakas, mediana remiantis Kaplan-Meier kriterijumi buvo 5,6 mėn.

Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai

Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisias (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 4 lentelę), po 8 savaičių bcr-abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai.

Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka aukščiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 4 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dvejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).

4 lentelė Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu

Vaikai ir paaugliai. Į atvirąjį, daugiacentrį, nuoseklių kohortų, ne atsitiktinių imčių, III fazės klinikinį tyrimą I2301 iš viso buvo įtraukti 93 vaikai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai (nuo 1 iki 22 metų), kurie sirgo Ph+ ŪLL. Šio tyrimo metu pacientams po indukcinio gydymo buvo skirta vartoti imatinibo (po 340 mg/m² per parą) kartu su intensyvia chemoterapija. 1-5 kohortų pacientai imatinibo vartojo netolygiai, kiekvienoje kitoje kohortoje imatinibo buvo vartojama ilgiau ir gydymas pradedamas anksčiau; 1-osios kohortos pacientams buvo skiriamas mažiausio intensyvumo gydymas, o 5-osios kohortos pacientams buvo skiriamas intensyviausias gydymas imatinibu (ilgiausia vartojimo trukmė dienomis ir tęstinis imatinibo dozavimas kasdien pirmųjų chemoterapijos kursų metu). Skiriant tęstinį gydymą imatinibu kasdien (taikant gydymo kursus kartu su chemoterapija), 5-osios kohortos pacientų (n=50) 4 metų trukmės išgyvenamumo be recidyvų (angl. event-free survival – EFS) dažnis padidėjo, palyginti su istoriniais duomenimis (n=120), kai pacientams buvo skiriama standartinė chemoterapija be imatinibo (atitinkamai 69,6%, ir 31,6%). Apskaičiuotasis 4 metų trukmės bendrojo išgyvenamumo dažnis 5-osios kohortos pacientams buvo 83,6% (istoriniai duomenys - 44,8%). 20 iš 50 (40%) 5-osios kohortos pacientų buvo atlikta hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija.

5 lentelė. Chemoterapijos schema, kai kartu vartota imatinibo, tyrimo I2301 metu

G-CSF = granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, VP-16 = etopozidas, MTX = metotreksatas, IV = į veną, SC = po oda, IT = į povoratinklinę ertmę, PO = per burną, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = PEG asparaginazė, MESNA= 2-merkaptoetano natrio sulfonatas, iii= arba kol MTX koncentracija bus < 0,1 μM, q6h = kas 6 valandas, Gy = grėjus.

AIT07 tyrimas buvo daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių, II/III fazės tyrimas, į kurį buvo įtraukti 128 pacientai (nuo 1 iki <18 metų), kuriems buvo skiriamas gydymas imatinibu kartu su chemoterapija. Panašu, kad šio tyrimo metu gauti saugumo duomenys atitinka imatinibo saugumo savybes, šio vaistinio preparato skiriant Ph+ ŪLL sergantiems pacientams.

Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.

Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai

Šių ligų gydymo imatinibu patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibu 400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibo 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai gavo imatinibo vidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo paskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su MDS ir MPL sergančiais vaikais neatlikta. 4 paskelbtuose straipsniuose aprašyti penki (5) pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiomis MDS/MPL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, jiems buvo skiriama 50 mg imatinibo paros dozė arba 92,5‑340 mg/m² kūno paviršiaus ploto paros dozė. Visiems pacientams pasireiškė visiškas hematologinis atsakas, citogenetinis atsakas ir (arba) klinikinis atsakas.

Klinikiniai HES/LEL tyrimai

Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi imatinibu 100 mg – 1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose gavo 75 mg – 800 mg imatinibo per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su HES/LEL sergančiais vaikais neatlikta. 3 paskelbtuose straipsniuose aprašyti trys (3) pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiais HES ir LEL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 metų iki 16 metų, jiems buvo skiriama 300 mg/m² kūno paviršiaus ploto imatinibo paros dozė arba 200‑400 mg paros dozė. Visiems pacientams pasireiškė visiškas hematologinis atsakas, visiškas citogenetinis atsakas ir (arba) visiškas molekulinis atsakas.

