Misodel

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Misodel 200 mikrogramų vartojimo į makštį sistema

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Misodel sudėtyje yra 200 mikrogramų mizoprostolio.

In vivo mizoprostolis atpalaiduojamas 24 val. vidutiniškai maždaug 7 mikrogramų/val. greičiu. Veikliosios medžiagos atlaidavimas tęsiasi tol, kol Misodel yra makštyje.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje dozėje yra 0,13 mg butilhidroksianizolo (žr. 4.4 skyrių). 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Vartojimo į makštį sistema.

Polimerinis įdėklas yra ištraukimo sistemoje, kurią sudaro inertiškas austinio poliesterio maišelis ir siūlas. Polimerinis įdėklas yra stačiakampio formos, užapvalintais kampais, tamsiai geltonos spalvos, pusiau permatomas, biologinėje aplinkoje nesuyra. Jo ilgis yra maždaug 30 mm, plotis – 10 mm ir storis – 0,8 mm. Drėgnoje aplinkoje Misodel išbrinksta.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Misodel vartojamas norint paskatinti prasidėti gimdymą praėjus ne mažiau kaip 36 nėštumo savaitėms, jei gimdos kaklelis nėra subrendęs ir yra klinikinė indikacija skatinti prasidėti gimdymą.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Misodel 200 mikrogramų – tai kontroliuojamo atpalaidavimo farmacinė forma, iš kurios mizoprostolis atpalaiduojamas 24 val. maždaug 7 mikrogramų per valandą greičiu.

Didžiausia rekomenduojama dozė yra viena Misodel vartojimo į makštį sistema (200 mikrogramų).

Misodel reikia ištraukti:

• prasidėjus gimdymo veiklai (t.y. kai gimdos kaklelis atsidaro vis daugiau ir pasiekia 4 cm, o gimda susitraukinėja bet kokiu dažniu; arba kai ritmiški, stiprūs, reikiamos kokybės gimdos susitraukimai kartojasi bent 3 kartus per 10 min., trunka bent 45 sek. ir vis labiau keičia gimdos kaklelį);
• jeigu gimdos susitraukimai pasidaro per ilgos trukmės arba per stiprūs;
• nustačius pablogėjusią vaisiaus būklę;
• po įkišimo praėjus 24 val.

Misodel iškritus, vėl jo įkišti negalima.

Jeigu vėliau vartojama oksitocino, tai ištraukus šią vartojimo į makštį sistemą rekomenduojama palaukti bent 30 min. (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Misodel saugumas ir veiksmingumas nėščioms moterims iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Misodel turi įkišti įgudęs akušerijos specialistas stacionare, kuriame yra priemonių vaisiaus būklei ir gimdos veiklai nuolat stebėti. Prieš vartojant Misodel, reikia kruopščiai įvertinti gimdos kaklelio būklę. Šį preparatą įkišus reikia nuolat tikrinti vaisiaus būklę ir gimdos veiklą.

Misodel tiekiamas atskiruose aliuminio folijos paketėliuose, kuriuos reikia laikyti šaldiklyje. Prieš vartojimą atšildyti nereikia.

Vienoje folijos paketėlio pusėje (viršuje) yra jam perplėšti skirta žyma. Atplėškite pakuotę išilgai jos. Nenaudokite žirklių ar kitų aštrių priemonių, kad nepažeistumėte preparatui ištraukti skirtos sistemos.

Įkiškite Misodel giliai į užpakalinį makšties skliautą (A pav.). Kad Misodel liktų ten, kur įkištas, pasukite jį 90^o kampu, t.y. skersai užpakaliniam makšties skliautui (B pav.). Prireikus įkišimą galima palengvinti vandenyje tirpiu lubrikantu.

Įkišus vartojimo į makštį sistemą, ištraukimo siūlą galima nukirpti žirklėmis, tačiau būtina palikti pakankamai jo išsikišusio iš makšties, kad paskui būtų galima ištraukti sistemą. 

Po įkišimo pacientė turi pagulėti 30 min., o paskui jai galima vaikščioti. Apsiplauti ir tirti per makštį reikia atsargiai, kad netyčia nebūtų ištrauktas Misodel.

