Bronchinės astmos gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikostroidais

Bronchinės astmos gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikostroidais ir β₂ agonistais

Edvardas Danila, Vilniaus universiteto Krūtinės ligų, alergologijos ir radiologijos klinika, VšĮ VUL Santariškių klinikos Pulmonologijos centras

Santrauka. Bronchinė astma yra lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga. Kvėpavimo takų uždegimo slopinimas yra svarbiausias ilgalaikio gydymo tikslas. Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai yra veiksmingiausi kvėpavimo takų uždegimą mažinantys vaistai. Inhaliuojamieji β₂ agonistai yra veiksmingiausi bronchus plečiantys vaistai, skiriami bronchinei astmai gydyti. Įkvėpti prieš fizinį krūvį, sąlyti su provokuojančiu veiksniu, jie trumpam sumažina kvėpavimo takų jautrumą ir bronchų spazmo tikimybę. Tačiau vartojami reguliariai, jie praranda savo veiksmingumą, gali maskuoti kvėpavimo takų uždegimo stiprėjimą ir pabloginti bronchinės astmos eigą. Sergantiems nesunkia bronchine astma, visų pirma turi būti skiriama pakankama inhaliuojamojo gliukokortikosteroido dozė. Jei gydant adekvačia inhaliuojamojo gliukokortikosteroido doze dar yra reikšmingų bronchinės astmos simptomų, rekomenduojama gydymą papildyti ilgai veikiančiu inhaliuojamuoju β₂ agonistu. Ilgai veikiančio inhaliuojamojo β₂ agonisto nuolatiniam bronchinės astmos gydymui be inhaliuojamojo gliukokortikosteroido skirti negalima. Ligai paūmėjus, skiriama kartotinių greitai veikiančių bronchus plečiančių vaistų ir sistemiškai veikiančių gliukokortikosteroidų. Nesunkus paūmėjimas galėtų būti gydomas skiriant papildomas inhaliuojamojo gliukokortikosteroido ir bronchus plečiančių vaistų inhaliacijas.

Raktažodžiai. Bronchinė astma, bronchų reaktyvumas, inhaliuojamieji β₂ agonistai, inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai, kvėpavimo takų uždegimas.

Įvadas. Bronchinė astma yra lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga. Uždegimas lemia klinikinius ligos simptomus ir struktūrinius kvėpavimo takų pokyčius (remodeliaciją) [1]. Liga pasireiškia bronchų obstrukcijos priepuoliais (kosuliu, dusuliu), tačiau svarbiausias klinikinis požymis, atspindintis patofiziologinius pokyčius būdingus bronchinei astmai, yra padidėjęs bronchų reaktyvumas (jautrumas įvairiems dirgikliams). Padidėjęs bronchų reaktyvumas yra plaučių funkcijos blogėjimo ir bronchinės astmos eigos sunkėjimo rodiklis, nepriklausantis nuo to, ar ligoniui yra atopijos požymių, ar jų nėra [2, 3].

Kvėpavimo takų uždegimo slopinimas yra svarbiausias ilgalaikio gydymo strateginis tikslas. Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (IGKS) yra veiksmingiausi kvėpavimo takų uždegimą mažinantys vaistai. Reguliarus, nepertraukiamas jų vartojimas yra visų dabartinių nuolatinės (persistuojančios) bronchinės astmos gydymo metodikų pagrindas vaikams ir suaugusiems. IGKS mažina bronchų reaktyvumą, bronchus plečiančių vaistų poreikį, lemia struktūrinių kvėpavimo takų pokyčių regresiją [1, 4, 5].  

Kai kvėpavimo takų uždegimas yra nevisiškai nuslopintas (dėl nepakankamos IGKS dozės, nesugebėjimo vaisto įkvėpti iš inhaliatoriaus), liga paūmėjo (dažniausiai dėl ūminės virusinės respiracinės infekcijos), įkvėpus oro teršalų ar alergeno, bronchų reaktyvumas padidėja. Gerokai rečiau didesnį bronchų reaktyvumą lemia genetiniai pokyčiai.

