Bronchinės astmos gydymas

Bronchinės astmos gydymas: ar esamos rekomendacijos tebegalioja?

Prof. Edvardas Danila

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Krūtinės ligų, alergologijos ir radiologijos klinika,

Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Pulmonologijos ir alergologijos centras

Bronchinės astmos gydymas išsamiai aptartas įvairiose tarptautinėse ir nacionalinėse rekomendacijose. Šios rekomendacijos ir pripažinti astmos ekspertai vieningai nurodo, kad inhaliuojamieji kortikosteroidai yra pirmos eilės vaistai bronchinei astmai gydyti. Inhaliuojamojo kortikosteroido ir inhaliuojamojo ilgai veikiančio β2 agonisto derinys skirtinas tuomet, kai liga nesuvaldoma vartojant adekvačią inhaliuojamojo kortikosteroido dozę. Pastaraisiais metais paskelbtos kelios publikacijos apie astmai gydyti skiriamus vaistus, sukėlusios dideles diskusijas dėl svarbiausių šios ligos gydymo principų. Šiame straipsnyje trumpai apžvelgiamos šios publikacijos, aptarti jose pateikti duomenys kitų tyrimų kontekste, įvertintas jų galimas poveikis dabartinėms astmos gydymo rekomendacijoms. Naujų ir anksčiau gautų bronchinės astmos vaistų veiksmingumo ir saugumo duomenų visuma rodo, kad kol kas reikia vadovautis esamomis gydymo rekomendacijomis ir ekspertų siūlymais.

Šiuolaikiškas medikamentinis bronchinės astmos gydymas prasidėjo daugiau kaip prieš 40 metų, kai pradėti vartoti pirmieji inhaliuojamieji kortikosteroidai ir inhaliuojamieji bronchus plečiantys vaistai [1], tačiau nesibaigia diskusijos dėl jų veiksmingumo, saugumo ir indikacijų [2–6]. 2010 m. paskelbtos kelios publikacijos apie astmai gydyti skiriamus vaistus [7–13], sukėlusios dideles diskusijas dėl svarbiausių šios ligos gydymo principų. Straipsnio tikslas yra trumpai apžvelgti šias publikacijas, aptarti pateiktus duomenis anksčiau gautų tyrimų kontekste, įvertinti jų galimą poveikį dabartinėms bronchinės astmos gydymo rekomendacijoms.

