Įvadas
Kelio sąnario osteoartritas (OA) yra viena labiausiai paplitusių skausmo ir judėjimo negalią sukeliančių priežasčių pasaulyje. Vakarų šalyse ši patologija paveikia vidutiniškai 25 proc. bendrosios populiacijos. Ligos paplitimas su amžiumi didėja. Apie 80 proc. kelio sąnario OA sergančių asmenų turi ribotas judėjimo galimybes, 25 proc. negali atlikti net svarbiausių kasdienių darbų, 14 proc. reikalinga pagalba įprastiniams poreikiams patenkinti, o 11 proc. būtina ir asmeninė priežiūra.
Sergant OA, taikomas nemedikamentinis ir medikamentinis gydymas. Gyvensenos pokyčiai ir fiziniai pratimai yra nemedikamentinio gydymo pagrindas. Vis dėlto dažnai sergančiajam reikalingas ir simptomus slopinantis medikamentinis gydymas, galintis padidinti funkcinį pajėgumą, pagerinti bendrąją gyvenimo kokybę. Pagrindinės farmakoterapinės vaistų grupės OA gydyti yra chondroprotektoriai ir analgetikai. Jei minėtų grupių vaistai nelabai efektyvūs, kasdieniam ak tyvumui ir gyvenimo kokybei gerinti dažnai reikalingas ir uždegimą veikiantis vaistas.
Nors OA dažnai patofiziologiškai apibūdinamas kaip pirminė degeneracinė liga, kartais linkusi paūmėti su uždegimine reakcija, manoma, kad lėtinis uždegimas vyksta nuolatos ir yra esminis veiksnys ligos patogenezėje ir parenkant gydymą. Efektyviam OA sukeliamų simptomų valdymui reikia adekvataus ir antiuždegiminio gydymo. Dažnai efektyvūs nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), tačiau jie neretai sukelia virškinimo trakto, širdies ir kraujagyslių, inkstų pažeidimų, alergines reakcijas, o tai gali pabloginti sveikatos būklę, ypač gausią gretutinę patologiją turintiems bei vyresniems asmenims. Todėl dabartinėse OA gydymo gairėse NVNU rekomenduojami tik mažiausiomis efektyviomis dozėmis ir pagal galimybę kuo trumpiau. Nuolat ieškoma naujų, efektyvių ar net efektyvesnių gydymo metodų, sukeliančių mažiau nepageidaujamų reiškinių.
Alternatyva NVNU?
Geriamieji NVNU jau daugelį metų veiksmingai naudojami gydant OA sukeltą skausmą. Paprastai jie skiriami kaip pirmos eilės vaistai, atsižvelgiant į jų saugumo profilį ir individualius pacientų rizikos veiksnius, ligas, medicinines būkles, siekiant padidinti skiriamo gydymo saugumą ir pagerinti toleravimą.
Visiems NVNU būdingi nepageidaujami reiškiniai: virškinimo trakto sudirginimas ar pažaida, širdies ir kraujagyslių bei inkstų sistemų pažaida, ypač vartojant vaistus ilgesnį laiką ar didesnėmis dozėmis, kai yra gretutinių ligų anamnezė ir vyresnis amžius (OA dažniausiai ir serga vyresnieji, paprastai per gyvenimą sukaupę ne vienos gretutinės lėtinės ligos bagažą, vartojantys nemažai kitų vaistų). Dėl šios priežasties ne mažiau svarbi problema, ilgą laiką vartojant NVNU, yra kepenų fermentų padidėjimas.
Per pastaruosius kelis dešimtmečius vis labiau domimasi gydymu, papildančiu standartines gydymo schemas – tai nuo ciklooksigenazės (COX) fermento nepriklausantis skausmą malšinantis ir uždegimą veikiantis gydymas, sukeliantis mažiau nepageidaujamų reiškinių ir mažiau paveikiantis metabolizuojančių organų veiklą. Remiantis atliktų tyrimų rezultatais, daug vilčių teikia geriamieji enzimai. Pastaruosius sudaro natūralios medžiagos, kaip antai tripsinas, bromelainas ir rutozido trihidratas. Tai sparčiai populiarėjantis OA gydymo būdas Europoje ir Šiaurės Amerikoje.
