Endotelio funkcijos svarba, jos gerinimas gydant AH
Gyd. Jelena Umbrasienė
Kauno medicinos universiteto Kardiologijos klinika
Anksčiau didžiausias dėmesys arterinės hipertenzijos (AH) patogenezėje buvo skirtas kraujagyslių raumenų tonuso padidėjimui bei remodeliavimui. Tačiau pastaraisiais metais įsivyravo mokslo įrodymais pagrįsta nuomonė, kad svarbiausias vaidmuo vystantis tiek arterinei hipertenzijai, tiek aterosklerozei tenka endoteliui. Nustatyta, kad endotelio ląstelės išskiria vazokonstriktorius ir vazodilatatorius, nuo kurių pusiausvyros priklauso endotelio funkcija. Jai sutrikus, kinta kraujagyslės vazomotorinis atsakas, išskiriami augimo faktoriai, skatinantys lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją (endotelinas, fibroblastų augimo faktorius), suaktyvinama trombocitų adhezija/agregacija, kinta kraujagyslių pralaidumas ar leukocitų/endotelio sąveika.
Endotelio disfunkcijos apibūdinimas
Endotelis gamina daugelį parakrininių veiksnių, nulemiančių kraujagyslės struktūrą ir funkciją. Vieni svarbiausių jų yra vazodilatatoriai – azoto oksidas (NO), endotelio kilmės hiperpoliarizuojantis faktorius (EKHF) (angl. endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF) ir prostaciklinas (PGI2), bei vazokonstriktoriai: endotelinas, prostanoidai (tromboksanas A2 (TRA2), prostaglandinas H2 (PGH2), transformuojantis augimo faktorius beta (TAF-β) (angl. transforming growth factor-beta, TGF-β). Taip pat endotelis dalyvauja angiotenzino I virtime angiotenzinu II. Visi šie veiksniai dalyvauja kraujagyslių tonuso ir arterinio kraujospūdžio reguliavime.
Per kraujagyslių sienelės endotelį kraujagyslės sąveikauja ir su imunine, krešėjimo, endokrinine sistemomis. Visų kraujagyslių endotelis gamina fermentą endotelio NO-sintazę (eNOS), aktyvuojamą bradikininu, acetilcholinu arba įtampa, kuri lydi AH, ypač padidėjus pulsiniam spaudimui. Aktyvuota eNOS paverčia l-argininą į citruliną – inertinę medžiagą – ir NO – besikeičiančias dujas, difunduojančias į gretimus kraujagyslių raumenis ir aktyvuojančias G kinazes, sukeliančias vazodilataciją (pav.).
Endotelio funkcijos klinikinis ištyrimas
Jis atliekamas naudojant endotelio funkcijos/ vientisumo cirkuliuojančius žymenis arba funkcinius testus, vertinančius nuo endotelio priklausomą vazodilataciją. Cirkuliuojantys žymenys – tai NO metabolitai (nitritai, nitratai), endotelinas 1, uždegimo žymenys – intraceliulinės adhezijos molekulės, selektinai, fibrinolizės žymenys (audinių plazminogeno aktyvatoriai ar plazminogeno aktyvatorių inhibitoriai), naujausi cirkuliuojantys kraujyje endotelio funkcijos žymenys (endotelio kilmės apoptozinės mikrodalelės, endotelio pirmtakai ir cirkuliuojančios endotelio ląstelės).
Funkcinis endotelio įvertinimas atliekamas vertinant nuo endotelio priklausomą vazodilataciją. Ji gali būti įvertinta matuojant dilbio ar vainikinių arterijų skersmens padidėjimą po acetilcholino suleidimo į arteriją, atsiradus išemijos požymiams ar staigiai padidėjus kraujospūdžiui.
Kraujo tėkmės padidėjimas sukelia proporcingus arterijų diametro pokyčius ir šios tėkmės sukeltos vazodilatacijos dydis labiausiai priklauso nuo endotelio ląstelių vientisumo ir jų gebėjimo gaminti NO ir kitus endotelio kilmės vazodilatatorius. Šis būdas imituoja fiziologinę NO gamybą, kai dėl įtampos aktyvuojama endotelio NO sintazė.
Hipertenzija ir endotelio disfunkcija
Eksperimentais įrodyta, kad hipertenzijos metu sumažėja endotelio kilmės relaksatorių kiekis stambiosiose ir smulkiosiose arterijose. AH vystosi atsiradus disbalansui tarp endotelio kilmės vazokonstriktorių ir vazodilatatorių. Tačiau vienas pagrindinių endotelio disfunkcijos atsiradimo mechanizmų yra sumažėjęs NO bioprieinamumas – sumažėjęs NO kiekis (dėl sumažėjusios NO gamybos arba padidėjusio NO skilimo) arba sumažėjęs jo aktyvumas. Taip sergant AH susilpnėja acetilcholino sukelta arterijų vazorelaksacija. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad AH metu sumažėja ir EKHF kiekis, tačiau nėra atlikta tyrimų su žmonėmis.
