Ibandronic acid ratiopharm

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ibandronic acid ratiopharm 3 mg injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename 3 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 3 mg ibandrono rūgšties (3,375 mg ibandrono rūgšties natrio druskos monohidrato pavidalu).

Viename injekcinio tirpalo mililitre yra 1 mg ibandrono rūgšties.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: natris (mažiau kaip 1 mmol dozėje).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus bespalvis tirpalas.

Tirpalo pH: 4,9 - 5,5.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Osteoporozės po menopauzės gydymas moterims, kurioms yra padidėjusi kaulų lūžių rizika (žr. 5.1 skyrių).

Įrodyta, kad vaistinis preparatas veiksmingai mažina stuburo slankstelių lūžių riziką, veiksmingumas mažinant šlaunikaulio kaklelio lūžių riziką nenustatytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra 3 mg ibandrono rūgšties, suleistos į veną per 15-30 sekundžių, vieną kartą per 3 mėnesius.

Optimali osteoporozės gydymo bisfosfonatais trukmė nėra nustatyta. Gydymo pratęsimo poreikį, remiantis ibandrono rūgšties gydymo nauda ir rizika konkrečiam pacientui, reikia vertinti periodiškai, ypač praėjus 5 ar daugiau gydymo metų.

Pacientai turi papildomai vartoti kalcio ir vitamino D (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Praleidus vaisto dozę, jo suleisti reikia galimai greičiau patogiu laiku. Toliau vartoti vaistą vieną kartą per 3 mėnesius, skaičiuojant nuo paskutinės injekcijos laiko.

Specialių grupių pacientai

Pacientai, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų pažeidimas ir kreatinino koncentracija kraujo serume yra 200 µkmol/l (2,3 mg/dl) arba mažesnė, arba kai kreatinino klirensas 30 ml/min ar didesnis, dozės keisti nereikia.

Ibandrono rūgšties nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min., nes trūksta klinikinės patirties (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems yra sutrikusi kepenų funkcija

Dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Ibandrono rūgštis vaikams neskiriama ir ibandrono rūgšties tyrimų su vaikais neatlikta.

Vartojimo metodas

Leisti į veną.

Reikia griežtai laikytis leidimo į veną taisyklių (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas ibandrono rūgščiai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojimo klaidos

Reikia laikytis atidumo ir ibandrono rūgšties tirpalo nesuleisti į arteriją arba palei veną, nes galimas audinių pažeidimas.

Hipokalcemija

Ibandrono rūgštis, kaip ir kiti į veną leidžiami bisfosfonatai, gali sukelti laikiną kalcio kiekio sumažėjimą.

Jei yra hipokalcemija, ją reikia koreguoti prieš pradedant gydymą ibandrono rūgštimi. Prieš pradedant gydymą ibandrono rūgšties suleidimu į veną turi būti veiksmingai gydomi kiti kaulų ir mineralų metabolizmo sutrikimai.

Visi pacientai turi vartoti tinkamą papildomą kalcio ir vitamino D kiekį.

Netipiniai šlaunikaulio lūžiai

Pranešama, kad gydant bisfosfonatais pasitaikė netipinių šlaunikaulio pogūbrinių ar diafizės lūžių, pirmiausia nuo osteoporozės ilgai gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki visiško šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems lūžo šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Taip pat buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas netipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nereikia nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas gydymo naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia nurodyti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientus, sergančius gretutinėmis ligomis, arba vartojančias vaistus, kurie pasižymi galimu neigiamu poveikiu inkstams, gydymo laikotarpiu reikia reguliariai tirti laikantis geros klinikinės praktikos taisyklių.

Kadangi klinikinės patirties yra nedaug, ibandrono rūgšties injekcijų nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino koncentracija kraujo serume yra didesnė negu 200 µkmol/l (2,3 mg/dl) arba kreatinino klirensas yra mažiau 30 ml/min. (žr. 4.2 ir 5.2 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė

Pranešta apie osteonekrozės atvejus, susijusius su danties ištraukimu ir (arba) lokalia infekcine liga (įskaitant osteomielitą), vėžiu sirgusiems pacientams, kuriems taikytas gydymas pagal planą, pagal kurį pirmiausia vartojami bisfosfonatai į veną. Daugumai šių pacientų taip pat buvo taikyta chemoterapija ir gydymas kortikosteroidais. Be to, pranešta apie žandikaulio osteonekrozės atvejus osteoporoze sergantiems pacientams, vartojusiems geriamuosius bisfosfonatus.

