ZOFENOPRILIS MAŽINA MIEGO ARTERIJŲ INTIMOS IR MEDIJOS STORĮ BEI OKSIDACINĮ STRESĄ SERGANTIEMS HIPERTENZIJA
Pagal Napoli C, Bruzzese G, Ignarro LJ, et al. Long-term treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition reduces carotid intima-media thickening and improves the nitric oxide/oxidative stress pathways in newly diagnosed patients with mild to moderate primary hypertension. Am Heart J 2008;156:1154.e1-1154.e8
ĮVADAS
Aterosklerozė – labai paplitusi liga. Ir jos paplitimas pastaruoju metu didėja, ja suserga vis jaunesni žmonės. Manoma, kad 2020 metais aterosklerozė bus pagrindine mirties priežastis pasaulyje.
Hipertenzija – vienas svarbiausių koreguojamų aterosklerozės rizikos veiksnių. Yra daug vaistų nuo hipertenzijos, kurie sėkmingai taikomi, tačiau kai kurie iš jų pasižymi aterosklerozės progresavimą stabdančiu poveikiu. Tyrimais nustatyta, kad AKF inhibitoriai veiksmingai mažina padidėjusį kraujospūdį, gerina endotelio funkciją (1–4), slopina aterosklerozės vystymąsi, apsaugodami nuo
kraujagyslės lygiųjų raumenų ląstelių migracijos ir augimo, neointimos formavimosi ir cholesterolio kaupimosi (5–8).
Šį poveikį iš dalies lemia bradikinino koncentracijos padidėjimas, veikiant AKF inhibitoriams. Bradikininas skatina azoto oksido (NO) gamybą ir pasižymi vazodilataciniu bei audinius apsaugančiu poveikiu (1–3). AKF inhibitoriai, slopindami angiotenzino II gamybą, taip pat slopina superoksido radikalų susidarymą.
Nustatyta, kad ilgalaikis plazmos AKF koncentracijos padidėjimas sukelia struktūrinius miego arterijų pažeidimus (22). Todėl AKF inhibitoriai yra svarbūs aterosklerozės vystymuisi slopinti ir su ja susijusioms ligoms gydyti. Antiaterosklerozinis AKF inhibitorių veikimas nepriklauso nuo jų vazodilatacinio ir hipotenzinio poveikio (1). Eksperimentiniais tyrimais įrodyta, kad AKF inhibitoriai gali sulėtinti aterosklerozės progresavimą, ypač veiksmingi yra šios grupės vaistai, turintys antioksidacinę sulfhidrilinę grupę (9–21). Daugeliu tyrimų vertintas AKF inhibitorių poveikis miego arterijų intimos ir medijos storiui, tačiau rezultatai prieštaringi.
Įvairiems AKF inhibitoriams būdinga skirtinga cheminė struktūra bei funkcinė grupė, tai lemia skirtingą poveikį in vitro ir in vivo. Klinikinėje praktikoje naudojami 2 sulfhidriliniai AKF inhibitoriai: kaptoprilis turi vieną sulfhidrilinę (-SH) grupę, o zofenoprilis – dvi (23, 24).
Sulfhidriliniai AKF inhibitoriai didina NO išskyrimą ir mažina oksidacinį stresą ne tik eksperimentiniuose modeliuose (25), bet ir sergantiems arterine hipertenzija (26). Be to, jie normalizuoja nitratų gamybą ir kai kuriuos kitus biocheminius pokyčius, nustatomus hipertenzija sergantiems pacientams (26). Nustatyta, kad lipofi linis audinių AKF inhibitorius zofenoprilis didina NO gamybą endotelyje, lėtina aterosklerozės progresavimą ir mažina reaktyviųjų deguonies radikalų (9, 13, 27, 28), plazmos mažo tankio lipoproteinų (MTL) oksidaciją bei aterogenezę (13). Naujausio tyrimo rezultatai rodo, kad zofenoprilis apsaugo nuo miego arterijų aterosklerozės.
TYRIMO APRAŠYMAS
Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems pirmą kartą nustatyta arterinė hipertenzija (sistolinis kraujospūdis (KS) >160 mm Hg ar diastolinis KS >95 mm Hg) ir nebuvo papildomų aterosklerozės rizikos veiksnių (pvz., dislipidemijos, rūkymo, šeiminės aterosklerozinių ligų anamnezės ar cukrinio diabeto). Pacientams pagal atsitiktinių imčių principą skirtas gydymas 20 mg/d. enalaprilio ar 30 mg/d. zofenoprilio. Tyrimas truko 5 metus. Jo pradžioje ir po 1, 3 bei 5 metų pacientams atlikti kraujo spaudimo matavimai, laboratoriniai tyrimai, nitrito / nitrato (NOx), ADMA ir izoprostano koncentracijos kraujo plazmoje bei miego arterijų intimos ir medijos storio ultragarsinis tyrimai, siekiant įvertinti esamus kraujagyslių pokyčius. Pirminės tyrimo išeitys buvo intimos ir medijos storio (IMS) pokytis kairėje ir dešinėje bendrojoje miego arterijoje. Antrinės išeitys – dešinės ir kairės miego arterijos spindžio pokytis bei NOx ir ADMA koncentracijos pokytis kraujo plazmoje.