Kaip jau buvo minėta, AH metu sutrinka NO reguliavimas. Galimos to priežastys:
1) padidėjęs NO skilimas;
2) sumažėjęs eNOS aktyvumas;
3) sumažėjęs pagrindinio eNOS substrato – arginino – prieinamumas;
4) NO signalo perdavimo grandinės sutrikimai (dėl didelių endogeninių eNOS inhibitorių kiekio, transdukcijos signalų pažeidimo ar sąveikos su baltymais, kurie sukelia eNOS inaktyvavimą);
5) acetilcholino (muskarininių) receptorių sutrikimai.
Pagrindinis vaidmuo sergant AH — sutrikusiam NO skilimui
Manoma, kad pagrindinis vaidmuo sergant AH tenka sutrikusiam NO skilimui. Reaktyviosios deguonies atmainos (laisvieji radikalai), ypač superoksido anijonas, reaguoja su NO, jį inaktyvuodamos. Susidaro toksinis metabolitas peroksinitritas, kuris pats savaime gali sukelti vazokonstrikciją ir pažeisti kraujagyslę. Fiziologinėje būklėje endogeninė antioksidantų sistema riboja šią sąveiką ir palaiko balansą tarp NO ir O2. Tačiau, esant tokiems rizikos veiksniams, kaip cukrinis diabetas ar dislipidemija, padidėja superoksidų anijonų gamyba, ir šis balansas pažeidžiamas, o biologiškai aktyvaus NO sumažėja. Taip pat ir esant AH, ne tik palaikoma vazokonstrikcija, bet ir padidėja leukocitų adhezija, vietiniai uždegimo procesai, arterijų remodeliavimasis bei didėja arterijų standumas. Klinikiniai tyrimai įrodė, kad AH metu padidėja deguonies laisvųjų radikalų, bei kartu mažėja antioksidantų kiekis.
Superoksidų sutrikimai vadinami „oksidaciniu stresu“ ir yra labai svarbūs AH bei aterosklerozės patogenezėje. Vis dar nėra tiksliai žinoma, kas yra pirmiau: ar endotelio disfunkcija, ar AH
Eksperimentais įrodyta, kad endotelio funkcijos sutrikimai gali sukelti AH, bet taip pat nustatyta, kad AH pati gali sukelti endotelio disfunkciją. Taip, pavyzdžiui, eksperimento būdu sukeltas kraujospūdžio padidėjimas žmonėms sumažino endotelio sukeltą vazodilataciją. Panašūs endotelio funkcijos sutrikimai pastebėti sergant antrinėmis hipertenzijomis ir išnyksta panaikinus antrines AH priežastis. Kaip jau minėta, sutrikimai, kurių metu formuojasi ar skyla superoksidas, sukelia AH.
Endotelio disfunkcijos esant AH gydymas. Vaisto parinkimo svarba
Nepaisant didelių pasiekimų širdies ir kraujagyslių fiziologijos ir ląstelių biologijos srityse, antihipertenzinių vaistų veikimo mechanizmo žinios vis dar nėra tobulos. Net esant galimybei aprašyti šių vaistų veikimo mechanizmą in vitro, jų veikimas žmogaus organizme vis dar nėra visiškai aiškus.
Manoma, kad bet kuris antihipertenzinis vaistas daro įtaką daugybei mechanizmų in vivo. Pastaruoju metu didžiausias dėmesys – patogeneziškai veikiančių antihipertenzinių vaistų kūrimui. Atliekama labai daug tyrimų, siekiant nustatyti antihipertenzinio gydymo poveikį endotelio disfunkcijai. Nustatyta, kad patikimai endotelio funkciją pagerina gyvensenos pokyčiai bei renino-angiotenzino sistemos (RAAS) blokatoriai nei kalcio antagonistai.
RAAS blokatoriai
Daugeliu tyrimų įrodyta, kad RAAS blokatoriai pagerina endotelio funkciją (koreguoja disfunkciją) sergantiesiems AH, pagerindami bazinį NO atsipalaidavimą ir kraujotakos atsaką į acetilcholiną. Be to, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) yra susiję su bradikinino atpalaidavimu, kuris stimuliuoja NO, prostaciklinų, EKHF atsipalaidavimą, o angiotenzino I receptorių blokatoriai padidina NO atsipalaidavimą per antrinę angiotenzino II receptorių stimuliaciją.