Trumpa bronchinės astmos gydymo rekomendacijų apžvalga

Svarbiausios tarptautiniu mastu pripažintos astmos gydymo rekomendacijos yra periodiškai atnaujinamos JAV širdies, plaučių ir kraujo instituto (ŠPKI) [14], Britanijos [15] ir Globalinės astmos iniciatyvos (GINA) [16]. Ankstesnių GINA rekomendacijų pagrindu 2007 metais buvo parengtos Lietuvos pulmonologų rekomendacijos [17]. Tačiau yra ir kitų astmos gydymo rekomendacijų [12]. Svarbiausi bendrojoje praktikoje kylantys klausimai yra šie: kokiais vaistais pradėti gydyti bronchinę astmą ir kokių vaistų pridėti, kai gydymas nepakankamai veiksmingas. Pirmuoju klausimu vieningos visos trys rekomendacijos [14–16]. Ligonį, sergantį bronchine astma, kurio būklė nesunki, rekomenduojama pradėti gydyti inhaliuojamuoju kortikosteroidu (IKS) maža doze (beklometazono iki 400 μg, budezonido iki 400 μg arba flutikazono iki 300 μg per parą suaugusiems ar beklometazono iki 200 μg, budezonido iki 200 μg arba flutikazono iki 200 μg per parą vaikams), kartu skiriant greitai veikiančio bronchus plečiančio vaisto (pvz., salbutamolio) esant poreikiui. Svarbu prisiminti, kad teigiamas gydymo poveikis dažniausiai bus pastebimas tik po 2–6 savaičių. Paciento būklei gerėjant, toks gydymas tęsiamas, o ligos kontrolė reguliariai tikrinama. Dėl tolesnės gydymo taktikos nepavykus pasiekti kontrolės, esamos rekomendacijos (kurios parengtos remiantis ankstesnių tyrimų duomenimis) nevieningos. Pagal JAV ŠPKI rekomendacijas [14] vienoda alternatyva yra IKS dozės didinimas iki vidutinės (beklometazono iki 600 μg, budezonido iki 1200 μg arba flutikazono iki 500 μg per parą suaugusiems ar beklometazono iki 400 μg, budezonido iki 800 μg arba flutikazono iki 400 μg per parą vaikams) arba ilgai veikiančio β2 agonisto (IVBA) inhaliacijomis paskyrimas kartu su IKS, nekeičiant jo dozės. Britanijos rekomendacijose [15] nurodoma, kad vyresniems kaip 5 metų amžiaus ligoniams IVBA turėtų būti visuomet pridėtas, kai astmos kontrolė nepasiekta skiriant vidutinę IKS dozę, tačiau šių vaistų gali būti skiriama jau tada, kai ligos kontrolės nepavyko pasiekti skiriant mažą IKS dozę. Jaunesniems kaip 5 metų amžiaus vaikams vietoje IVBA papildomai rekomenduojama skirti leukotrienų receptorių antagonisto. Pagal GINA rekomendacijas [16], IVBA turėtų būti visuomet pridėtas vyresniems kaip 5 metų amžiaus ligoniams, kai astmos kontrolė nepasiekta skiriant mažą IKS dozę. IKS ir IVBA efektyvumas nepriklauso nuo to, ar jie skiriami deriniu viename inhaliatoriuje, ar atskirais inhaliatoriais [12, 15]. Labai svarbu pabrėžti, kad rekomendacijos ir atskiri ekspertai [4] nurodo, kad daugumai astma sergančių ligonių ligai valdyti pakanka nedidelių IKS dozių. Jei kontrolės pasiekti nepavyksta, prieš keičiant gydymą visuomet būtina įsitikinti, kad ligonis vaistus vartoja tinkamai, geba taisyklingai įkvėpti, nėra gretutinių ligų, bronchinės astmos diagnozė teisinga.

Naujų publikacijų apžvalga

2010 metų pradžioje JAV Maisto ir vaistų administracija (MVA) paskelbė savo poziciją dėl IVBA vaistų ir juos turinčių vaistų derinių [7]. Joje rašoma, kad yra duomenų, rodančių, jog IVBA didina sunkių bronchinės astmos paūmėjimų ir mirties nuo jos riziką. Todėl MVA rekomenduoja IVBA skirti tik kartu su ligą kontroliuojančiais vaistais, tokiais kaip IKS; IVBA skirti kiek galima trumpiau ir tik tuomet, kai astmos nepavyksta valdyti kitais vaistais, o, pasiekus ligos kontrolę, jei įmanoma jų nebeskirti; kai IVBA būtini, geriau juos skirti fiksuotu deriniu su IKS (kad pacientai, vartodami IVBA, negalėtų nevartoti IKS). 2010 m. naujais duomenimis papildyta Cochrane duomenų bazės apžvalga [8] apie salmeterolio vartojimo ir bronchinės astmos paūmėjimų sąsajas.

