Mažos molekulinės masės heparinai (MMMH) – vieni veiksmingiausių naujausių antikoaguliantų. MMMH rečiau negu nefrakcionuotas heparinas (NFH) sukelia pavojingą kraujavimą, trombocitopeniją, osteoporozę, alergiją, o X a faktoriaus veikimą slopina stipriau (1 pav.), jo pusinės eliminacijos laikas ilgesnis ir jis daug geriau pasisavinamas. MMMH yra saugūs vartoti ilgalaikei giliųjų venų trombozės (GVT) profilaktikai (MMMH nepatenka pro placentos barjerą, todėl tinkami nėštumo laikotarpiu), taip pat spinalinės (epidurinės) anestezijos, akių, neurochirurginių bei ortopedinių operacijų metu. Veiksminga koncentracija plazmoje išlieka švirkščiant jų tik 1–2 kartus per parą, jais gydant nereikia stebėti krešėjimo. MMMH vartojami vis dažniau, todėl nuolat ieškoma naujų, pasižyminčių geresnėmis savybėmis, šios grupės vaistų.
Antros kartos MMMH
Bemiparinas, kaip ir ardeparinas, certoparinas ir reviparinas, priklauso antros kartos MMMH grupei. Bemiparino efektyvumas apsaugant nuo venų tromboembolijos (VTE) jau seniai pripažintas, tačiau kol kas maža duomenų apie kasdienėje klinikinėje praktikoje. Tokie pacientai retai įtraukiami į klinikinius tyrimus, dėl to labai stokojama nurodymų, kokius gydymo ar profilaktikos režimus jiems skirti.
Straipsnyje aptariamas preparato skyrimas specifinių grupių pacientams: vaikams, vyresnio amžiaus pacientams, pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas, ir nėščioms moterims.
Bemiparinas vyresnio amžiaus pacientams
Vyresnio amžiaus pacientai dažniausiai serga keliomis įvairiomis gretutinėmis ligomis, neretai būna pažeisti ir inkstai. Kadangi MMMH išsiskiria per inkstus, jie gali kauptis organizme. Norint ištirti, ar tikrai bemiparino kaupiasi vyresnio amžiaus pacientų organizme, ar reikia tikrinti anti-Xa aktyvumą, atlikta keletas tyrimų. Viename tyrime tirti įvairaus amžiaus savanoriai. Pirmoje tyrimo fazėje pacientams bemiparino skirta profilaktinėmis dozėmis (3500 TV po oda) vieną kartą per dieną 4 paras. Po 10 dienų išsivalymo periodo, pereita prie antros tyrimo fazės, kurios metu pacientai gavo vienkartinę gydomąją bemiparino dozę (115 TV/kg po oda). 1, 4 ir 5 tyrimo dienomis buvo atliktas 24 valandų farmakokinetinis vaisto įvertinimas. Kaip ir numanyta, anti-Xa aktyvumas abiejose amžiaus grupėse buvo didesnis po gydomosios dozės nei po profilaktinės (2 pav.). Vaisto farmakokinetika buvo panaši abiejose tyrimo grupėse per visą tyrimą.
Norint išsiaiškinti, ar vaisto kaupiasi organizme, buvo atliktas simuliacinis tyrimas naudojant farmakokinetinės analizės parametrus. Skiriant simuliacinę bemiparino dozę (6000 TV) kas 12 val. paaiškėjo, kad anti-Xa aktyvumas nedaug padidėja pirmąją parą, o dydis svyruoja nuo 0,3 iki 0,8 TV/ml. Kad vaistas linkęs kauptis organizme, nebuvo įrodyta. Šie duomenys leidžia teigti, kad anti-Xa kiekis yra susijęs tik su bemiparino doze, bet ne su inkstų funkcija.
Nėra įrodymų, kad po kartotinių profilaktinių ar gydomųjų dozių bemiparino kauptųsi vyresnio amžiaus pacientų organizme, dėl to jiems nėra jokio reikalo koreguoti dozės, nei profilaktinės, nei gydomosios.