Ištraukimas

Misodel ištraukiamas švelniai traukiant ištraukimo sistemos siūlo galą (C pav.).

Vartojimo į makštį sistemos NEGALIMA atskirti nuo jai ištraukti skirtos sistemos. 

Misodel yra kontroliuojamo atpalaidavimo preparatas, kuris drėgnoje aplinkoje išbrinksta ir atpalaiduoja veikliąją medžiagą. Įkištas Misodel padidėja dvigubai ar trigubai ir pasidaro lankstus. Jį pašalinę patikrinkite, ar iš makšties ištraukėte visą preparatą (įdėklą ir jo ištraukimo sistemą).

4.3 Kontraindikacijos

Misodel vartoti negalima:

• jeigu padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• prasidėjus gimdymui;
• jeigu prieš skatinant gimdymą įtariama arba nustatoma pablogėjusi vaisiaus būklė (pvz., nepalankus nestresinio arba stresinio testo rezultatas, mekonijaus dėmės arba esama ar anamnezėje užfiksuota sutrikusi vaisiaus būklė);
• kartu su kitais gimdymą lengvinančiais ir (arba) jį prasidėti skatinančiais vaistiniais preparatais (žr. 4.4 skyrių);
• jeigu žinoma arba įtariama, kad gimdoje yra randas po ankstesnės gimdos arba jos kaklelio operacijos, pvz., cezario pjūvio;
• jeigu gimda apsigimusi (pvz., dviragė);
• jeigu yra placentos pirmeiga arba buvo kraujavimas iš makšties dėl neaiškios priežasties po 24 šio nėštumo savaičių;
• jeigu vaisiaus padėtis netinkama;
• jeigu yra chorioamnionito požymių arba simptomų (išskyrus atvejį, kai jau pradėtas atitinkamas gydymas);
• nepraėjus 36 nėštumo savaitėms.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prasidėjus gimdymo veiklai neištrauktas Misodel gali sukelti per stiprią gimdos stimuliaciją (žr. 4.9 skyrių).

Jeigu gimdos susitraukimai trunka per ilgai, yra per stiprūs arba kliniškai įtariamas pavojus nėščiajai arba vaisiui, vartojimo į makštį sistemą ištraukite. Jeigu pašalinus vaistinį preparatą gimdos susitraukimai ir toliau trunka per ilgai arba išlieka per stiprūs, svarstytina būtinybė slopinti gimdymo veiklą.

Moteriai diagnozavus preeklampsiją būtina ištirti, ar nėra duomenų, kurie rodytų pablogėjusią vaisiaus būklę arba leistų ją įtarti (žr. 4.3 skyrių). Į pagrindinį III fazės tyrimą (Miso-Obs-303 – EXPEDITE) nebuvo įtraukta nėščių moterų, sergančių sunkia preeklampsija, pasireiškusia hemolizinės anemijos, padidėjusio kepenų fermentų aktyvumo ir sumažėjusio trombocitų kiekio (ang. HELLP ) sindromu, kitų organų pažeidimu arba centrinės nervų sistemos (CNS) sutrikimais (išskyrus silpną galvos skausmą).

Netirtas Misodel poveikis moterims, kurių vaisių dangalai plyšo daugiau kaip 48 val. iki šio vaistinio preparato įkišimo.

Jei dėl teigiamo B grupės streptokokų testo moteriai reikia profilaktikos antibiotikais, tai būtina kruopščiai parinkti jos laiką, kad apsauga būtų optimali. Pagrindinio III fazės tyrimo (Miso-Obs-303 – EXPEDITE) metu trumpiausias laikas iki gimdymo bet kuriuo būdu buvo 2,95 val.

Prieš leidžiant oksitocino, reikia pašalinti Misodel ir paskui palaukti bent 30 min. (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius). 

Misodel poveikis tirtas tik esant vieno vaisiaus nėštumui ir galvinei pirmeigai. Poveikis esant daugiavaisiam nėštumui netirtas. Taip pat netirtas Misodel poveikis moterims, anksčiau per makštį pagimdžiusioms daugiau kaip 3 vaikus po 24 nėštumo savaičių.

Misodel vartotinas tik kai yra klinikinė indikacija gimdymui sužadinti.