Apžvalgos išvadoje sakoma, kad esami tyrimai rodo, jog salmeterolis didina sunkių astmos paūmėjimų riziką, palyginti su placebu. Duomenų, įrodančių, kad IKS panaikina šią riziką, nepakanka. Salpeter su bendraautoriais [9] paskelbė metaanalizę apie ryšį tarp IVBA (formoterolio ir salmeterolio) ir labai sunkių bronchinės astmos paūmėjimų bei mirčių. Metaanalizės išvados skelbia, kad ilgiau kaip 3 mėnesius vartojami IVBA 3 kartus padidina intubacijų ir mirties dėl bronchinės astmos riziką asmenims, vartojantiems IVBA ir IKS, palyginti su ligoniais, vartojančiais tik IKS. 2010 m. iš esmės papildyta kita Cochrane duomenų bazės apžvalga [10] apie IVBA saugumą ir veiksmingumą sergantiesiems astma juos skiriant kartu su IKS, palyginti su gydymu tokia pačia IKS doze be IVBA. Apžvalgos išvadoje nurodoma, kad suaugusiems gydymą IKS papildžius standartine IVBA doze, pagerėja ligos kontrolė, sumažėja paūmėjimų, o toks gydymas yra saugus. Konkrečiai išvadai pateikti nagrinėjamu klausimu dėl vaikų gydymo duomenų nepakanka.

Lemanske ir bendraautoriai [11] ištyrė bronchine astma sergančių vaikų, kurių liga nebuvo kontroliuojama skiriant mažas IKS dozes, tolesnio gydymo galimybes. Autoriai nustatė, kad geriausias atsakas buvo, kai gydymas buvo papildytas IVBA, palyginti su papildomai skiriamu leukotrienų receptorių antagonistu ar padvigubinta IKS doze. Tačiau gydymo trukmė buvo tik 3 mėnesiai.

Vaikų, sergančių bronchine astma, gydymo IKS ir IVBA klausimai išsamiai aptarti Nino ir Grunstein straipsnyje [12]. Autoriai parodo, kad IVBA (būtinai skiriami kartu su IKS) turi ir teigiamą, ir nepalankų poveikį. Todėl būtini tolesni tyrinėjimai. 2010 m. publikuotos naujos Kanados pulmonologų bronchinės astmos gydymo rekomendacijos [13]. Jos, kaip ir kitos rekomendacijos [14–16], siūlo astmos gydymą vaikams ir suaugusiems pradėti maža IKS doze. Jei ligos kontrolės pasiekti nepavyko, vaikams nuo 6 metų iki 12 metų amžiaus padvigubinti IKS dozę, o vyresniems vaikams ir suaugusiesiems – gydymą papildyti inhaliuojamuoju IVBA.

Naujų tyrimų reikšmė klinikinei praktikai

Prieš pradedant naujų duomenų aptarimą, vertėtų priminti, kad bronchinė astma yra lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga [18], o IKS yra veiksmingiausi jai gydyti skiriami vaistai [19], kurie mažina ligos sukeliamus kvėpavimo takų pokyčius ir lengvina simptomus [20]. Tačiau jie ligos neišgydo.

Nutraukus jų vartojimą, jau per 2 savaites vėl atsiranda bronchinei astmai būdingų pokyčių [19]. Tai, kad IVBA gali ne tik pagerinti ligos kontrolę, bet taip pat (nors ir atrodytų keista) didina sunkių paūmėjimų ir mirties riziką, gerai žinoma [21]. Gerokai svarbesnis klausimas yra, kaip reguliarus β2 agonistų vartojimas sukelia šiuos reiškinius. Dabar manoma, kad taip įvyksta dėl kelių priežasčių: atsirandančio adrenoreceptorių nejautrumo, bronchų reaktyvumo didėjimo, uždegimo progresavimo maskavimo, genetinių ypatumų ir kitų veiksnių [22]. Eksperimentinių ir klinikinių įrodymų, kad, reguliariai vartojant β2 agonistus, sumažėja jiems būdingas [23] bronchodilatacinis ir ypač bronchoprotekcinis poveikis, yra labai daug [2, 24–34].

Kita vertus, ilgalaikiai tyrimai [35–37] rodo, kad reguliarus gydymas IKS gerina plaučių funkciją, mažina astmos paūmėjimų ir mirčių nuo jos riziką. 2010 m. papildyta, bet iš esmės nepakeitusi ankstesnės išvados, Cochrane duomenų bazės apžvalga [38] teigia, kad kortikosteroidais negydytiems suaugusiems ligoniams, kuriems yra lengva ar vidutinio sunkumo bronchų obstrukcija, kartu su IKS skiriant IVBA, sunkių paūmėjimų nesumažėja palyginti su ligoniais, gydomais tokia pačia IKS doze. Gerokai veiksmingiau skirti ne IKS ir IVBA derinį, o didesnę IKS dozę.