Bronchus plečiantys vaistai atpalaiduoja bronchų lygiuosius raumenis ir sumažina bronchų spazmą. Inhaliuojamieji β₂ agonistai (IBA) yra veiksmingiausi bronchus plečiantys vaistai, skiriami bronchinei astmai gydyti. Įkvėpti prieš fizinį krūvį, sąlyti su provokuojančiu veiksniu, IBA trumpam sumažina kvėpavimo takų jautrumą ir bronchų spazmo tikimybę [6, 7]. Tačiau vartojami reguliariai, jie praranda savo veiksmingumą (tachifilaksija), gali maskuoti kvėpavimo takų uždegimo stiprėjimą ir pabloginti bronchinės astmos eigą [8-10].

Šiame straipsnyje aptariamas bronchinės astmos gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikosteroidais ir inhaliuojamaisiais β₂ agonistais.

Bronchinės astmos gydymas. Tiksliausi ir objektyviausi duomenys apie bronchinės astmos eigą, vaistų ir gydymo strategijos veiksmingumą gaunami, kai kartu su vertinami net tik klinikiniai simptomai ir spirometrijos rodikliai, bet taip pat ir bronchų reaktyvumas, bei kvėpavimo takų uždegimas (tiesioginiais ar netiesioginiai metodais).

Bronchų biopsinės medžiagos tyrimai rodo, kad struktūriniai kvėpavimo takų pokyčiai atsiranda jau ankstyvojoje ligos stadijoje. Net sergantiems lengva bronchine astma, bet nevartojantiems IGKS, kvėpavimo takų pokyčiai yra gerokai didesni negu ligoniams, vartojantiems IGKS [11]. Be to morfologiniai kvėpavimo takų tyrimai rodo, kad didesnės IGKS dozės gerokai veiksmingiau skatina remodeliacijos regresiją, negu mažos IGKS dozės [5].

Įvairūs tyrimai patvirtina, kad kvėpavimo takų uždegimas gali paūmėti tam tikrą laiką nepasireikšdamas jokiais klinikiniais simptomais [9, 12]. O nuolatinis (t.y. „prevencinis“) gydymas bronchus plečiančiais vaistais, gali maskuoti prasidedantį paūmėjimą. Svarbu prisiminti, kad dusulys (oro trūkumo pojūtis) dažniausiai atsiranda dėl stambiųjų kvėpavimo takų spazmo. Tokiems ligoniams dažniausiai yra teigiamas bronchų dilatacinis mėginys. Tuo tarpu sunkesne bronchine astma sergantiems ligoniams, kurių bronchų obstrukciją didžiąja dalimi lemia uždegimas, dusulio pojūčio slenkstis yra padidėjęs. Dėl lėtinio uždegimo ir progresuojančios kvėpavimo takų obstrukcijos įvyksta adaptacija (pripratimas). Todėl tokiems ligoniams yra daug didesnė sunkiaus bronchų obstrukcijos paūmėjimo rizika [13, 14].  Ištyrus mirties nuo bronchinės astmos priežastis nustatyta, kad didelė dalis ligonių mirė dėl nepakankamo gydymo inhaliuojamaisiais ar geriamaisiais gliukokortikosteroidais [15].

Histologiniai kvėpavimo takų tyrimai ligoniams, sergantiems bronchine astma akivaizdžiai parodė, kad pradėjus gydyti IGKS, bronchų reaktyvumas ir struktūriniai kvėpavimo takų pokyčiai sumažėja gerokai vėliau negu susinormina plaučių funkcijos rodikliai (pvz., FEV₁) [4].

Nors gydymas pagal bronchų reaktyvumo lygį reikalauja ilgesnio didesnių IGKS dozių, toks gydymas lemia geresnę plaučių funkciją, gerokai retesnius ligos paūmėjimus ir mažesnius struktūrinius kvėpavimo takų pokyčius [16].

Nereguliarus IGKS vartojimas ar jų visiškas nutraukimas lemia blogesnius plaučių funkcijos rodiklius ir kvėpavimo takų uždegimo sustiprėjimą [17, 18]. Ilgalaikiai ligonių, sergančių bronchine astma, stebėjimo tyrimai rodo, kad reguliarus IGKS vartojimas gerokai (daugiau kaip 30 proc.) sumažina ligos paūmėjimų ir hospitalizacijų skaičių palyginus su nereguliariu šių vaistų vartojimu [19].