Prieš gydymą bisfosfonatais reikia patikrinti dantis ir imtis profilaktinių priemonių pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių (pvz., vėžys, chemoterapija, spindulinis gydymas, gydymas kortikosteroidais, bloga burnos higiena).

Gydymo metu, jei įmanoma, tokie pacientai turi vengti invazinių dantų procedūrų. Pacientams, kuriems gydymo bisfosfonatais metu pasireiškia žandikaulio osteonekrozė, chirurginės dantų operacijos būklę gali pasunkinti. Duomenų, įrodančių, kad nutraukus gydymą bisfosfonatais pacientams, kuriems reikia atlikti chirurginę dantų procedūrą, žandikaulio osteonekrozės rizika sumažėja, nėra. Gydytojas turi parinkti kiekvienam pacientui individualų gydymo planą, atsižvelgdamas į paciento klinikinę būklę bei naudos ir rizikos santykį.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Manoma, kad su metabolizmu susijusios sąveikos neturėtų būti, nes ibandrono rūgštis neslopina pagrindinių žmogaus kepenų P450 izofermentų ir nesužadino žiurkių kepenų citochromo P450 sistemos izofermentų. Be to, maždaug 85‑87% medžiagos būna susijungusios su plazmos baltymais (nustatyta in vitro esant gydomajai vaistinio preparato koncentracijai), todėl sąveikos su kitais vaistiniais preparatais dėl išstūmimo iš jungties tikimybė yra maža. Ibandrono rūgštis eliminuojama tik ekskrecijos per inkstus būdu ir visiškai nemetabolizuojama. Atrodo, kad sekrecija vyksta ne per žinomą rūgščių ar bazių pernašos sistemą, per kurią šalinamos kitos veikliosios medžiagos.

Farmakokinetinės sąveikos tyrimai su moterimis po menopauzės parodė, kad jokios galimos sąveikos su tamoksifenu ar pakeičiamosios hormonų terapijos preparatais (estrogenais) nėra.

Vaistinį preparatą vartojant kartu su melfalanu/prednizolonu pacientams, kuriems diagnozuota daugybinė mieloma, sąveikos nenustatyta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie ibandrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su žiurkėmis atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Ibandrono rūgšties negalima vartoti nėštumo metu.

Žindymas

Nežinoma, ar ibandrono rūgštis išsiskiria į motinos pieną. Su žiurkių laktacijos laikotarpiu atlikti tyrimai parodė, kad suleidus vaistinio preparato į veną, piene atsirado nedidelė ibandrono rūgšties koncentracija.

Ibandrono rūgšties negalima vartoti žindymo metu.

Vaisingumas

Duomenų apie ibandrono rūgšties poveikį žmonėms nėra. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu sušerta ibandrono rūgštis vaisingumą sumažino. Tyrimų su žiurkėmis metu suleistos į veną didelės ibandrono rūgšties paros dozės vaisingumą sumažino (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Išgertos 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozės saugumas buvo įvertintas pagal 1251 pacientą, kurie buvo gydyti keturių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, duomenis. Didžioji dauguma pacientų dalyvavo pagrindiniame trejų metų gydymo tyrime (MF 4411). Visų šių tyrimų 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozės ir placebo vartojimo bendrieji saugumo duomenys buvo panašūs.

Dviejų metų trukmės tyrimo su osteoporoze sergančiomis moterimis po menopauzės (BM 16550) metu suleidžiant 3 mg ibandrono rūgšties vieną kartą per 3 mėnesius ir vartojant per burną 2,5 mg ibandrono rūgšties vieną kartą per parą, bendrieji saugumo duomenys buvo panašūs. Suleidžiant į veną 3 mg ibandrono rūgšties vieną kartą per tris mėnesius, bendra pacientų, kuriems pasireiškė nepageidaujamas poveikis, dalis po vienerių ir dviejų metų buvo atitinkamai 26,0% ir 28,6%. Dauguma nepageidaujamo poveikio reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir dauguma atvejų gydymo nutraukti neprireikė.

