Ankstyvos metformino monoterapijos įtaka sergantiesiems 2 tipo cukriniu diabetu: geresni rezultatai ir efektyvesnė komplikacijų kontrolė

Įvadas

2 tipo cukrinis diabetas (CD) – viena dažniausiai diagnozuojamų lėtinių endokrininių medžiagų apykaitos ligų, pastaraisiais metais įgaunanti epidemijos pobūdį. Pasaulyje šio tipo CD serga apie 250 mln. žmonių. Prognozuojama, kad 2020 metais šis skaičius išaugs iki 370 mln. Spartų ligos progresavimą skatina netinkama gyvensena, gausus riebaus, kaloringo maisto vartojimas, mažas fizinis aktyvumas, nutukimas, nuolatinis stresas. Nustatyta, kad sergant 2 tipo CD, apie 2,2 karto padidėja bendras mirštamumas, 3,3 karto – mirštamumas nuo kardiovaskulinių ligų, 4,2 karto – nuo išeminės širdies ligos. Sergant šia liga, padidėja rizika susirgti kardiovaskulinės sistemos ligomis, insultu, hipertenzija, retinopatija, terminaliniu inkstų funkcijos nepakankamumu, periferine galūnių neuropatija (1, 6). 2 tipo CD vystosi laipsniškai trinkant insulino sintezei, sekrecijai ir periferiniam veikimui. Esant šiems sutrikimams, pažeidžiama angliavandenių, baltymų ir riebalų apykaita, nukenčia įvairūs organai ir audiniai. Ligos pradžioje pacientas dažnai nejunta jokio negalavimo ir liga gali būti diagnozuojama profilaktinio patikrinimo metu, nustačius CD kriterijus (1 lentelė) atitinkantį gliukozės koncentracijos padidėjimą kraujyje. Tačiau apie 50 proc. pacientų į gydytojus kreipiasi tik tuomet, kai jau yra kliniškai ryškių diabeto komplikacijų (7–9). Pagrindinis uždavinys gydant 2 tipo CD yra metabolinė glikemijos kontrolė ir komplikacijų atitolinimas. Tyrimais įrodyta, kad kontroliuojant insulino rezistenciją ir su ja susijusią glikemiją, gerokai sumažėja mikro- ir makrokraujagyslinių komplikacijų dažnis ir pacientų mirštamumas. Remiantis 2012 metais pristatytomis naujausiomis Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir Europos diabeto asociacijos (EDA) 2 tipo CD gydymo rekomendacijomis, kiekvienam pacientui reikia stengtis iškelti konkrečius glikemijos kontrolės tikslus ir individualiai parinkti gydymą, atsižvelgiant į paciento amžių, 2 tipo CD trukmę, gliukozės koncentraciją kraujyje, ligos komplikacijų buvimą, gretutines ligas, gyvensenos ypatumus. Ilgalaikė glikemija tiksliausiai nustatoma išmatavus glikozilinto hemoglobino (HbA 1c) koncentraciją kraujyje. Medikamentinio 2 tipo CD gydymo galimybės yra plačios. Iš geriamųjų preparatų gausos pirmo pasirinkimo vaistas yra metforminas. Jo efektyvumas gydant 2 tipo CD sergančius pacientus įrodytas daugeliu klinikinių tyrimų. Naujausi tyrimai pateikia svarių įrodymų, kad kuo anksčiau ligos pradžioje su gyvensenos korekcija skiriamas metforminas, tuo geriau galima užtikrinti ilgesnį kasos beta ląstelių funkcionavimą ir pakankamą glikemijos kontrolę, atitolinti mikro ir makrokraujagyslinių komplikacijų progresavimą (8).

 

Metformino farmakodinamika ir farmakokinetika

Metforminas yra vienintelis biguanidų klasės vaistas, patvirtintas 2 tipo CD gydyti. Jo monoterapijos efektyvumas įrodytas nepriklausomai nuo pacientų amžiaus, kūno masės indekso, etninės grupės, CD diagnozavimo trukmės, insulino ar C peptido koncentracijos. Metforminas veikia vieną patogenetiškai svarbiausių 2 tipo CD vystymosi grandžių – periferinių audinių atsparumą insulinui. Jis didina jautrumą insulinui kepenyse, dėl to jose slopinama gliukozės gamyba ir mažėja glikemija nevalgius. Metforminas skatina gliukozės pasisavinimą periferiniuose audiniuose, koreguoja sutrikusį kraujagyslių reaktyvumą. Minimaliai veikdamas kasos beta ląstelių funkciją, šis vaistas nedidina cirkuliuojančio insulino koncentracijos, todėl palankiai veikiama kardiovaskulinė sistema. Įrodyta, kad metformino monoterapija sumažina HbA 1c apie 1–2 proc., o glikemija nevalgius sumažėja 2,8–4,8 mmol/l. Taip pat teigiamai veikiama ir lipidų apykaita – mažėja mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio ir trigliceridų (TG) kiekis, pacientų kūno masė, teigiamai veikiama endotelio funkcija (10). Pradedant gydymą metforminu, įprastai skiriama 500 mg 2–3 kartus per parą. Jei pacientas gerai toleruoja vaistą, o glikemija išlieka didesnė nei 7,0 mmol/l nevalgius, dozė laipsniškai didinama iki maksimalios 3000 mg paros dozės.

 

Kada pradėti gydymą metforminu?