Diklofenako, vieno dažniausiai vartojamų OA gydyti vaistų, antiuždegiminis poveikis pasireiškia sistemiškai slopinant COX-2 fermentą. Enzimų derinio veikimo mechanizmas iki šiol nėra gerai suprastas. Tikėtina, kad enzimų klinikinis poveikis (analgezinis, edemą mažinantis, antiuždegiminis, antioksidacinis ir fibrinolizinis) pasireiškia dėl sudėtinių komponentų sukeliamo suminio poveikio. Bromelainas mažina neutrofilų migraciją, prouždegiminių citokinų sekreciją, trombocitų agregaciją, pasižymi fibrinoliziniu veikimu tirpdant fibrino krešulius. Tripsinas turi antioksidacinių savybių, veikia PAR2 aktyvumą, todėl slopina uždegiminį atsaką gyvūnų modeliuose bei alerginių kvėpavimo takų ligų tyrimuose. Flavonoidas rutozidas pasižymi antioksidaciniu, antiuždegiminiu ir antimikrobiniu poveikiais. Todėl OA sergantys asmenys vis dažniau vartoja enzimus. Straipsnyje pateikiami klinikinių tyrimų, vertinusių enzimų veiksmingumą, saugumą ir toleravimą, metaanalizės duomenys.
Enzimų, gydant kelio sąnario OA, klinikinių tyrimų duomenų metaanalizė
Atrankos kriterijai
Atlikta keletas atsitiktinės imties, kontroliuojamųjų tyrimų. Remiantis jų duomenimis, enzimų derinys, sergant kelio sąnario OA, yra saugus vartoti, gerai toleruojamas, pasižymi skausmą ir uždegimą mažinančiomis savybėmis.
Sisteminei enzimų derinio, sergant kelio sąnario OA, analizei atlikti duomenys rinkti iš Cochrane bibliotekos, Cochrane sisteminių apžvalgų, Medline, EMBACE duomenų bazių ir panašaus pobūdžio šaltinių. Tyrimų atrankos kriterijai:
- buvo laikomasi Helsinkio deklaracijos ir geros klinikinės praktikos principų;
- tyrimai, jų vykdymo metu, atitiko nacionalinius ir vietos etikos bei reglamentavimo reikalavimus;
- tyrimai buvo perspektyviniai;
- atsitiktinių imčių, dvigubai aklo modelio;
- aktyviai kontroliuojami, lyginami su diklofenaku;
- pacientai buvo pasirašę asmens informavimo ir informuoto sutikimo formas;
- buvo neribota galimybė prieiti prie originalių, neapdorotų duomenų.
Atrankos kriterijus atitiko 6 klinikiniai tyrimai. Bendrasis tiriamųjų skaičius – 774 vidutinio amžiaus ir vyresni suaugusieji. Juos vargino vidutinio sunkumo ir sunkaus kelio sąnario OA. Tiriamieji atitiko šiuos įtraukimo kriterijus:
- amžius – ≥ 18 metų;
- kelio sąnario OA buvo patvirtintas rentgenografu ir / ar tomografu;
- ūmus kelio sąnario pažeidimas, kliniškai pasireiškiantis kelio sąnario patinimu;
- Lequesne indeksas >10 (nurodant labai sunkų OA, kaip susijusį su negalia);
- OA pažeisto kelio sąnario skausmo intensyvumas ≥3 balai, kur 0 reiškia nėra skausmo, o 11 balų – nepakeliamas skausmas).
Tiriamieji preparatai
Tiriami preparatai buvo:
- skrandyje irios enzimų tabletės, į kurių sudėtį įeina 48 mg tripsino (išskirto iš kiaulių ar galvijų kasos), 90 mg bromelaino (išskirto iš ananasų) ir 100 mg rutozido trihidrato (išskirto iš Japonijos Pagoda medžio rutino);
- skrandyje irios diklofenako natrio druskos 50 mg tabletės;
- placebas.
Enzimų derinio dozė visuose 6 tyrimuose buvo vienoda, t. y. 6 tabletės per dieną (po 2 tabletes 3 kartus). Bendras enzimų derinio proteolizinių fermentų aktyvumas atitiko 7 290 Tarptautinės farmacijos federacijos vienetų per dieną. Diklofenako dozės tyrimuose skyrėsi: trijuose tyrimuose pirmąją savaitę buvo skiriama po 50 mg 3 k./d., po to tęsiant po 100 mg 2 k./d. likusį gydymo laikotarpį; dviejuose tyrimuose visą laikotarpį skirta po 100 mg diklofenako 2 k./d.; viename tyrime skirta 150 mg diklofenako (po 2 tabletes (25 mg) 3 k./p.) visą tyrimo laikotarpį. Tik vienas klinikinis tyrimas turėjo placebo grupę, su kuria lygintas tiek diklofenako, tiek enzimų derinio efektyvumas. Kiti penki tyrimai turėjo aktyvios kontrolės grupę be placebo grupės. Visiems tiriamiesiems tyrimo laikotarpiu buvo skiriama po 1 diklofenako tabletę ir 2 tabletes enzimų derinio 3 k./d. arba 1 tabletę pla cebo ir 2 tabletes enzimų derinio 3 k./d. dvigubai aklu principu.