Jeigu modifikuotas Bishop rodiklis (mBS) yra > 4, Misodel skiriama atsargiai.

Antros Misodel dozės vartoti nerekomenduojama, nes jos poveikis netirtas.

Aprašyta padidėjusi diseminuotos intravazalinės koaguliacijos rizika sužadinus gimdymą bet kuriuo fiziologiniu ar farmakologiniu metodu.

Butilhidroksianizolas naudojamas kaip kryžminio hidrogelio polimero antioksidantas. Galutinio vaistinio preparato sudėtyje jo yra tik pėdsakų. Butilhidroksianizolas gali sukelti odos reakcijų (pvz., kontaktinį dermatitą), sudirginti akis ir gleivinę.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Misodel sąveikos tyrimų neatlikta.

Misodel negalima vartoti kartu su kitais gimdymą lengvinančiais ir (arba) jį prasidėti skatinančiais vaistiniais preparatais, nes gali per daug sustiprėti gimdą stimuliuojantis poveikis (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).

Klinikinių tyrimų metu praėjus valandai po Misodel pašalinimo esant reikalui buvo skiriama kitų prostaglandinų preparatų. Kenksmingo poveikio nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas

Poveikio žiurkių vaisingumui ir ankstyvajam embriono vystymuisi tyrimai parodė galimą nepageidaujamą mizoprostolio poveikį implantacijai, tačiau klinikiniam Misodel vartojimui pagal indikaciją tai neturi reikšmės (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumas

Misodel poveikis ištirtas praėjus 36 nėštumo savaitėms ar daugiau.

Nepraėjus 36 nėštumo savaitėms Misodel vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Kiek mizoprostolio rūgšties patenka į priešpienį ar pieną pavartojus Misodel, netirta.

Mizoprostolio rūgšties rasta mizoprostolio tablečių gėrusių moterų piene.

Pašalinus Misodel, mizoprostolio rūgšties pusinio periodo plazmoje mediana būna maždaug 40 min. Praėjus 5 pusiniams periodams (apie 3 val.), mizoprostolio rūgšties koncentracija moters plazmoje lieka nereikšminga. Mizoprostolio rūgšties gali išsiskirti į priešpienį ir pieną, tačiau tikėtina, kad labai nedaug ir trumpai, todėl tai neturi būti kliūtis žindymui. Vykdant Misodel klinikinių tyrimų programą, jo poveikio žindomiems naujagimiams nenustatyta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Duomenys neaktualūs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų duomenys

Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamos reakcijos 1 lentelėje nurodytos remiantis 5 Misodel klinikinių tyrimų duomenimis (juose dalyvavo 874 nėščios moterys, kurioms buvo laikas gimdyti). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo nenormalūs gimdos susitraukimai, sutrikęs vaisiaus širdies susitraukimų dažnis ir nenormalus gimdymas, turėjęs įtakos vaisiaus būklei.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos klinikinių tyrimų metu

Lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos tyrimų Miso-Obs-002, Miso-Obs-003, Miso-Obs-204, Miso-Obs-205 ir Miso-Obs-303 – EXPEDITE metu.

^* Naujagimiui pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos.

^† Sutrikęs vaisiaus širdies susitraukimų dažnis apima nenormalaus vaisiaus širdies susitraukimų dažnio, vaisiaus bradikardijos, vaisiaus tachikardijos, nepaaiškinamo normalaus kitimo nebuvimo, sumažėjusio vaisiaus širdies susitraukimų dažnio, vaisiaus širdies susitraukimų dažnio deceleracijų, ankstyvųjų ar vėlyvųjų deceleracijų, kintančių deceleracijų ir užtrukusių deceleracijų pranešimus.

^††Nenormalus gimdymas, turėjęs įtakos vaisiaus būklei, apima gimdos tachisistoliją ar gimdos hipertoniją su sutrikusiu vaisiaus širdies susitraukimų dažniu.

^††† Apie nenormalius gimdos susitraukimus pranešta kaip apie gimdos tachisistoliją.