Nepageidaujama reakcija, apie kurią pranešta dažniausiai, buvo į gripą panaši liga.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tyrėjų nuomone priežastiniais ryšiais yra susijusios su ibandrono rūgštimi, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases.

Naudojami tokie nepageidaujamo poveikio reiškinių dažnio apibūdinamai: dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1. lentelė. Nepageidaujamos vaistinio preparato reakcijos, kurios pasireiškė moterims po menopauzės, suleidžiant 3 mg ibandrono rūgšties į veną vieną kartą per 3 mėnesius arba vartojant per burną po 2,5 mg ibandrono rūgšties vieną kartą per parą III fazės BM16550 ir MF4411 tyrimų metu bei vaistiniam preparatui esant rinkoje.

*Žiūrėti informaciją žemiau.

†Nustatyta vaistiniam preparatui esant rinkoje.

Į gripą panaši liga

Suleidžiant į veną 3 mg ibandrono rūgšties vieną kartą per 3 mėnesius, pranešta apie trumpalaikius, į gripą panašius simptomus, kurie paprastai buvo susiję su pirmąja doze.

Į gripą panašus sutrikimas gali būti ūminės fazės reakcija arba simptomai, įskaitant mialgiją, artralgiją, karščiavimą, šaltkrėtį, nuovargį, pykinimą, apetito nebuvimą arba kaulų skausmą. Tokie simptomai dažniausiai truko trumpai, buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir išnyko tęsiant vaistinio preparato vartojimą be kokių nors gydomųjų priemonių.

Žandikaulio osteonekrozė

Bisfosfonatais gydomiems pacientams buvo žandikaulio osteonekrozės atvejų. Daugumoje pranešimų tai priklausė vėžiu sergantiems pacientams, tačiau jų pasitaikė ir pacientams, gydomiems nuo osteoporozės. Žandikaulio osteonekrozė paprastai yra susijusi su danties ištraukimu ir (arba) lokalia infekcija (įskaitant osteomielitą). Manoma, kad rizikos veiksniai yra ir vėžys, chemoterapija, spindulinė terapija, kortikosteroidai ir menka burnos higiena (žr. 4.4 skyrių).

Akių uždegimas

Vartojusiesiems ibandrono rūgštį buvo pastebėti akių uždegimo reiškiniai, tokie kaip uveitas, episkleritas ir skleritas. Kai kuriais atvejais šie reiškiniai neišnykdavo, kol nebuvo nutrauktas ibandrono rūgšties vartojimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specialios informacijos apie ibandrono rūgšties perdozavimo gydymą nėra.

Tačiau, remiantis duomenimis apie šios klasės junginius, leidžiamo į veną šio vaisto perdozavimas gali sukelti hipokalcemiją, hipofosfatemiją ir hipomagnezemiją. Kliniškai reikšmingą kalcio, fosforo ir magnio sumažėjimą kraujo serume reikia koreguoti suleidžiant atitinkamai kalcio gliukonato, kalio arba natrio fosfato, magnio sulfato.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai kaulų ligoms gydyti, bisfosfonatai, ATC kodas – M05B A06.

Veikimo mechanizmas

Ibandrono rūgštis yra stipraus poveikio bisfosfonatas, kuris priklauso grupei bisfosfonatų, kurių sudėtyje yra azoto ir kurie selektyviai veikia kaulinį audinį ir specifiškai slopina osteoklastų aktyvumą, tiesiogiai neveikdami kaulų formavimosi. Šie vaistiniai preparatai neveikia osteoklastų proliferacijos. Ibandrono rūgštis slopina suaktyvėjusią moterų po menopauzės kaulų apykaitą iki prieš menopauzę buvusio lygmens ir dėl to laipsniškai didina kaulų masę bei retina kaulų lūžius.

Farmakodinaminis poveikis

Farmakodinaminis ibandrono rūgšties poveikis yra kaulų rezorbcijos slopinimas. Ibandrono rūgštis stabdo eksperimentiškai sužadintą kaulų destrukciją in vivo, sukeltą lytinių liaukų funkcijos susilpnėjimo, retinoidų, navikų ar navikų ekstraktų. Be to, slopinama endogeninė jaunų (greitai augančių) žiurkių kaulų rezorbcija, dėl to padidėja normali kaulų masė, palyginti su negydytų gyvūnų kaulų mase.