Klinikiniai pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, tyrimai Vienas II fazės atviras, randomizuotas, nekontroliuojamas tarptautinis tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo nerezekuotinas ar metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN). Šiame tyrime dalyvavo 147 pacientai, kurie buvo atsitiktinai suskirstyti gerti po 400 mg arba po 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėn. Šių pacientų amžius buvo nuo 18 iki 83 metų, jiems buvo nustatyta patologinė Kiti+ piktybinio VTSN, kuris buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs, diagnozė. Rutiniškai buvo atliktas imunohistocheminis tyrimas su Kit antikūnais (A-4502, triušių polikloninis antiserumas, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) pagal avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodo analizę po antigeno sugrąžinimo.

Svarbiausias veiksmingumo įrodymas – objektyvus atsako dažnis. Buvo reikalaujama naviką išmatuoti bent vienoje vietoje. Atsakas apibūdintas pagal Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterijus. Duomenys pateikti 6 lentelėje.

6 lentelė Geriausias naviko atsakas STIB2222 (VTSN) tyrimo metu

Dviejų dozių grupių atsako dažnis nesiskyrė. Preliminariais duomenimis, reikšmingam skaičiui pacientų, kurių liga buvo stabili, ilgiau gydant buvo gautas dalinis atsakas (stebėjimo periodo mediana 31 mėnesių). Atsako trukmės mediana buvo 13 savaičių (95 % PI 12–23). Periodo iki gydymo nesekmės pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, mediana buvo 122 savaitės (95 % PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje ji buvo 84 savaitės (95 % PI 71–109). Bendrojo išgyvenamumo mediana nebuvo gauta. Kaplan-Meier išgyvenamumo po 36 mėnesių stebėjimo periodo rodiklis buvo 68 %.

Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) imatinibo paros dozė buvo padidinta iki 800 mg pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnes 400 mg ar 600 mg paros dozes. Iki 800 mg paros dozė buvo padidinta iš viso 103 pacientams; 6 pacientams buvo gautas dalinis atsakas, 21 pacientui po dozės padidinimo liga stabilizavosi, bendroji klinikinė nauda buvo 26 %. Remiantis turimais saugumo duomenimis, dozės didinimas nuo mažesnių 400 mg ar 600 mg dozių per parą iki 800 mg per parą imatinibo saugumo rodiklių, atrodo nepaveikė.

Klinikiniai adjuvantinio VTSN gydymo tyrimai

Pagalbiniam VTSN gydymui naudojamas imatinibas buvo tirtas daugiacentrio, dvigubai aklo, ilgalaikio gydymo, placebu kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai, metu. Šie pacientai buvo 18–91 metų amžiaus. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems histologiškai buvo patvirtinta pirminio VTSN su imunocheminiu būdu nustatyta Kit baltymo ekspresija diagnozė ir kurių naviko didžiausias matmuo buvo ≥ 3 cm bei kuriems prieš 14-70 dienų iki įtraukimo į tyrimą buvo atlikta radikali pirminio VTSN rezekcija. Po pirminio VTSN rezekcijos pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: imatinibo 400 mg per parą arba placebo grupes (gydymas buvo skiriamas vienerius metus).

Pirminė vertinamoji klinikinio tyrimo baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.

Imatinibas reikšmingai pailgino RFS rodiklį; 75 % pacientų, kuriems nepasireiškė ligos recidyvas 38 mėnesius, lyginant su 20 mėnesių laikotarpiu placebo grupėje (95 % PI, [30 - nevertintinas]; [14 - nevertintinas], atitinkamai); (rizikos santykis = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vertinant po vienerių gydymo metų, bendrojo RFS rodiklis imatinibo grupėje buvo reikšmingai geresnis lyginant su placebo grupe (atitinkamai 97,7 % ir 82,3 %; p<0,0001). Taigi, ligos recidyvo atsiradimo rizika buvo sumažinta apytiksliai 89 %, lyginant su placebu (rizikos santykis = 0,113 [0,049-0,264]).