Pagrindinio Misodel tyrimo (Miso-Obs-303 – EXPEDITE) metu pirmąjį mėnesį po gimdymo tirtos naujagimių hospitalizacijos ir vizitai į skubios pagalvos skyrių. Išrašius iš stacionaro nepageidaujamų reakcijų neužfiksuota.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Daugiau kaip vienos Misodel sistemos pavartojimo duomenų nėra. Riziką perdozuoti mažina kontroliuojamo atpalaidavimo farmacinė forma ir galimybė pašalinti Misodel tokiu būdu nutraukiant mizoprostolio patekimą į organizmą. Netyčia palikus Misodel vartojimo vietoje po to, kai prasideda gimdymo veikla, gali pasireikšti prostaglandinų perdozavimui būdingų simptomų (per stipri gimdos stimuliacija). Taip atsitikus reikia pašalinti Misodel ir gydyti vadovaujantis vietinėmis metodikomis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti ginekologiniai, gimdymą prasidėti skatinantys vaistiniai preparatai, prostaglandinai, ATC kodas – G02AD06.

Veikimo mechanizmas

Mizoprostolis yra natūralios gimdymą lengvinančios medžiagos – prostaglandino E₁ (PGE₁) – sintetinis analogas. Nustatyta, kad F ir E grupių prostaglandinai aktyvina triušių gimdos kaklelio fibroblastų kolagenazę in vitro bei sukelia gimdos kaklelio atsidarymą ir gimdos susitraukimus in vivo. Šie farmakodinaminiai poveikiai laikomi Misodel klinikiniam poveikiui svarbiu veikimo mechanizmu.

Be to, PGE analogai sukelia įvairių kitokių poveikių, pvz., atpalaiduoja bronchų ir trachėjos raumenis, didina gleivių bei mažina rūgšties ir pepsino sekreciją skrandyje, gerina inkstų kraujotaką, didina adrenokortikotropinio hormono ir prolaktino koncentraciją kraujyje. Vis dėlto manoma, kad trumpalaikiam gydymui šie farmakodinaminiai poveikiai neturi klinikinės reikšmės.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

III fazės pagrindinis tyrimas (Miso-Obs-303 – EXPEDITE) buvo dvigubai aklas, atsitiktinės atrankos, atliktas daugelyje centrų JAV, jame dalyvavo 1 358 nėščios moterys. Šio tyrimo metu lygintas Misodel bei dinoprostono 10 mg į makštį vartojamos sistemos (PROPESS^®) saugumas ir veiksmingumas. Anksčiau negimdžiusios ir gimdžiusios moterys, kurių gimdos kaklelis buvo nesubrendęs (modifikuotas Bishop rodiklis ≤ 4), atsitiktinai įtrauktos į Misodel arba PROPESS^® grupę ir gydytos iki 24 val. Pagrindinis veiksmingumo rodiklis šio tyrimo metu buvo laikas iki pagimdymo per makštį, o pagrindinis saugumo rodiklis – gimdymų atlikus cezario pjūvį skaičius.

Svarbiausi pagrindiniai ir antriniai šio tyrimo duomenys pateikiami 2 lentelėje.

2 lentelė. Pagrindiniai Miso-Obs-303 – EXPEDITE tyrimo duomenys

* Moterų, kurios pagimdė po cezario pjūvio, buvo išrašytos iki gimdymo arba pirmosios hospitalizacijos metu atsisakė toliau dalyvauti tyrime, duomenys pašalinti paėmus ilgiausią laiko intervalą nuo tiriamojo vaistinio preparato įkišimo iki cezario pjūvio, gimdymo veiklos pradžios arba išrašymo (Kaplan Meier metodu).

** Laiko iki pagimdymo per makštį bendra mediana moterims, pavartojusioms 200 mikrogramų Misodel – 16,6 val., pavartojusioms 10 mg PROPESS^® – 25,1 val.

† Laiko iki pagimdymo bet kuriuo būdu bendra mediana moterims, pavartojusioms 200 mikrogramų Misodel – 18,2 val., pavartojusioms 10 mg PROPESS^® – 27,2 val.

†† Laiko iki gimdymo veiklos pradžios bendra mediana moterims, pavartojusioms 200 mikrogramų Misodel – 12 val., pavartojusioms 10 mg PROPESS^® – 18 val.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Misodel klinikinių tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis patvirtintai indikacijai paskatinti prasidėti gimdymą (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Mizoprostolis yra esteris, greitai metabolizuojamas į aktyvų metabolitą – mizoprostolio rūgštį. Plazmoje randama tik mizoprostolio rūgšties. Ji metabolizuojama į neaktyvius dinor ir tetranor rūgšties metabolitus, kurie vėliau išskiriami su šlapimu.