REZULTATAI
Vertinant amžių, lytį, kūno masės indeksą, rūkymo paplitimą, dislipidemiją, šeiminę išeminių įvykių (KŠL, periferinių arterijų ligos ar insulto) anamnezę ar vartojamus vaistus, tyrimo pradžioje enalaprilio ir zofenoprilio grupės reikšmingai nesiskyrė. Taip pat tyrimo pradžioje ir vėlesnių vertinimų metu nenustatyta reikšmingų sistolinio ar diastolinio kraujo spaudimo, bendro cholesterolio, trigliceridų, DTL cholesterolio ar MTL cholesterolio koncentracijų skirtumų.
Miego arterijų pokyčiai
Dešinės ir kairės bendrosios miego arterijų matavimai tyrimo pradžioje, po 1, 3 ir 5 gydymo metų parodė, kad zofenoprilio grupės pacientams lėčiau progresavo aterosklerozinis pažeidimas remodeliacija, palyginti su enalaprilio grupe (1 pav.). Be to, zofenoprilio grupėje padidėjo bendrųjų miego arterijų spindis, palyginti su enalaprilio grupe (2 pav.).
Oksidacinis stresas
Norint įvertinti ilgalaikio gydymo zofenopriliu ir enalapriliu poveikį oksidaciniam stresui, tirta izoprostano 8-iso-PGF2α koncentracija plazmoje. Po 1 ir 5 tyrimo metų izoprostano 8-iso-PGF2α koncentracija statistiškai reikšmingai labiau sumažėjo zofenoprilio grupėje, palyginti su enalaprilio grupe (3 pav.).
Taip pat vertintas NOx ir ADMA koncentracijos kitimas plazmoje tyrimo metu. Tyrimo pabaigoje NOx koncentracija reikšmingai sumažėjo abiejose gydymo grupėse, tačiau sulfhidrilinio AKF inhibitoriaus zofenoprilio grupėje šis sumažėjimas buvo mažesnis nei enalaprilio grupėje. Panašiai ir ADMA koncentracijos sumažėjimas kraujo plazmoje buvo žymiai mažesnis pacientams, gydytiems zofenopriliu.
APIBENDRINIMAS
Aterosklerozė yra lėtinis, daugelio veiksnių sukeliamas uždegimas, kuriam būdinga padidėjusi lipidų koncentracija kraujyje, uždegimo ląstelių akumuliacija, lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir ateromatozinės plokštelės kraujagyslių sienelėje. Nustatyta daugiau nei 200 aterosklerozės
rizikos veiksnių. Tyrimais aiškiai įrodyta, kad padidėjęs miego arterijų intimos ir medijos storis didina miokardo infarkto,krūtinės anginos, smegenų kraujagyslių ligų ir periferinių arterijų ligų riziką.
Iki šiol atliktų metaanalizių duomenimis, AKF inhibitoriai pasižymi nedideliu teigiamu poveikiu slopinant intimos ir medijos storėjimą. Vis dar trūksta duomenų apie šių vaistų poveikį, saugant nuo aterosklerozės.
Naujojo tyrimo su zofenopriliu rezultatai aiškiai rodo, kad ilgalaikis gydymas šiuo sulfhidriliniu AKF inhibitoriumi sulėtina miego arterijų intimos ir medijos storėjimą pacientams, kuriems pirmą kartą nustatyta arterinė hipertenzija. Be to, šis poveikis yra stipresnis nei enalaprilio – kito (karboksilinio) AKF inhibitoriaus. Aterosklerozės progresavimo lėtėjimą gydant zofenopriliu lemia pagerėjusi pusiausvyra tarp NOx, ADMA ir oksidacinio streso žymenų. Manoma, lipofi linio zofenoprilio antioksidacinį poveikį nulemia tai, kad sulfhidrilinė grupė geba neutralizuoti daugiau laisvųjų radikalų (2, 3, 31). Taigi AKF inhibitorius zofenoprilis yra naudingas hipertenzija sergantiems pacientams, nes lėtina intimos ir medijos storio didėjimą bei slopina kraujagyslių remodeliaciją, taip slopindamas aterosklerozės progresavimą.
Parengė gyd. E. RINKŪNIENĖ
Žurnalas “Internistas”
1 pav. Intimos ir medijos storio (IMS) kitimas zofenoprilio ir enalaprilio grupėse tyrimo pradžioje ir po 1, 3 bei 5 gydymo metų (*p<0,05 ar op<0,01, palyginti su enalapriliu)
2 pav. Bendrųjų miego arterijų spindžio kitimas zofenoprilio ir enalaprilio grupėse tyrimo pradžioje ir po 1, 3 bei 5 gydymo metų (*p<0,05 ar op<0,01, palyginti su enalapriliu)
3 pav. Izoprostano 8-iso-PGF2α koncentracija tyrimo pradžioje, po 1 bei 5 metų gydymo enalapriliu ar zofenopriliu (*p<0,01 vs pradinis; op<0,05, palyginti su enalapriliu)