Pacientams po pirminio VTSN operacinio gydymo ligos recidyvo rizika buvo įvertinta retrospektyviai, remiantis toliau nurodytais prognostiniais veiksniais: naviko dydžiu, mitozės indeksu ir naviko lokalizacija. Mitozės indekso duomenys surinkti 556 pacientams iš 713 atrinktos gydymui (angl. intention-to-treat – ITT) populiacijos asmenų. Remiantis Jungtinių valstijų sveikatos nacionalinio instituto (United States National Institutes of Health - NIH) ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) sudaryta rizikos klasifikacija, pacientų pogrupių analizės rezultatai pateikti 7 lentelėje. Žemos ir labai žemos rizikos grupėje vaistinio preparato naudos nepastebėta. Bendram išgyvenamumui naudos nepastebėta.

7 lentelė Z9001 klinikinio tyrimo RFS analizės pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas

Santrauka

*Visas stebėjimo laikotarpis; NR – Nenustatytas

Atlikto antrojo daugiacentrio atvirojo III fazės tyrimo (SSG XVIII/AIO) metu buvo lyginamas VTSN sergančių pacientų po chirurginės naviko rezekcijos 12 mėnesių trukmės gydymas su 36 mėnesių trukmės gydymu 400 mg imatinibo paros doze, kai buvo viena iš toliau nurodytų sąlygų: naviko skersmuo > 5 cm ir mitozių skaičius > 5/50 didelės didinamosios galios laukų (DDGL); arba naviko skersmuo > 10 cm ir bet koks mitozių skaičius; arba bet kokio skersmens navikas ir mitozių skaičius > 10/50 DDGL; arba navikas plyšęs į pilvaplėvės ertmę. Tyrime sutiko dalyvauti ir buvo atrinkti iš viso 397 pacientai (199 pacientams skirtas 12 mėnesių trukmės gydymas, o 198 pacientams skirtas 36 mėnesių trukmės gydymas), jų amžiaus mediana buvo 61 metai (svyravo nuo 22 iki 84 metų). Vidutinė stebėjimo laikotarpio mediana buvo 54 mėnesiai (nuo randomizacijos dienos iki tyrimo pabaigos), nuo pirmojo paciento atrankos iki tyrimo pabaigos dienos praėjo iš viso 83 mėnesiai.

Pirminė tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.

Trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino RFS rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (bendrasis rizikos santykis (RS) lygus 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (žr. 8 lentelę, 1 pav.).

Be to, trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino bendrojo išgyvenamumo rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (RS = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (žr. 8 lentelę, 2 pav.).

Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesių) gali atitolinti kitų recidyvų pasireiškimo pradžią; tačiau šių duomenų reikšmė bendrajam išgyvenamumui iki šiol nežinoma.

12 mėnesių trukmės ir 36 mėnesių trukmės gydymo grupėse bendrasis mirčių atvejų skaičius buvo, atitinkamai, 25 ir 12.

Atlikus gydymui atrinktos populiacijos analizę (t. y., įtraukiant visos tyrimo populiacijos duomenis) nustatyta, kad 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu buvo veiksmingesnis nei 12 mėnesių trukmės gydymas. Atlikus planuotą pogrupių analizę pagal mutacijos tipą nustatyta, kad 36 mėnesius gydant pacientus, kuriems nustatytos 11 egzono mutacijos, RFS rodiklio rizikos santykis buvo 0,35 [95 % PI: 0,22, 0,56]. Kadangi pasireiškusių recidyvų skaičius buvo nedidelis, negalima pateikti jokių išvadų apie vaisto poveikį pacientų, kuriems nustatytos kitos retesnės mutacijos, pogrupiams.