Vertinant pastarųjų metų publikacijas, matyti, kad kai kurios svarbios išvados ir teiginiai skiriasi ir yra priešingi. Būdami eiliniais skaitytojais, neturime jokios galimybės šių duomenų ir išvadų patikrinti. Todėl labai svarbu daugelį publikacijų, net ir paskelbtų recenzuojamuose žurnaluose, vertinti labai kritiškai. Kai publikacijų autoriai susiję su tiriamojo vaisto gamintoju, išvados dažnai būna jam palankesnės negu nepriklausomų autorių skelbiamos. Pavyzdžiui, šališkų autorių paskelbtos tiek formoterolio [39], tiek salmeterolio [40], vartojamų gydyti nuolat, saugumo ir veiksmingumo analizės išvados yra palankios šiems vaistams. Tačiau nepriklausomų autorių išvados dažnai yra priešingos [5–9, 21, 41–43].

Nešališkai nagrinėjant originalias publikacijas matyti, kad kai kuriuose tyrimuose veiksmingiausias gydymo būdas yra adekvati IKS dozė [44, 45], kituose – adekvati IKS ir IVBA [46–48]. Labai atidžiai vertinant šias publikacijas matyti, kad kertinis bronchinės astmos kontrolės akmuo yra pakankama IKS dozė. Kai IKS yra vienodos, IKS ir IVBA derinys gali pagerinti ligos kontrolę, tačiau pagerėjusios kontrolės ligonių procentas vis dėlto nėra nedidelis [48]. Tačiau prisimintina, kad IVBA ir mažesnės dozės IKS derinys ne tik nėra veiksmingesnis ilgalaikio gydymo atžvilgiu už didesnių dozių IKS, bet blogiau kontroliuoja kvėpavimo takų uždegimą bei jo sukeliamus reiškinius, lemia didesnį ligos paūmėjimų skaičių [44–46, 48–53].

Taigi naujos publikacijos, skirtos bronchinei astmai gydyti skiriamų vaistų saugumui ir efektyvumui įvertinti, iš esmės naujos informacijos nepateikė. Vis dėlto jos yra labai svarbios, nes patvirtino žinomus faktus, kurie neretai primirštami intensyviai dirbant klinikinėje praktikoje. Jos dar kartą parodė IKS ir IVBA vietą astmos šiuolaikiniame gydyme.

Apibendrinimas

Bronchinės astmos klinikinis pasireiškimas (fenotipas) ir eiga skirtingi [20, 54, 55]. Šiuos skirtumus lemia genų, epigenomo, išorės veiksnių įvairovė. Individualūs skirtumai kartu su kitais veiksniais, tokiais kaip taisyklingas ir nepertraukiamas vaistų vartojimas, gretutinės ligos, nulemia skiriamo gydymo veiksmingumą ir galimas komplikacijas. Todėl labai svarbu prisiminti, kad įvairios gydymo rekomendacijos tėra rekomendacijos, nurodančios svarbiausius principus [56]. Jos nepakeičia tiesioginio gydomo paciento ligos kontrolės ir gydymo efektyvumo vertinimo, lemiančio gydymo parinkimą. Naujų bronchinės astmos vaistų veiksmingumo ir saugumo duomenų visuma rodo, kad kol kas reikia vadovautis esamomis gydymo rekomendacijomis ir ekspertų siūlymais [57], kurie vieningai nurodo, kad inhaliuojamieji kortikosteroidai yra pasirinkimo vaistai bronchinei astmai gydyti, o IKS ir IVBA derinys skirtinas tuomet, kai ligos kontrolė nepasiekta vartojant adekvačią IKS dozę.

Žurnalas „Gydymo menas“