Tablečių formos buvo identiškos, kaip ir vienodi su tyrimu susiję atliekami veiksmai. Į grupes tiriamieji buvo skirstomi kompiuterizuotai, atsitiktiniu būdu. Be į tyrimą įtrauktų vaistų, ir toliau kasdien buvo leidžiama vartoti mažas aspirino dozes širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai, tačiau bet kokie kiti analgeziniu ar antiuždegiminiu poveikiu pasižymintys vaistai nebuvo leidžiami. Esant reikalui, pacientams nedrausta vartoti acetaminofeno (500 mg tabletė, iki 2 000 mg/d.), tačiau šie skubios pagalbos skausmą malšinantys vaistai turėdavo būti nutraukiami likus 24 val. iki planinio patikrinimo. Suplanuotas tyrimo gydymas trijuose klinikiniuose tyrimuose buvo skiriamas 3 savaites, dviejuose – 6 savaites, viename – 12 savaičių.
Visuose šešiuose tyrimuose pagrindinė veiksmingumo analizė buvo grindžiama skausmo ir pažeisto kelio sąnario funkcijos vertinimu pagal Lequesne indeksą (lyginant pradinį vizitą su tyrimo pabaigos vizitu). Antrinė veiksmingumo analizė buvo atliekama pagal tiriamųjų subjektyvų pažeisto kelio sąnario skausmo intensyvumo vertinimą ramybėje ir judant. Vaistų saugumas analizuotas pagal nepageidaujamų reiškinių dažnį, laboratorinių rodiklių pokyčius.
Iš 774 tiriamųjų 759 asmenys (348 – enzimų derinio grupėje, 349 – diklofenako grupėje) įtraukti į saugumo analizę. 536 iš jų (70,6 proc.) baigė visą stebėjimo laikotarpį: 270 pacientų (72 proc.) – enzimų derinio grupėje, 266 (69,3 proc.) – diklofenako grupėje. 697 pacientai (90,1 proc.) – iš jų 348 fermentų grupės ir 349 diklofenako grupės – turėjo bent vieną vėlesnį nei pradinis vizitas gydymo saugumo įvertinimą, todėl taip pat buvo įtraukti į saugumo analizę. 523 tiriamųjų (265 – fermentų grupėje, 258 – diklofenako grupėje) duomenys įtraukti į vaisto veiksmingumo analizę. 500 pacientų (atitinkamai grupėse 247 ir 253 pacientai) duomenys buvo vertinami laboratorijose.
Rezultatai
Pacientų grupių demografiniai duomenys reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis amžius – 60,9±10,2 metų. Du trečdalius tiriamųjų sudarė moterys. Pradinio vizito metu vidutinis Lequesne indekso įvertinimas (± standartinis nuokrypis (SN)) buvo 12,7±2,3 ir svyravo nuo 7 iki 21 enzimų grupėje bei nuo 6 iki 21 diklofenako grupėje; vidutinis pažeisto kelio sąnario skausmas ramybėje vertintas 3,9±2,3 balo, judant – 6,5±1,8. Skausmą, kaip nestiprų, atitinkantį ≤3 balus ramybėje, nurodė 41,5 proc. pacientų, o judant – 4,5 proc. Rezultatai pagal skausmo vertinimą abiejose gydymo grupėse buvo panašūs.
Lequesne indekso mažėjimas, kaip pirminė vertinamoji baigtis, stebėtas nepriklausomai nuo skirto gydymo (enzimų grupėje nuo 12,6±2,4 iki 9,1±3,9; diklofenako grupėje nuo 12,7±2,4 iki 9,1±4,2, poveikio dydis 0,9/0,88; p<0,001 kiekvienam palyginimui). Iš viso 76,4 proc. pacientų, gydytų enzimais, ir 76,8 proc. pacientų, gydytų diklofenaku, užfiksuotas Lequesne indekso atsakas, palyginti su pradiniu vizitu. Ne mažesnis kaip 30 proc. atsakas gautas 138 enzimų grupės tiriamiesiems ir 143 diklofenako grupės pacientams; atitinkamai 82 ir 84 pacientai nurodė ne mažesnį kaip 50 proc., o 38 ir 41 – ne mažesnį kaip 70 proc. atsaką į skirtą gydymą. Išanalizavus rezultatus, didžiausias gydymo poveikis nustatytas pacientams, turintiems išreikštus OA pakitimus.