8 lentelė 12 mėnesių ir 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu (SSGXVIII/AIO klinikinis tyrimas)

1 pav. Pirminės vertinamosios baigties išgyvenamumo be ligos recidyvo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)

2 pav. Bendrojo išgyvenamumo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su c-Kit teigiamais VTSN sergančiais vaikais neatlikta. 7 paskelbtuose straipsniuose aprašyta septyniolika (17) pacientų, sirgusių VTSN (su nustatytomis Kit ir PDGFR genų mutacijomis arba be jų). Šių pacientų amžius svyravo nuo 8 metų iki 18 metų, jiems buvo skiriama 300‑800 g imatinibo paros dozė (adjuvantinio arba metastazinės ligos gydymo metu). Daugeliui vaikų, kurie buvo gydomi nuo VTSN, trūko duomenų apie nustatytas c-Kit arba PDGFR genų mutacijas, todėl tai galėjo lemti nevienalytes klinikines baigtis.

DFSP klinikiniai tyrimai

Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo per parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo per parą. 5 pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į imatinibo terapiją.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su DFSP sergančiais vaikais neatlikta. 3 paskelbtuose straipsniuose aprašyti penki (5) pacientai, kurie sirgo DFSP ir kuriems buvo nustatyta PDGFR genų pakitimų. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, jiems buvo skiriama 50 mg imatinibo paros dozė arba 400‑520 mg/m² kūno paviršiaus ploto paros dozė. Visiems pacientams pasireiškė dalinis ir (arba) visiškas atsakas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetinės savybės

Imatinibo farmakokinetinės savybės buvo tirtos 25 mg iki 1 000 mg dozių ribose. Farmakokinetinės savybės plazmoje buvo įvertintos 1-ą parą ir arba 7-ą, arba 28-ą parą, kai plazmoje pasiekiamos pusiausvyros apykaitos koncentracijos.

Absorbcija

Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Išgėrus imatinibo dozę, skirtingų pacientų plazmoje buvo nustatytas didelis imatinibo AUC kintamumas. Pavartojus vaistinį preparatą kartu su riebiu maistu, imatinibo absorbcijos greičio sumažėjimas buvo minimalus (C_max sumažėjo 11 %, o t_max pailgėjo 1,5 val.), nedaug sumažėjo AUC (7,4 %), palyginti su vaistinio preparato vartojimu nevalgius. Pirmiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaistinio preparato absorbcijai nebuvo tirta.

Pasiskirstymas

Kai imatinibo koncentracija yra kliniškai reikšminga, remiantis tyrimų in vitro duomenimis, maždaug 95 % vaistinio preparato būna susijungę su plazmos baltymais, daugiausia albuminu ir rūgščiuoju alfa glikoproteinu, labai mažas kiekis su lipoproteinu.

Biotransformacija

Pagrindinis žmogaus kraujyje esantis metabolitas yra N-demetilintas piperazino darinys, kurio potencija in vitro yra taip pat, kaip ir nepakitusios veikliosios medžiagos. Šio metabolito AUC plazmoje sudaro tik 16 % imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip nepakitusi veiklioji medžiaga.

Imatinibas ir N-demetilintas metabolitas kartu lėmė maždaug 65 % radioaktyvumo kraujyje (AUC_0‑48 val.). Kitas radioaktyvumas kraujyje priklausė nuo kelių metabolitų, kurie sudaro mažą dalį.

Tyrimų in vitro duomenys parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, kuris veikia imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio vaistinių preparatų, kurie gali būti vartojami kartu (acetaminofenas, acikloviras, alopurinolis, amfotericinas, citarabinas, eritromicinas, flukonazolas, hidrokarbamidas, norfloksacinas, penicilinas V), imatinibo metabolizmą kliniškai reikšmingai slopinti gali tik eritromicinas (IC₅₀ 50 μmol) ir flukonazolas (IC₅₀ 118 μmol).

Tyrimai in vitro parodė, kad imatinibas yra konkurencinis būdingų CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. K_i rodmuo žmogaus kepenų mikrosomose buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol/l. Didžiausia imatinibo koncentracija pacientų plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (arba) CYP3A4/5 veikiamas kartu vartojamų vaistinių preparatų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neveikė 5-fluorouracilo biotransformacijos, bet slopino paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (K_i = 34,7 µmol). Šis K_i rodmuo yra daug didesnis nei tikėtinos imatinibo koncentracijos pacientų plazmoje, todėl nesitikima, kad pasireikštų sąveika, imatinibą vartojant kartu su 5‑fluorouracilu ar paklitakseliu.