Gyvūnų modeliais patvirtinta, kad ibandrono rūgštis stipriai slopina osteoklastų aktyvumą. Duomenų, kad sutriktų augančių žiurkių mineralizacija, net vartojant 5000 kartų didesnes dozes už tas, kurių reikia osteoporozei gydyti, negauta.

Ilgalaikis vartojimas vieną kartą per parą arba su pertraukomis (ilgos pertraukos tarp dozių) žiurkėms, šunims ir beždžionėms buvo susijęs su naujo, normalios kokybės kaulinio audinio susiformavimu, kurio mechaninis atsparumas išliko toks pat arba padidėjo net skiriant toksines dozes. Klinikiniame tyrime (MF4411) su žmonėms buvo įrodytas gydymo ibandrono rūgštimi veiksmingumas, vaistinį preparatą vartojant vieną kartą per parą arba su 9‑10 savaičių pertraukomis ir nustatytas veiksmingumas lūžių profilaktikai.

Modeliuose su gyvūnais ibandrono rūgštis sukėlė biocheminių rodmenų pokyčius, rodančių nuo dozės priklausomą kaulų rezorbcijos slopinimą, įskaitant ir biocheminių kaulų kolageno irimo žymenų (pvz., deoksipiridinolino ir kryžminių I tipo kolageno N-telopeptidų (NTX)) kiekio sumažėjimą šlapime.

Vaistinį preparatą vartojant vieną kartą per parą arba su pertraukomis (9‑10 savaičių pertrauka kas 3 mėnesiai) per burną, arba suleidžiant ibandrono rūgšties į veną moterims po menopauzės sukeliami su doze susiję kaulų rezorbciją slopinantys biocheminiai pokyčiai.

Ibandrono rūgšties suleidimas į veną po 3-7 dienų sukėlė I tipo kolageno alfa grandies C-telopeptidų (CTX) kiekio sumažėjimą kraujo serume, 3 mėnesių laikotarpiu - ir osteokalcino kiekio sumažėjimą.

Nutraukus gydymą, moterų po menopauzės kaulų reabsorbcija vėl padidėjo iki prieš gydymą buvusio patologinio greičio.

Moterų po menopauzės kaulų biopsijos medžiagos histologinis tyrimas praėjus dviem ir trims gydymo metams geriamosiomis 2,5 mg ibandrono rūgšties kasdieninėmis dozėmis arba suleidžiamomis į veną iki 1 mg dozėmis kartą per tris mėnesius parodė, kad kaulinio audinio kokybė yra normali ir nėra mineralizacijos defektų. Po dviejų metų gydymo 3 mg ibandrono rūgšties doze, suleidžiama į veną, taip pat buvo nustatytas lauktas kaulų apykaitos sumažėjimas, normali kaulų struktūra, mineralizacijos defektų nebuvo.

Klinikinis veiksmingumas

Norint nustatyti, kurioms moterims yra padidėjusi kaulų lūžių dėl osteoporozės rizika, reikia atsižvelgti į nepriklausomus rizikos veiksnius, pvz.: mažas kaulų mineralinis tankis, amžius, anksčiau buvę kaulų lūžiai, kaulų lūžiai kraujo giminaičių istorijoje, greita kaulų apykaita ir mažas kūno masės indeksas.

3 mg ibandrono rūgšties suleidimas vieną kartą per 3 mėnesius

Kaulų mineralinis tankis (KMT)

dvejus metus trukusio daugiacentrinio dvigubai aklo tyrimo (BM 16550), kuriame dalyvavo osteoporoze sergančios moterys po menopauzės (55-80 metų 1386 moterys), sergančios osteoporoze (pradinis juosmens slankstelių KMT T balas mažesnis kaip -2,5 SN), duomenimis bent jau buvo toks pat veiksmingas kaip geriamoji 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozė. Tai įrodė ir pirminė duomenų analizė po vienerių metų, ir patvirtinamoji vertinamosios baigties analizė po dviejų metų (2. lentelė).