Ne nėščioms moterims įkištos Misodel vartojimo į makštį sistemos (in vivo) mizoprostolis atpalaiduojamas 24 val. kontroliuojamu vidutiniu maždaug 7 mikrogramų/val. greičiu. Tiriant 24 nėščias moteris, kurioms buvo laikas gimdyti, C_max mediana buvo 45,8 pg/ml, o T_max – 4 val. Terminalinio pusinio periodo (pašalinus įdėklą) mediana buvo maždaug 40 min.

Mažiau kaip 90 % mizoprostolio rūgšties būna prisijungusios prie serumo baltymų (vartojant terapinę dozę, šis procentas nuo koncentracijos nepriklauso).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų mizoprostolio (Misodel veikliosios medžiagos) farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir kancerogeniškumo tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Iki 10 mg/kg per parą mizoprostolio dozių teratogeninio poveikio žiurkėms nenustatyta. Triušių, gavusių 1 mg/kg per parą, vaisiai dažniau turėdavo papildomų šonkaulių (tikriausiai šis pokytis susijęs su toksiniu poveikiu vaikingai patelei). Artima mirtinai pelių vaisiams dozė jiems sukėlė įvairių apsigimimų. Gauta galimą nepageidaujamą mizoprostolio poveikį implantacijai rodančių duomenų, o poveikio žiurkių vaisingumui ir ankstyvajam embriono vystymuisi tyrimai parodė, kad nepageidaujamo poveikio nesukelia 0,4 mg/kg paros dozė. Aukščiau nurodyti pelių ir žiurkių pokyčiai nėra svarbūs Misodel, kadangi per pirmąsias 36 nėštumo savaites jo vartoti negalima.

Toksinio poveikio žiurkėms perinataliniu ir ponataliu laikotarpiu tyrimai parodė, kad poveikio reprodukcijos rodikliams nesukelia 1 mg/kg mizoprostolio paros dozė per burną. Kinetikos žiurkių ir žmonių organizme tyrimų metu palyginus ekspoziciją nustatyta, kad mizoprostolio 200 mikrogramų dozės saugumo faktorius miniatiūrinei Misodel vartojimo į makštį sistemai yra 20.

Misodel kišant vaikingoms žiurkėms, lokalų makšties ar gimdos kaklelio sudirginimą rodančių duomenų negauta.

Įprastų testų in vitro ir in vivo bei publikuotais toksinio poveikio duomenimis, hidrogelio polimerai, poliesterio sistema preparatui ištraukti ir pagalbinės medžiagos sisteminio toksinio poveikio pavojaus žmogui nekelia. Taip pat pažymėtina, kad hidrogelio polimerai ir poliesterio sistema preparatui ištraukti yra pagaminti iš inertiškų medžiagų, kurių lokalus toleravimas yra geras.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kryžminių jungčių hidrogelio polimeras, kurį sudaro makrogolis, 1,2,6-heksanetriolis ir dicikloheksil-metano-4,4’-diizocianatas

Butilhidroksianizolas

Poliesterio sistema ištraukimui (megztas poliesterio siūlas)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldiklyje (nuo – 10 °C iki – 25 °C temperatūroje). Prieš vartojimą atšildyti nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 x 200 mikrogramų vartojimo į makštį sistema.

5 x 200 mikrogramų vartojimo į makštį sistema.

5 x 200 mikrogramų vartojimo į makštį sistema (sudėtinė pakuotė).

Kiekviena vartojimo į makštį sistema supakuota atskirame folijos paketėlyje (jis pagamintas iš aliuminio folija laminuotos juostelės), kuriame taip pat yra džioviklio. Folijos paketėlis yra dėžutėje. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Misodel reikia išimti iš šaldiklio ir ištraukti iš aliuminio folija laminuoto paketėlio prieš pat jį įkišant.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Preparatą ištraukus iš makšties, išmesti reikia jį visą.