Eliminacija

Remiantis junginio (-ių) išsiskyrimo po išgertos ¹⁴C -žymėtojo imatinibo dozės duomenimis, maždaug 81 % dozės per 7 paras pašalinama su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis – metabolitų pavidalu.

Farmakokinetinės savybės plazmoje

Sveikiems savanoriams išgėrus vaistinio preparato, t_½ truko maždaug 18 val. Tai rodo, kad vaistinio preparato dozę galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25‑1 000 mg imatinibo dozes, didėjant dozei, vidutinio AUC didėjimas buvo tiesinis ir proporcingas dozei. Vartojant kartotines imatinibo dozes, imatinibo kinetika nepakito, o kaupimasis vartojant vieną kartą per parą pusiausvyros apykaitos sąlygomis buvo 1,5–2,5 karto didesnis.

VTSN pacientų farmakokinetika

VTSN sergančių pacientų ekspozicija, kai koncentracija pastovi, buvo 1,5 karto didesnė negu LML sergančių pacientų, vartojančių tą pačią dozę (400 mg per parą). Preliminari VTSN sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad trys kintamieji (albuminas, BKK ir bilirubinas) turi statistiškai patikimą ryšį su imatinibo farmakokinetika. Sumažėjęs albumino kiekis sąlygoja mažesnį klirensą (Cl/f); didesnis BKK skaičius mažina CL/f. Tačiau šie ryšiai nėra pakankamai ryškūs, kad tektų koreguoti dozę. Šiems pacientams kepenų metastazės gali sąlygoti kepenų nepakankamumą ir susilpnėjusį metabolizmą.

Populiacijos farmakokinetinės savybės

Remiantis farmakokinetikos LML pacientų populiacijoje duomenimis, amžiaus įtaka pasiskirstymo tūriui buvo nedidelė (12 % padidėjimas vyresnių kaip 65 metų pacientų organizme). Manoma, kad toks pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Kūno masės įtaka imatinibo klirensui yra tokia, kad vidutinis klirensas iš pacientų, kurių kūno masė yra 50 kg, organizmo gali būti 8,5 l/val., o iš pacientų, kurių kūno masė yra 100 kg, organizmo klirensas gali padidėti iki 11,8 l/val. Manoma, kad dėl tokių pokyčių dozės pagal kūno masę koreguoti nereikia. Lytis imatinibo kinetikos neveikia.

Farmakokinetinės savybės vaikų organizme

Abiejų I ir II fazės tyrimų duomenimis, vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Vaikams vartojant 260 mg/m² ir 340 mg/m² dozes per parą, buvo pasiekta atitinkamai tokia pat ekspozicija, kaip ir suaugusių pacientų, vartojusių 400 mg ir 600 mg dozes, organizme. AUC_(0-24) 8-ą ir 1-ą paromis parodė, kad vartojant kartotines 340 mg/m² paros dozes vieną kartą per parą, kaupimasis būna 1,7 karto didesnis.

Remiantis apibendrinta hematologinėmis ligomis (LML, Ph+ŪLL ar kitomis imatinibu gydomomis hematologinėmis ligomis) sergančių vaikų populiacijos farmakokinetikos duomenų analize, imatinibo klirensas didėja didėjant kūno paviršiaus plotui (KPP). Atsižvelgus į KPP poveikį, kiti demografiniai rodikliai (pvz., amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas) neturi kliniškai reikšmingos įtakos imatinibo ekspozicijai. Duomenų analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikų populiacijos pacientams, kurie vartojo po 260 mg/m² dozę kartą per parą (neviršijant 400 mg dozės kartą per parą) arba po 340 mg/m² dozę kartą per parą (neviršijant 600 mg dozės kartą per parą), buvo panaši į ekspoziciją, būnančią kartą per parą 400 mg arba 600 mg imatinibo dozę vartojančių suaugusiųjų organizme.