Pirminė klinikinio tyrimo BM16550 duomenų analizė po vienerių metų, ir patvirtinamoji vertinamosios baigties analizė po dviejų metų parodė ne mažesnį ibandrono rūgšties 3 mg į veną kartą per tris mėnesius dozės, palyginti su geriamąja 2,5 mg ibandrono rūgšties paros doze, juosmens slankstelių, bendro klubų kaulų, šlaunikaulio kaklelio ir gūbrio srities KMT pokytį (2. lentelė).

2 lentelė. Vidutinis santykinis juosmens slankstelių, bendro klubo kaulų, šlaunikaulio kaklelio ir gūbrio srities KMT pokytis, palyginti su pradiniu, po vienerių (pirminė analizė) ir po dviejų (protokolo populiacijos) BM 16550 tyrimo duomenimis.

Be to, numatytoji perspektyvioji duomenų analizė po vienerių ir po dviejų metų parodė, kad 3 mg ibandrono rūgšties injekcija vieną kartą per 3 mėnesius labiau padidina juosmens slankstelių KMT, palyginti su 2,5 mg ibandrono rūgšties paros doze (p<0,001 po vienerių, p<0,001 po dviejų metų).

Po vienerių metų gautais duomenimis (pacientų, kuriems pasireiškė KMT atsakas) 92,1% pacientų, kuriems buvo suleidžiama 3 mg ibandrono rūgšties dozė vieną kartą per 3 mėnesius, juosmens slankstelių KMT buvo toks pat arba didesnis už pradinį palyginti su 84,9% pacientų, kurie vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę (p=0,002). Po dviejų metų atsakas gautais duomenimis, atsakas pasireiškė atitinkamai 92,8% ir 84,7 % pacientų, kurie vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę (p=0,001).

82,3% pacientų, kuriems 3 mg ibandrono rūgšties dozė buvo suleidžiama vieną kartą per 3 mėnesius, ir 75,1% pacientų, vartojusių 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę bendras klubo kaulų KMT po vienerių metų buvo toks pat arba didesnis už pradinį (p=0,02),. Po dvejų metų 85,4% pacientų, kuriems 3 mg ibandrono rūgšties dozė buvo suleidžiama vieną kartą per 3 mėnesius, ir 77,0% pacientų, vartojusių 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę, bendras klubo kaulų KMT buvo toks pat arba didesnis už pradinį (p<0,004).

Juosmens slankstelių ir bendrą klubo kaulų KMT padidėjo arba išliko toks pat po vienerių metų pasireiškė 76,2% pacientų, kuriems 3 mg ibandrono rūgšties dozė buvo suleidžiama vieną kartą per 3 mėnesius, ir 67,2% pacientų, vartojusių 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę (p=0,007). Po dviejų metų šį kriterijų atitiko atitinkamai 80,1% ir 68,8% pacientų, kurioms 3 mg ibandrono rūgšties dozė buvo suleidžiama vieną kartą per 3 mėnesius arba vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę, grupėse (p=0,001).

Biocheminiai kaulų apykaitos žymekliai

Kiekvieną kartą tiriant, stebėtas kliniškai reikšmingas CTX koncentracijų serume sumažėjimas. Po 12 mėnesių santykinio pokyčio mediana, palyginti su pradiniu rodmeniu, suleidžiant 3 mg ibandrono rūgšties dozę vieną kartą per 3 mėnesius, buvo – 58,6%, o vartojant 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę, – 62,6%. Be to, nustatyta, kad atsakas (apibūdinamas rodmens sumažėjimu ≥50 %, palyginti su pradiniu) pasireiškė 64,8% pacientų kuriems 3 mg ibandrono rūgšties dozė buvo suleidžiama vieną kartą per 3 mėnesius, ir 64,9% pacientų, vartojusių 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę. CTX koncentracijos serume sumažėjimas išliko daugiau kaip 2 metus, daugiau kaip pusei pacientų abiejose gydymo grupėse nustatytas atsakas.

Atsižvelgiant į BM 16550 tyrimo duomenis, manoma, kad 3 mg ibandrono rūgšties dozė, suleidžiama vieną kartą per 3 mėnesius, tikėtinai ne mažiau veiksmingai saugo nuo lūžių, kaip ir 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozė.