Kita vertus, daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad reguliariai vartojami visi inhaliuojamieji β₂ agonistai praranda savo veiksmingumą – mažėja jų bronchus plečiantis poveikis ir apsauginės savybės – gebėjimas sumažinti bronchų reaktyvumą (jautrumą fiziniam krūviui ir įkvepiamiems dirgikliams) [8, 20-23]. Nors geriamieji ir inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai lėtina inhaliuojamųjų β₂ agonistų veiksmingumo mažėjimą, bet jo nesustabdo ir nepanaikina [8, 24-26].

Reguliariai vartojami IBA ne tik mažiau veiksmingi už epizodiškai vartojamus IBA, bet ir gerokai padidina komplikacijų, ligos paūmėjimų, o vartojami be gliukokortikosteroidų – ir mirties nuo bronchinės astmos riziką [10, 27, 28]. Todėl nuolatiniam gydymui jų skirti be IGKS negalima [29].

Ligoniams, sergantiems lengva bronchine astma, kurie dar nebuvo gydyti IGKS, mažos IGKS dozės veiksmingai kontroliuoja ligos simptomus. Papildomai skiriami inhaliuojamieji ilgai veikiantys β₂ agonistai (IVBA) tokiems ligoniams simptomų kontrolės nepagerina [30].

Cochrane metaanalizė parodė, kad IGKS nevartojantiems ligoniams, kuriems yra lengvo ar vidutinio sunkumo bronchų obstrukcija, pradinis gydymas IGKS ir IVBA deriniu nesumažina paūmėjimo tikimybės ir ūminės pagalbos vaistų poreikio palyginus su gydymu tik IGKS, todėl nepakanka įrodymų rekomenduoti juos kaip pirmojo pasirinkimo gydymą šiai ligonių grupei [31].

Klinikinių tyrimų rezultatų analizė rodo, kad IVBA ir mažesnės dozės IGKS derinys ne tik nėra veiksmingesnis ilgalaikio gydymo atžvilgiu už didesnių dozių IGKS, bet blogiau kontroliuoja kvėpavimo takų uždegimą bei jo sąlygojamus reiškinius, lemia didesnį ligos paūmėjimų skaičių [32-39]. Tyrimai taip pat parodė, kad sunkaus bronchinės astmos paūmėjimo pasireiškimas nepriklauso nuo IGKS dozės ir nuo to, ar ligonis vartoja IVBA ar jų nevartoja [40].  

Bronchinei astmai paūmėjus, skiriama kartotinių greitai veikiančių bronchus plečiančių vaistų ir sistemiškai veikiančių gliukokortikosteroidų [1]. Duomenų, apie didelių IGKS dozių veiksmingumą ligos paūmėjimui gydyti dar nepakanka. Tačiau nesunkus paūmėjimas galėtų būti gydomas skiriant papildomas IGKS ir bronchus plečiančių vaistų inhaliacijas.

Formali, vien klinikiniais simptomais paremta ligos kontrolė neužtikrina bronchinės astmos patofiziologinio pagrindo – kvėpavimo takų uždegimo kontrolės. Uždegimas ir padidėjęs reaktyvumas didelei daliai ligonių, kuriems yra klinikinių simptomų kontrolė, toliau persistuoja [41].

Tai gi, morfologiniai, klinikiniai ir ilgalaikio stebėjimo tyrimai parodė, kad gydymas adekvačia IGKS doze turėtų būti dar tęsiamas mažiausiai kelis mėnesius, po to kai klinikiniai ligos simptomai jau išnyko, o spirometrijos rodikliai tapo normalūs.

Tačiau, kai gydant pakankama IGKS doze yra reikšmingų ligos simptomų, gydymą rekomenduojama papildyti epizodiškai ar nuolatos skiriamais IVBA. Cochrane metaanalizė parodė, kad ligoniams, kuriems nuolatiniam bronchinės astmos gydymui reikia vidutinių ar didelių IGKS dozių, papildomai paskyrus IVBA ligos simptomų kontrolei gali pakakti mažesnių IGKS dozių [42]. Tačiau svarbu prisiminti, kad didesnės IGKS dozės kvėpavimo takų uždegimą slopina veiksmingiau [34, 36, 39].