Organų funkcijos sutrikimas

Per inkstus išsiskiria nežymus imatinibo ir jo metabolitų kiekis. Nustatyta, kad pacientų, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, plazmoje būna didesnė ekspozicija nei pacientų, kurių inkstų funkcija yra normali. Ekspozicija padidėja maždaug 1,5‑2 kartus, o tai atitinka maždaug 1,5 karto didesnį AGP, kuri stipriai prisijungia prie imatinibo, kiekį plazmoje. Laisvo imatinibo klirensas iš pacientų, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, ir pacientų, kurių inkstų funkcija yra normali, organizmo greičiausiai būna panašus, nes per inkstus šalinama tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nors farmakokinetinių savybių analizės duomenys parodė, kad galimas ryškus kintamumas skirtingų asmenų organizme, vidutinė imatinibo ekspozicija pacientų, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų funkcijos nepakankamumas, organizme nepadidėja, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikiniai imatinibo saugumo tyrimai buvo atlikti su žiurkėmis, šunimis, beždžionėmis ir triušiais.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė nesunkius ar vidutinio sunkumo hematologinius pokyčius žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčius žiurkėms ir šunims.

Kepenys buvo organas taikinys žiurkių ir šunų organizme. Abiejų rūšių gyvūnų organizme buvo stebėtas nedidelis arba vidutinis transaminazių suaktyvėjimas ir nedidelis cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracijų sumažėjimas. Histopatologinių kepenų pokyčių žiurkėms nenustatyta. Dvi savaites gydytiems šunims buvo stebėtas sunkus toksinis poveikis kepenims, kuris pasireiškė kepenų fermentų suaktyvėjimu, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija.

Dvi savaites gydytoms beždžionėms buvo stebėtas toksinis poveikis inkstams, kuris pasireiškė inkstų kanalėlių židinine mineralizacija ir dilatacija bei tubuline nefroze. Daugeliui šių gyvūnų buvo išmatuotos padidėjusios kraujo šlapalo azoto ir kreatinino koncentracijos kraujyje. 13 savaičių tyrimo duomenimis, žiurkėms vartojant ≥ 6 mg/kg dozes, buvo stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodmenų pokyčių. Imatinibu gydant ilgą laiką, gyvūnams padažnėjo oportunistinių mikroorganizmų sukeltos infekcijos.

39 savaičių tyrimo su beždžionėmis duomenimis, vartojant mažiausią 15 mg/kg dozę (maždaug vieną trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą), nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos (angl., no observed effects levels [NOEL]) nebuvo nustatytos. Gydymas šiems gyvūnams sunkino normaliai slopinamą maliarijos infekciją.

Remiantis tyrimų in vitro su bakterijų ląstelėmis (Ames testas), žinduolių ląstelėmis in vitro (pelių limfomos) ir žiurkių mikrobranduoliais in vivo duomenimis, manoma, kad imatinibas nesukelia genotoksinio poveikio. Metabolinio aktyvinimo sąlygomis klastogeniškumo tyrimuose su žinduolių (kinų žiurkėnų kiaušidžių) ląstelių mėginiais in vitro (chromosomų aberacijoms nustatyti) buvo nustatytas teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis. Ames mėginiais buvo nustatytas teigiamas dviejų gamybos proceso tarpinių produktų, kurių yra ir galutiniame vaistiniame preparate, mutageninis poveikis. Be to, vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos mėginiuose.

Vaisingumo tyrimų duomenimis, žiurkių patinams vartojant vaistinį preparatą 70 parų prieš poravimąsi, sumažėjo sėklidžių ir sėklidžių prielipo masė bei judrių spermatozoidų procentinė dalis vartojant 60 mg/kg dozę, kuri atitinka didžiausią gydomąją 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Tokio poveikio nepastebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Nežymiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat stebėta šunims, kuriems buvo girdytos ≥ 30 mg/kg. Vartojant vaistinį preparatą 14 dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios veisimosi dienos žiurkių patelėms, poveikio poravimuisi ir apvaisintų patelių skaičiui nenustatyta. Vartojant 60 mg/kg dozę, patelės prarado daugiau vaisių po implantacijos ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Tokio poveikio nepastebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę.