Neseniai atliktas tyrimas su vyresnio amžiaus pacientais, kuriems vitamino K antagonistai (VKA) buvo sukėlę kraujavimą. Jiems ankstesnis gydymas pakeistas į gydomąją 115 TV/kg bemiparino dozę ir 3 val. po vaisto suleidimo stebėta, kad anti-Xa kiekis plazmoje būtų tarp 0,4–1 TV/ml. Per vidutiniškai 9 mėnesių gydymo laikotarpį nustatyta, kad reikšmingai sumažėjo hospitalizavimo dėl kraujavimo į virškinamąjį traktą dažnumas, o daugelis pacientų nurodė, kad nenorėtų grįžti prie gydymo vitamino K antagonistais (varfarino).
Bemiparinas pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas
Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas (IFN), paprastai į klinikinius tyrimus neįtraukiami, tačiau dėl galimo vaisto metabolizmo pokyčių labai svarbu ištirti bemiparino farmakokinetiką šioje pacientų grupėje. Šiuo metu vykdomame tyrime 18–65 m. amžiaus pacientai, turintys IFN, buvo suskirstyti į tris grupes: I grupė – lengvas IFN (glomerulų filtracijos greitis (GFG) – 50–80 ml/min.), II grupė – vidutinio sunkumo IFN (GFG – 30–50 ml/min.), III grupė – sunkus IFN (GFG < 30 ml/min.). Kontrolinė grupė (IV grupė) buvo sudaryta iš sveikų tokio pat amžiaus tyrimo dalyvių. Įtraukta ir vyresnio amžiaus žmonių (> 65 m.) grupė (V grupė).
Bemiparino farmakokinetika, kaip ir anksčiau aprašytame vyresnio amžiaus žmonių tyrime, vertinama pagal plazmos anti-Xa aktyvumą. Tyrimas vis dar vykdomas, bet, pirminiais duomenimis, profilaktinėmis dozėmis vartojamas bemiparinas yra saugus vartoti esant lengvam ir vidutinio sunkumo IFN. Gali būti, kad pacientams, sergantiems tokiu IFN, nereikėtų koreguoti vaisto dozės. Sunkiu IFN sergančių pacientų duomenys dar neįvertinti, todėl kol kas negalima teigti, jog bemiparinas šiems pacientams yra saugus.
Bemiparinas nėščiosioms
Nėštumo ir pogimdyminiu laikotarpiais venų tromboembolijos rizika labai didelė, nes nėštumas yra hiperkoaguliacinė būklė: padidėja motinos krešėjimo faktorių kiekis (fibrinogeno ir VII, VIII, IX bei X faktorių), sumažėja S baltymo kiekis, o dėl padidėjusio placentos fibrinolizinių inhibitorių kiekio susilpnėja fibrinolizė. Kraujo sąstovis venose gali susidaryti dėl progesterono skatinamo venų plėtimosi ir apatinės tuščiosios venos spaudimo didėjant gimdai paskutiniais nėštumo mėnesiais. Gimdymo metu gali būti pažeistas dubens kraujagyslių endotelis, ypač gimdant per cezario pjūvio būdu. Motinos rizikos veiksniai arba gretutinės ligos taip pat gali padidinti trombozės riziką.
Antikoaguliacijos taikymas nėščiosioms – sunkus uždavinys klinicistams. Kraujavimo rizika ir nepageidaujamas poveikis motinai bei vaisiui yra dideli. Geriamųjų antikoaguliantų negalima vartoti nėštumo pradžioje, nes jie yra teratogeniški, ir paskutinį nėštumo trimestrą dėl kraujavimo pavojaus. Nefrakcionuotas heparinas nepereina placentos, todėl nekenkia vaisiui, bet gydymą juo riboja nepalankus dozavimas (švirkščiama po oda du kartus per parą) ir ne- pageidaujamas poveikis motinai (osteoporozė ir heparino sukeliama trombocitopenija).