Geriamoji 2,5 mg ibandrono rūgšties dozė vieną kartą per parą

Pradinio trejus metus trukusio atsitiktinių imčių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo kaulų lūžių tyrimo (MF 4411) duomenimis, nustatytas statistiškai ir kliniškai reikšmingas naujų radiografinių morfometrinių ir simptominių stuburo slankstelių lūžių dažnio sumažėjimas (3. lentelė). Šio tyrimo metu buvo įvertinti gydymo planai, pagal kuriuos buvo per burną vartota 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozė arba po 20 mg dozė su pertraukomis (tiriamasis gydymo planas). Pacientai ibandrono rūgšties dozę išgerdavo likus 60 minučių iki pirmojo dienos valgio arba gėrimo (nevalgymo laikas išgėrus dozę). Tyrime dalyvavo 55‑80 metų moterys praėjus ne mažiau kaip 5 metams po menopauzės, kurių juosmens slankstelių KMT bent viename slankstelyje (L1-L4) buvo 2‑5 SN mažesnis už vidurkį prieš menopauzę (T balas) ir kurios buvo patyrusios nuo vieno iki keturių vyraujančių stuburo slankstelių lūžių. Visi pacientai vartojo po 500 mg kalcio ir 400 TV vitamino D per parą. Veiksmingumas buvo įvertintas, tiriant 2928 pacientus. Vartojant 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę, naujų stuburo slankstelių lūžių atvejai buvo statistiškai ir kliniškai reikšmingai retesni. Šis gydymo planas per trejus metus sumažino naujų radiografinių stuburo slankstelių lūžių dažnį 62% (p=0,0001). Santykinė rizika po 2 metų sumažėjo 61% (p=0,0006). Po vienerių gydymo metų statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (p=0,056). Įtaka kaulų lūžiams nekito per visą tyrimą. Poveikio silpnėjimo požymių nepastebėta.

Klinikinių stuburo slankstelių lūžių dažnis irgi reikšmingai sumažėjo 49% (p=0,011). Be to, didelę įtaką stuburo slankstelių lūžiams rodo ir statistiškai reikšmingas pacientų ūgio mažėjimo sulėtėjimas, palyginti su placebu (p<0,0001).

3 lentelė. Trejus metus trukusio MF 4411 lūžių tyrimo duomenys (%, 95% PI)

Gydomasis ibandrono rūgšties poveikis buvo įvertintas papildomai analizuojant pogrupį pacientų, kurių pradinis juosmens slankstelių KMT T balas buvo mažesnis kaip -2,5 (4. lentelė). Stuburo slankstelių lūžių rizikos sumažėjimas buvo panašus į visos populiacijos.

4 lentelė. Trejus metus trukusio MF 4411 lūžių tyrimo duomenys (%, 95% PI) apie pacientus, kurių pradinis juosmens slankstelių KMT T balas buvo mažesnis kaip -2,5.

Visoje MF4411 tyrimo pacientų populiacijoje neslankstelinių lūžių dažnis nesumažėjo, tačiau kasdien vartojama ibandrono rūgštis buvo veiksminga didelės rizikos pogrupyje (šlaunikaulio kaklelio KMT T balas mažesnis kaip -3), kurioje neslankstelinių lūžių rizika sumažėjo 69%.

Vartojant 2,5 mg vaistinio preparato paros dozę, stuburo slankstelių ir kitų skeleto kaulų KMT nuolat didėjo.

Vartojant vaistinį preparatą, palyginti su placebu, juosmens slankstelių KMT per trejus metus padidėjo 5,3% ir 6,5%, palyginti su pradiniu. Klubo kaulų pokytis, palyginti su pradiniu, buvo toks: šlaunikaulio kaklelio – 2,8%, visų klubo kaulų – 3,4%, šlaunikaulio gūbrio – 5,5%.

Kaip ir tikėtasi, vartojant 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę, biocheminiai kaulų rezorbcijos žymekliai (pvz., CTX šlapime ir osteokalcino kiekis serume) parodė rezorbcijos sulėtėjimą iki prieš menopauzę buvusio lygio, stipriausias slopinimas buvo pasiektas per 3‑6 mėnesius.

Kliniškai reikšmingas biocheminių kaulų rezorbcijos žymeklių sumažėjimas 50% buvo nustatytas praėjus vienam mėnesiui nuo gydymo 2,5 mg ibandrono rūgšties doze pradžios.