OA sukeltas kelio sąnario skausmas (tiek ramybėje, tiek judant) tyrimo pabaigoje sumažėjo abiejose tiriamųjų grupėse. Skausmas ramybėje pradinio vizito metu enzimų grupėje buvo 3,9±2,3 balų, o diklofenako grupėje – 3,9±2,2 balų. Tyrimo pabaigoje skausmas sumažėjo atitinkamai iki 2,3±2,4 ir 2,3±2,2 balų (absoliutus ir santykinis pokyčiai abiejose grupėse praktiškai identiški, p<0,001 abiejose grupėse, palyginti su pradiniu vizitu). Skausmą mažinantį poveikį iliustruoja ir tai, kad enzimų grupėje pradinio vizito metu tokių pacientų buvo 46 proc., po gydymo skausmui sumažėjus, sumažėjo stipresnį skausmą juntančių pacientų, ir minimalų skausmą jautė 71,8 proc., diklofenako grupėje – atitinkamai 47,3 proc. ir 71,9 proc. (p<0,001). Judant patiriamo kelio sąnario skausmo vertinimas enzimų grupėje sumažėjo nuo 6,4±1,9 pradinio vizito metu iki 3,8±2,7 paskutinio vizito metu, diklofenako grupėje – atitinkamai nuo 6,6±1,8 iki 3,9±2,5 (p<0,001 abiem atvejais).
Vertinant su gydymu susijusius nepageidaujamus reiškinius, 55 tiriamieji, vartoję enzimų preparatą, ir 81, gydytas diklofenaku (atitinkamai 14,7 proc. ir 21,1 proc., p=0,022) užfiksavo atitinkamai 90 ir 133 naujai atsiradusius nepageidaujamus reiškinius. Ankstyvas vaistų vartojimo nutraukimas dėl nepageidaujamų reiškinių fiksuotas 22 enzimų derinį ir 39 diklofenaką vartojusiems pacientams (atitinkamai 5,9 proc. ir 10,2 proc., p=0,030) Enzimų derinį vartojusiems pacientams taip pat reikšmingai rečiau nustatyti laboratorinių rodiklių pokyčiai: hemoglobino, hematokrito arba eritrocitų sumažėjimas užfiksuotas 18,8 proc., palyginti su 86,3 proc. diklofenako grupėje (p<0,001), AST, ALT ar GGT padidėjo atitinkamai 28,2 proc. ir 72,6 proc. (p<0,001).
Apibendrinimas
Kelio sąnario OA – dažna vyresnio amžiaus žmonių sveikatos problema, neretai sukelianti negalią. Šią patologiją gydantis gydytojas neretai susiduria su gydymo skyrimo problemomis, nes dažnai pacientai turi gausią gretutinę patologiją, vartoja nemažai kitų vaistų, per gyvenimą gali būti atsiradę vaistus metabolizuojančių organų veiklos pažeidimų. NVNU yra bene dažniausias pradinis pasirinkimas, tačiau šios grupės vaistų ilgalaikis vartojimas yra susijęs su nepageidaujamais reiškiniais, sąveika su kitais vaistais, kai kurių laboratorinių rodiklių nepageidaujamais pokyčiais. Populiarėjanti alternatyva šiuo atveju – enzimų preparatai. Buvo atlikta enzimų derinio ir diklofenako, vieno dažniausiai skiriamų NVNU, efektyvumo ir saugumo metaanalizė gydant kelio sąnario OA. Remiantis gautais rezultatais, abu lyginti tiriamieji preparatai turi panašų klinikinį efektą, tačiau enzimų derinys rečiau sukelia su gydymu susijusius nepageidaujamus reiškinius, mažiau keičia laboratorinius rodiklius. Vadinasi, enzimų vartojimas, sergant kelio sąnario OA, yra logiškas ir pagrįstas sprendimas.
Parengė gyd. Edita Navickaitė
Parengta pagal Ueberall MA, et al. Journal of Pain Research 2016:9;941–961.
Šaltinis: „Internistas“, 2017m. Nr.2