Nėščiųjų VTE gydyti ir profilaktikai rekomenduojama skirti MMMH. Jie nepereina placentos barjero, dėl to teratogeninis poveikis nebūdingas, o osteoporozės ir trombocitopenijos rizika labai maža. Svarbu pažymėti, kad dauguma duomenų apie MMMH vartojimą nėštumo metu sukaupta iš retrospektyviųjų ar stebėjimo tyrimų.
Gydant nėščiųjų VTE reikia atkreipti dėmesį į keletą dalykų. Pirmiausia, gydant nėščiąją MMMH svarbu tikrinti anti- Xa aktyvumą. Kai kurie heparinai, pvz., dalteparinas, nekeičia anti Xa aktyvumo nėštumo metu, tačiau pastebėta, kad vartojant kitus heparinus (pvz., enoksapariną) inkstų kreatinino klirensas nėštumo pradžioje esti didesnis nei po gimdymo, dėl to stebėsena būtina. Rekomenduojama stebėti ir didelės rizikos moteris (ekstremalaus svorio (< 50 kg ar > 90 kg), sergančias IFN ar kartotine VTE). Normalus plazmos anti-Xa aktyvumas yra 0,5–1,2 TV/ml 3 val. po dozės suleidimo.
Kitas dalykas, į kurį reikia atkreipti dėmesį, yra dozavimas. Kadangi VTE kartojimosi rizika nėštumo metu yra didelė, moterims, kurios prieš nėštumą patyrė VTE, rekomenduojama skirti gydomąsias vaisto dozes. Moterims, kurios turi implantuotus mechaninius širdies vožtuvus, nėštumo metu rekomenduojama skirti MMMH kas 12 val.
Po gimdymo antitrombozinis gydymas turėtų būti tęsiamas 6 savaites ar daugiau, po VTE diagnozės – 3 mėnesius ar daugiau. Pirmaeilis vaistas šiuo atveju – MMMH, kadangi nėra įrodymų, kad jis išsiskirtų su motinos pienu. Galima skirti vitamino K antagonistus praėjus 3 ar daugiau parų po gimdymo, tačiau jie gali palikti dikumarinų pėdsakus motino piene.
Bemiparinas vaikams
VTE yra nedažna vaikų amžiuje. Daugeliu atveju ji pasireiškia kaip antrinis pažeidimas dėl ligos ar kateterizavimo. Vaikams reikalingos didesnės antikoaguliantų terapinės dozės vienam kūno kilogramui nei suaugusiems – kuo mažesnis ir lengvesnis vaikas, tuo didesnės dozės yra rekomenduojamos.
2005 metais paskelbtas klinikinis atvejis kelia prielaidą, kad bemiparinas didelėmis dozėmis gali būti efektyvus ir susijęs su mažesne kraujavimo komplikacijų rizika vaikams. 4 parų amžiaus naujagimiui (svoris – 3,7 kg) pasireiškė inkstų venos trombozė dėl heterozigotinės protrombino 20210A mutacijos. Jis empiriškai gydytas poodinio bemiparino 115 TV/kg paros doze (dabartinė gydomoji dozė suaugusiems) du mėnesius ir dar 10 mėnesių profilaktiškai – 50 TV/kg doze per parą. Progresas buvo stulbinamas: pacientui normalizavosi inkstų funkcija ir nebuvo jokių nei hemoraginių, nei tromboembolinių komplikacijų. Šie duomenys yra daug žadantys, bet, kad būtų įvertintas vaisto efektyvumą ir saugumą vaikams, dar reikia atlikti kontroliuojamųjų tyrimų.
Apibendrinimas
Preliminarūs duomenys rodo, kad bemiparinas yra efektyvus ir saugus VTE gydyti vyresnio amžiaus asmenims ir gali būti efektyvus bei gerai toleruojamas gydant kitų specifinių grupių pacientus: nėščiąsias, pacientu, sergančius lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumu ir vaikus.
Lietuvos gydytojo žurnalas