Zofenoprilis ir kaptoprilis yra vieninteliai AKFI, kurių molekulėje yra SH grupė, kurios dėka jie pasižymi antioksidaciniu poveikiu. Antioksidacinės zofenoprilio savybės (mažo tankio lipoproteinų (MTL) oksidacijos ir adhezijos molekulių ekspresijos sumažinimas, endotelio ląstelių funkcijos pagerinimas), nustatytos in vitro, buvo patvirtintos ir naudojant aterosklerozės modelius in vivo. Zofenoprilis sumažino aterosklerozinių plokštelių vystymąsi ir MTL oksidaciją, taip pat sumažino MTL, oksiduotų MTL ir putotųjų ląstelių kiekį. Eksperimentinių tyrimų su endotelio ląstelių kultūromis, veikiamomis superoksido ir hidroksilo radikalų, metu buvo nustatytas ląsteles nuo laisvųjų radikalų apsaugantis zofenoprilio poveikis. Tyrimais įrodyta, kad zofenoprilatas reikšmingai padidina nitritų ir nitratų susidarymą endotelyje ir taip pagerina NO bioprieinamumą. Tyrimai rodo, kad naudingas zofenoprilato poveikis bent iš dalies yra susijęs su sumažėjusiu oksidaciniu stresu endotelio ląstelėse. Kaip jau buvo minėta, angiotenzinas svarbus oksidacinio streso atsiradimui ir endotelio disfunkcijai sergant AH. Todėl vaistai, darantys įtaką jo gamybai, turi prooksidacinį poveikį ir riboja endotelio disfunkciją.
Kalcio antagonistai
Kaip ir AKFI, įrodyta, kad kalcio antagonistai pagerina endotelio funkciją eksperimentiniuose tyrimuose su sergančiais AH. Tyrimais įrodyta dihidropiridininių kalcio kanalų blokatorių nauda mažinant endotelio disfunkciją. Tačiau tikslus jų veikimo mechanizmas vis dar nėra aiškus, bet, manoma, yra susijęs su oksidacinio streso mažinimu. Bene geriausiai įrodytos yra šios klasės naujos kartos vaisto lerkanidipino antioksidacinės ir antiaterosklerozinės savybės. Lerkanidipinas pasižymi vazodilataciniu, antitromboziniu, antiproliferaciniu bei antiateroskleroziniu veikimu, nes pagerina NO sintezę, slopina adhezinių molekulių ekspresiją endotelio ląstelėse, taip neleisdamas monocitams prilipti prie pažeisto endotelio, slopina lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją bei migraciją. Dėl stipraus antioksidacinio poveikio slopina MTL oksidaciją ir sumažina oksidatorių sukeliamus endotelio pažeidimus, slopina oksiduotų MTL esterifikaciją ir putotųjų ląstelių susidarymą, trukdo lipoproteinams kauptis kraujagyslių sienelėje bei slopina trombocitų agregaciją. Tokiu būdu lerkanidipinas sumažina endotelio disfunkciją ir ne tik stabdo AH vystymąsi, bet ir lėtina aterosklerozės progresavimą.
Išskirtinis dėmesys — β adrenoblokatoriui nebivololiui (Nebilet)
Daugelis tyrimų įrodė, kad β adrenoblokatoriai kaip vaistų klasė per se neveikia endotelio funkcijos. Tačiau vienas šios vaistų klasės atstovas nebivololis (Nebilet) šia prasme – unikalus. Tai selektyvusis β1 receptorių blokatorius, kuris skatina NO susidarymą endotelyje. Dėl to jis pasižymi stipriu vazodilataciniu poveikiu, kuris pagerina endotelio funkciją sergant AH. Šiems pacientams nebivololis veiksmingai normalizuoja endotelio funkciją, taip apsaugodamas nuo atokiųjų komplikacijų. Įdomu, kad šio preparato antioksidantinis aktyvumas buvo patvirtintas ne tik sergantiesiems AH, bet ir sveikiems asmenims. Tai neabejotinas įrodymas. Todėl nebivololį naudinga skirti esant net mažiausiam kraujospūdžio pakilimui.
Išvados
AH patogenezėje svarbiausias vaidmuo tenka endoteliui ir jo palaikomai vazodilatacinių ir vazokonstrikcinių medžiagų pusiausvyrai. Pagrindinis endotelio vazodilatatorius NO slopina trombocitų agregaciją, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir proliferaciją, monocitų adheziją ir saugo nuo aterosklerozės ir trombozės vystymosi. Tačiau arterinė hipertenzija yra susijusi su endotelio disfunkcija, kuriai esant padidėja laisvųjų radikalų, ardančių NO, susidarymas bei vazokonstrikcinių medžiagų išsiskyrimas iš endotelio. Visa tai lemia ne tik pačios AH, bet ir aterosklerozės progresavimą. Todėl, kontroliuojant endotelio disfunkciją didelės rizikos pacientams, galima sumažinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis.
Žurnalas „Gydymo menas“