Vaikų populiacija

Ibandrono rūgšties tyrimai vaikams neatlikti, todėl duomenų apie veiksmingumą arba saugumą šiai pacientų populiacijai nėra.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tyrimų su įvairių rūšių gyvūnais ir žmonėmis duomenimis, svarbiausias farmakologinis ibandrono rūgšties poveikis kauliniam audiniui nėra tiesiogiai susijęs su plazmoje išmatuota koncentracija. Ibandrono rūgšties koncentracija kraujo plazmoje po 0,5-6 mg suleidimo į veną didėja proporcingai dozei.

Absorbcija

Duomenys nebūtini.

Pasiskirstymas

Iš pradžių į sisteminę kraujotaką patekusi ibandrono rūgštis greitai prisijungia prie kaulinio audinio arba šalinama su šlapimu. Nustatyta, kad tariamas galutinis pasiskirstymo tūris ne mažesnis kaip 90 l, į kaulus patenka 40-50% kraujyje esančio kiekio. Maždaug 85‑87% vaistinio preparato būna prisijungusio prie žmogaus plazmos baltymų (nustatyta in vitro, esant gydomosioms koncentracijomis), todėl sąveikos su kitais vaistiniais preparatais dėl išstūmimo iš jungties tikimybė yra maža.

Biotransformacija

Duomenų, kad ibandrono rūgštis būtų metabolizuojama gyvūnų ar žmonių organizme, nėra.

Eliminacija

Dalis absorbuotos ibandrono rūgšties eliminuojama iš kraujotakos rezorbcijos į kaulus būdu (nustatyta, kad moterų po menopauzės organizme maždaug 40‑50 %), kita dalis eliminuojama per inkstus nepakitusios medžiagos pavidalu.

Nustatyta plati pusinės eliminacijos periodo amplitudė, dažniausiai nustatytas galutinis pusinės eliminacijos periodas truko nuo 10 iki 72 valandų. Apskaičiuotieji rodmenys dažniausiai priklauso nuo tyrimo trukmės, vartotos dozės ir tyrimo metodo jautrumo, todėl manoma, kad tikrasis galutinis pusinis periodas yra žymiai ilgesnis, kaip ir kitų bisfosfonatų. Iš pradžių koncentracija plazmoje greitai mažėja ir per 3 valandas po vaistinio preparato suleidimo į veną arba per 8 valandas po pavartojimo per burną sumažėja iki 10% didžiausios koncentracijos.

Bendrasis ibandrono rūgšties klirensas yra mažas, vidutiniai rodmenys yra 84‑160 ml/min. Klirensas per inkstus (sveikų moterų po menopauzės maždaug 60 ml/min.) sudaro 50–60% bendrojo klirenso ir yra susijęs su kreatinino klirensu. Manoma, kad bendrojo ir klirenso per inkstus skirtumas parodo vaistinio preparato pasisavinimą į kaulus.

Farmakokinetika ypatingų klinikinių aplinkybių atveju

Lytis

Vyrų ir moterų organizme ibandrono rūgšties farmakokinetika panaši.

Rasė

Duomenų apie kokius nors kliniškai reikšmingus etninius ibandrono rūgšties savybių skirtumus azijos mongolidų ir baltųjų organizme negauta. Duomenys apie pacientus, kilusius iš Afrikos, yra negausūs.

Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Ibandrono rūgšties klirensas per inkstus iš pacientų, kuriems nustatytas įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, organizmo tiesiogiai priklauso nuo kreatinino klirenso.

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra 30 ml/min. arba didesnis), dozės keisti nebūtina.

Nustatyta, kad 21 parą 10 mg ibandrono rūgšties paros dozę vartojusių tiriamųjų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), plazmoje nustatyta 2–3 kartus didesnė vaistinio preparato koncentracija nei tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo normali, o bendrasis ibandrono rūgšties klirensas buvo 44 ml/min. Tiriamųjų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems į veną buvo suleista 0,5 mg vaistinio preparato dozė, bendrasis klirensas, klirensas per inkstus ir ne per inkstus sumažėjo atitinkamai 67%, 77% ir 50%, tačiau toleravimo sumažėjimo dėl padidėjusios ekspozicijos nenustatyta. Klinikinų duomenų sukaupta nedaug, todėl ibandrono rūgšties nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Ibandrono rūgšties farmakokinetika nebuvo įvertinta pacientams, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga, gydoma kitaip nei atliekant hemodializes. Ibandrono rūgšties farmakokinetika tokių pacientų organizme nežinoma, todėl tokiomis aplinkybėmis ibandrono rūgšties vartoti negalima.

Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ibandrono rūgšties farmakokinetiką pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, organizme nėra. Kepenys nedaro reikšmingos įtakos ibandrono rūgšties klirensui, nes vaistinis preparatas nemetabolizuojamas, bet šalinamas ekskrecijos per inkstus būdu arba patenka į kaulus. Todėl pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina.

Senyvi žmonės

Dispersinės analizės duomenimis, amžius nėra nei vieno tirto farmakokinetikos parametro nepriklausomas veiksnys. Senstant inkstų funkcija silpnėja, todėl inkstų funkcija yra vienintelis veiksnys, į kurį reikia atsižvelgti (žr. poskyrį „Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas“).

Vaikų populiacija

Duomenų apie ibandrono rūgšties vartojimą šios amžiaus grupės pacientams nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis, pvz., inkstų veiklos sutrikimo požymiai, šunims buvo pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Mutageniškumas, kancerogeniškumas

Galimo kancerogeninio poveikio rizikos nepastebėta. Genotoksiškumo tyrimai ibandrono rūgšties poveikio genų aktyvumui neparodė.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Specifinio tyrimo dozuojant vaisto 3 mėnesių režimu neatlikta.

Suleidžiant ibandrono rūgšties į veną žiurkėms ir triušiams kasdien, tiesioginio teratogeninio ir toksinio poveikio vaisiui nepastebėta. F1 kartos žiurkių palikuonims buvo lėtesnis kūno masės augimas. Tiriant toksiškumą reprodukcijai, žiurkėms sumaitinus 1 mg/kg kūno svorio per parą ir didesnes dozes, poveikis vaikingumui pasireiškė padidėjusia embrionų žūtimi prieš implantaciją. Tiriant toksiškumą reprodukcijai, žiurkių patinams į veną sušvirkštus 0,3 ir 1 mg/kg kūno svorio per parą, sumažėjo spermos kiekis, o patinų ir patelių vaikingumas sumažėjo sušvirkštus atitinkamai 1 mg/kg kūno svorio ir 1,2 mg/kg kūno svorio per parą. Tiriant ibandrono rūgšties neigiamą poveikį žiurkių reprodukcijai, nustatyta nepageidaujamų reiškinių, būdingų bisfosfonatų klasės vaistams. Tai sumažėjęs implantacijos vietų skaičius, pasunkėjęs natūralus jauniklių atsivedimas (distocija), padažnėję vidaus organų pokyčiai (inkstų geldelių ir šlapimtakių sindromas).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas (E524) (pH koregavimui)

Ledinė acto rūgštis (E260)

Natrio acetatas trihidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Viename 3 ml bespalviame I tipo stiklo užpildytame švirkšte yra 3 ml injekcinio tirpalo.

Pakuotėje yra vienas užpildytas švirkštas ir viena injekcinė adata.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Jeigu preparatas vartojamas intraveninės infuzijos sistema, tai gali būti infuzuojamas tik su izotoniniu natrio chlorido arba 50 mg/ml (5%) gliukozės tirpalu. Tai galioja ir skysčiams, kuriais praplaunamos peteliškės tipo adatos ar kitos infuzinės sistemos.

Nesuvartotą injekcinį tirpalą, švirkštus ir injekcines adatas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Vaistinio preparato patekimą į aplinką būtina kiek įmanoma sumažinti.

Švirkštų ir kitų aštrių medicininių prietaisų vartojimo ir šalinimo atžvilgiu reikia griežtai laikytis šių reikalavimų:

• Adatų ir švirkštų niekada negalima vartoti pakartotinai.
• Panaudotas adatas ir švirkštus išmesti į jų talpyklę (specialias talpykles).
• Talpyklę laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
• Panaudotų aštrių instrumentų talpyklių išmesti su buitinėmis atliekomis negalima.
• Pripildytas talpykles reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų arba nustatytų Jūsų tiekėjų.