Remiantis šiuo metu Lietuvoje patvirtinta 2 tipo CD gydymo schema (1 pav.), metforminas skiriamas iš karto nustačius 2 tipo CD su dieta, gyvensenos korekcija ir diabeto mokymu. Jei per 3 pirmus gydymo mėnesius nepavyksta pasiekti optimalios glikemijos kontrolės ir HbA 1c išlieka daugiau nei 7 proc., CD gydymas intensyvinamas. Prieš keičiant metforminą kitu glikemiją mažinančiu vaistu, būtina pasiekti maksimalią toleruojamą jo dozę. Gydymas metforminu, jei nėra kontraindikacijų, turėtų būti skiriamas ir pradėjus gydymą insulino preparatais.

 

Browno ir kolegų klinikinis tyrimas

J. B. Brownas su kolegomis 2004–2006 metais JAV atliko klinikinį tyrimą. Tyrėjai siekė išsiaiškinti, kokios priežastys lemia antrines gydymo metforminu nesėkmes, kai po gydymo pradžioje pasiektos geros glikemijos kontrolės vėl nustatomas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje, ir ar šio vaisto skyrimo laikas turi įtakos 2 tipo CD gydymo kokybei bei ligos progresavimui taip pat vėlyvųjų diabeto komplikacijų išsivystymui. Tyrimo metu pastebėta, kad gydymas metforminu, diagnozavus 2 tipo CD, pradedamas skirtingu metu (2 lentelė). 40 proc. pacientų gydymas pradėtas per 3 mėnesius nuo diagnozės nustatymo, 25 proc. atvejų buvo delsiama 36 mėnesius ir ilgiau. Metformino terapijos efektyvumas daug didesnis tuomet, kai gydymas buvo pradedamas anksčiau. HbA 1c koncentracija prieš skiriant medikamentinį gydymą taip pat buvo skirtinga (2 lentelė). 27 proc. pacientų HbA 1c neviršijo 7 proc., 23 proc. buvo didesnis ar lygus 9 proc. Šiuo atveju mažesnė pradinė HbA 1c rodiklio vertė buvo susijusi su statistiškai reikšmingai mažesniu nesėkmingų gydymo metforminu atvejų skaičiumi. Koregavus galutinius rezultatus pagal amžių ir HbA 1c kiekį gydymo pradžioje, metformino monoterapijos nesėkmių tikimybė buvo vidutiniškai 12,2 proc. kasmet (10,5–14,4 proc.) grupėje tų pacientų, kuriems gydymas buvo pradėtas per pirmus 3 mėnesius, palyginti su 17,8–21,9 proc. kitose grupėse.

 

Tyrimas UKPDS

Jungtinės Karalystės perspektyvinis diabeto tyrimas – didžiausio masto ir ilgiausiai trukęs iki šiol atliktas 2 tipo CD tyrimas. Jo metu nuo 1977 metų iki 1991 metų buvo analizuoti 5 102 pacientų, sergančių 2 tipo CD, atvejai iš 23 medicinos centrų. Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 10 metų. Tyrimo tikslas – išsiaiškinti, kokie įvairių diabetui gydyti skiriamų vaistų (sulfonilkarbamido preparatų, biguanidų, insulino) prana- šumai ir trūkumai, kokia farmakologinė terapija užtikrina geriausią klinikinį efektą ir padeda atitolinti mikro- ir makrovaskulines CD komplikacijas. Tyrime daug dėmesio skirta metforminui, nes jis daugelio šalių diabeto gydymo algoritmuose yra pirmo pasirinkimo vaistas 2 tipo CD gydyti. Tyrimas parodė, kad skiriant intensyvią ir ankstyvą terapiją šiuo biguanidų klasės vaistų, užtikrinama efektyvi glikemijos kontrolė, atitolinamas insulino skyrimo laikas, sumažėja nepalankių CD gydymo atvejų, su diabetu susijusių mirties atvejų rizika, bendras pacientų mirtingumas, kardiovaskulinių įvykių skaičius. Minėta rizika sumažėjo beveik trečdaliu (bendras mirtingumas – 36 proc., mirštamumas nuo CD – 42 proc., miokardo infarkto – 39 proc., p<0,0023–0,017). Taip pat įrodyta, kad metforminas geriau nei insulinas ar sulfonilkarbamido preparatai mažina kardiovaskulinių įvykių dažnį, ypač nutukusių pacientų grupėje. Šis skirtumas tarp minėtų vaistų grupių gali būti paaiškinamas metformino gebėjimu mažinti periferinių audinių atsparumą insulinui, nedidinant insulino kiekio kraujyje. Glikemiją mažinantis metformino poveikis buvo toks pat, kaip ir skiriant kitų geriamųjų vaistų nuo diabeto monoterapiją. 2 550 mg metformino kur kas geriau koregavo glikemiją nei gyvensenos korekcija, be to, nebuvo užfiksuota pacientų kūno masės didėjimo ir hipoglikeminių būklių. Tyrimas parodė ir teigiamą metformino poveikį mažinant kūno svorį. Manoma, kad šis efektas yra susijęs su apetito slopinimu ir mažesniu suvartojamų kalorijų skaičiumi. Yra duomenų, kad šis metformino poveikis gali būti nulemtas apetitą slopinančio į gliukagoną panašaus peptido gamybos suaktyvinimo (15–19).

 

Komentuoti

Rašyti komentarą ...

Atšaukti