Geriamojo vaistinio preparato poveikio prenataliniam ir ponataliniam vystymuisi tyrimų su žiurkėmis duomenimis, vartojant 45 mg/kg paros dozę, 14-ą ar 15-ą veisimosi parą buvo pastebėta raudonų išskyrų iš makšties. Vartojant tą pačią dozę, buvo atsivesta daugiau negyvų žiurkiukų bei daugiau jų žuvo 0 ir 4 paromis po atsivedimo. F₁ kartos palikuonims vartojant tą pačią dozę, vidutinė kūno masė buvo mažesnė nuo gimimo iki žuvimo ir šiek tiek mažiau jauniklių pasiekė apyvarpės atsiskyrimo kriterijų. Vartojant 45 mg/kg dozę per parą, F₁ kartos vaisingumas nebuvo paveiktas, bet padidėjo rezorbcijų skaičius bei sumažėjo gyvybingų vaisių skaičius. Nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos (NOEL) motininėms patelėms ir F₁ kartos gyvūnams buvo 15 mg/kg per parą (sudarė vieną ketvirtį didžiausios 800 mg dozės žmogui).

Imatinibas sukėlė teratogeninį poveikį žiurkėms, kurioms organogenezės laikotarpiu buvo vartotos ≥ 100 mg/kg dozės (maždaug atitinka didžiausią gydomąją 800 mg paros dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą). Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Tokio poveikio nebuvo vartojant ≤ 30 mg/kg dozes.

Dvejus metus trukusių kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, kurioms buvo vartotos 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg imatinibo paros dozės, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, kuriems buvo vartota 60 mg/kg dozė per parą, ir patelių, kurioms buvo vartota ≥ 30 mg/kg dozė per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnų histopatologiniai tyrimai parodė, kad pagrindinės gyvūnų žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplazinių pokyčių organai taikiniai buvo inkstai, šlapimo pūslė, šlaplė, apyvarpė ir varputės liaukos, plonoji žarna, prieskydinės liaukos, antinksčiai ir ne liaukinė skrandžio dalis.

Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurioms buvo vartotos nuo 30 mg/kg ir didesnės paros dozės, kurias vartojant ekspozicija būna maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė (atsižvelgiant į AUC) už esančią žmogaus, vartojančio atitinkamai 400 mg arba 800 mg dozes per parą, organizme ir 0,4 karto didesnė už ekspozicija vaikų (atsižvelgiant į AUC), vartojančių 340 mg/m² dozę per parą, organizme. Nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos (NOEL) buvo vartojant 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonosios žarnos adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gerybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos, vartojant 60 mg/kg dozę per parą, kurią vartojant, ekspozicija būna maždaug 1,7 arba 1 kartą didesnė (atsižvelgiant į AUC) nei žmogaus, vartojančio atitinkamai 400 mg arba 800 mg per parą, organizme ir 1,2 karto didesnė nei ekspozicija vaikų (atsižvelgiant į AUC), vartojančių 340 mg/m² dozę per parą, organizme. Nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos (NOEL) buvo vartojant 30 mg/kg dozę per parą.

Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.

Ne neoplaziniai pažeidimai, kurie buvo nustatyti ankstesniuose ikiklinikiniuose tyrimuose, buvo kardiovaskulinės sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimai. Svarbiausi pokyčiai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl ko kai kuriems gyvūnams atsirado širdies nepakankamumo požymių.

Nustatyta, kad veiklioji medžiaga imatinibas kelia pavojų nuosėdose aptinkamiems organizmams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių branduolys

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Krospovidonas (A tipas)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E572)

Tablečių plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3000

Talkas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

100 mg plėvele dengtos tabletės

Lizdinė plokštelė (PVC/PVDC//aliuminio folija): 20, 30, 60, 90, 120 ir 180 plėvele dengtų tablečių kartono dėžutėje.

Lizdinė plokštelė (PVC/PE/PVDC//aliuminio folija): 20, 30, 60, 90, 120 ir 180 plėvele dengtų tablečių kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.