Kai IGKS ir IVBA skiriami kartu, juos galima įkvėpti iš atskirų inhaliatorių ar iš vieno inhaliatoriaus (fiksuotas IGKS ir IVBA derinys). Kiekvienas šių būdų turi savo privalumų ir trūkumų. Svarbiausi fiksuoto IGKS ir IVBA derinio privalumai: patogu vartoti (tik vienas inhaliatorius), ligoniai negali nevartoti IGKS (t.y. kiekvieną kartą įkvepia gliukokortikosteroido). Tokiu atveju fiksuoto IGKS ir IVBA derinio skiriama planiniam ligos gydymui. Kai ligoniai gydomi fiksuotu budezonido ir formoterolio deriniu, jo gali būti skiriama nuolatiniam ilgalaikiam gydymui ir nesunkiems paūmėjimams gydyti. Svarbiausi fiksuoto IGKS ir IVBA derinio trūkumai yra šie: ne visuomet įmanoma parinkti optimalią IGKS dozę, skiriami tais atvejais, kai pakaktų tik IGKS, neatitinka pakopinio gydymo esmės, ne pirmojo pasirinkimo terapija pradiniam bronchinės astmos gydymui, simptomų palengvinimas gali maskuoti uždegimo paūmėjimą, didėja nepageidaujamų reiškinių rizika [43]. Kita vertus, IGKS ir IVBA suvartojimo būdas – iš dviejų skirtingų inhaliatorių ar iš vieno inhaliatoriaus (kai yra fiksuotas  IGKS ir IVBA derinys), jų veiksmingumui poveikio neturi [15].

Dauguma ligonių serga nesunkia bronchine astma. Bronchinės astmos ekspertai rekomenduoja gydymą visuomet pradėti pakankama IGKS doze. Kartu su IGKS ilgai veikiančių β₂ agonistų nuolatiniam gydymui skirti tik tuomet, jei vis dar yra reikšmingų ligos simptomų [44, 45]. Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai yra idealūs vaistai nuolatiniam lengvos bronchinės astmos gydymui [46].

2007 metais publikuotose JAV ekspertų bronchinės astmos gydymo rekomendacijose [47], nurodoma, kad kai gydant nedidele IGKS doze (pvz iki 600 μg budezonido parai) ligos kontrolės pasiekti nepavyksta, galimos dvi tolesnio gydymo galimybės – skirti vidutinę IGKS dozę (pvz iki 1200 μg budezonido parai) arba gydymą papildyti IVBA. Ekspertai neteikia pirmenybės nė vienai šių galimybių, nurodydami, kad gydantis gydytojas, atsižvelgęs į aukščiau pateiktą informaciją,  turėtų pats nuspręsti, koks gydymas būtų geriausias jo konkrečiam pacientui.

Tai gi, tyrimai parodė, kad kuo ilgiau ir reguliariau ligonis vartos β₂ agonistus, tuo jų veiksmingumas bus silpnesnis, o nepageidaujamas poveikis stipresnis. Tačiau kuo ilgiau ir reguliariau ligonis vartos inhaliuojamuosius gliukokortikosteroidus, tuo jų teigiamas poveikis bus stipresnis ir reikšmingesnis, o veiksmingumas nebus silpnesnis.

Apibendrinimas. Sergantiems nesunkia bronchine astma, visų pirma turi būti skiriama pakankama inhaliuojamojo gliukokortikosteroido dozė. Reguliariai vartojami inhaliuojamieji  β₂ agonistai praranda veiksmingumą. Jei gydant adekvačia inhaliuojamojo gliukokortikosteroido doze dar yra reikšmingų bronchinės astmos simptomų, rekomenduojama gydymą papildyti ilgai veikiančiu inhaliuojamuoju β₂ agonistu, kurio skiriama priklausomai nuo ligonio būklės periodiškai, ar nuolatos. Ilgai veikiančio inhaliuojamojo β₂ agonisto nuolatiniam bronchinės astmos gydymui be inhaliuojamojo gliukokortikosteroido skirti negalima. Ligai paūmėjus, skiriama kartotinių greitai veikiančių bronchus plečiančių vaistų ir sistemiškai veikiančių gliukokortikosteroidų. Nesunkus paūmėjimas galėtų būti gydomas skiriant papildomas inhaliuojamojo gliukokortikosteroido ir bronchus plečiančių vaistų inhaliacijas.