Epilepsija: genetiniai tyrimai ir pacientų konsultavimas

Tikslios genetinės ligos diagnozės reikšmė pacientui, šeimai ir visuomenei

Galimybės:

• skirti specifinį gydymą (pvz., fenilketonurija, riebalų rūgščių oksidacijos, kreatino sintezės defektai) ir padėti išvengti negalios ar net mirties, kitais atvejais – palengvinti ligos eigą;
• išvengti žalingo gydymo (pvz., mitochondriopatijos ir valproatai);
• atlikti ilgalaikę stebėseną: diagnostines procedūras ir medicinines intervencijas dėl galimų komplikacijų, metabolinių krizių prevenciją;
• prognozuoti ligos eigą;
• atsakyti į klausimus Kodėl? šeimai, palengvinti psichologinę naštą;
• numatyti ligos pasikartojimo riziką šeimoje;
• atlikti prenatalinę, preimplantacinę ir ikisimptominę diagnostiką.

Tiksli genetinės ligos diagnozė yra svarbi mokslininkams, tiriantiems genetinių ir dažnų ligų priežastis, patofiziologinius mechanizmus, gydymo galimybes ir kt.

Epilepsijos paveldimumas

Genetinių veiksnių svarbą epilepsijos etiologijoje pabrėžė dar Hipokratas prieš daugiau nei 2000 metų. Tiesa, tiesioginiai šių veiksnių tyrimai nebuvo galimi iki pat XX amžiaus antrosios pusės, kada sukurti pirmieji genetinių tyrimų metodai. XX amžiaus pradžioje pradėti epidemiologiniai (šeimų, dvynių) tyrimai genetinių veiksnių įtaką epilepsijos etiologijai leido tirti netiesiogiai. Šeimų tyrimai rodo, kad epilepsijos, neišskiriant jos formų, dažnis tarp sergančių pirmos eilės giminaičių yra 3–6 proc. (palyginti su bendrąja populiacija, rizika yra 3–6 kartus didesnė). Tarp sergančių idiopatine generalizuota epilepsija pirmos eilės giminaičių idiopatinės generalizuotos epilepsijos dažnis yra 3–15 proc. (palyginti su bendrąja populiacija, rizika yra 5–12 kartų didesnė), o tarp sergančių židinine epilepsija – 3 proc. (palyginti su bendrąja populiacija, rizika yra apie 2,5 karto didesnė).

Genetinių veiksnių įtaka ligos vystymuisi nėra vienoda. Sergant monogenine liga ar chromosominiu sindromu genetinis veiksnys yra pagrindinė ligos priežastis, būtina ir pakankama ligai vystytis (pvz., autosominiu dominantiniu būdu paveldimos šeiminės židininės epilepsijos, kai kurie mikrodeleciniai chromosominiai sindromai, kaip Millerio-Diekerio sindromas). Epilepsija yra daugiaveiksnė, jos išsivystymą lemia tam tikra genetinių ir aplinkos veiksnių sankaupa arba derinys, tačiau nė vienas šių veiksnių atskirai nėra nei būtinas, nei pakankamas ligai vystytis. Monogeninių ir daugiaveiksnių ligų genetinių tyrimų galimybės ir indikacijos skiriasi. Šiuo metu klinikinėje praktikoje genetiniai žymenų tyrimai diagnozuojant ar prognozuojant daugiaveiksnės etiologijos epilepsiją nėra atliekami, o svarbiausia indikacija pacientui, sergančiam epilepsija, konsultuotis su gydytoju genetiku ligos priežasčiai nustatyti – įtariama monogeninė liga ar chromosominis sindromas, įtariami teratogeniniai sindromai. Šiais atvejais tikslios genetinės ligos diagnozės nustatymas yra svarbus ir pacientui, ir jo šeimai, todėl būtina laiku įtarti genetinę ligą ir siųsti pacientą konsultuotis su gydytoju genetiku.

Sergančių epilepsija pacientų genetiniai tyrimai ir konsultavimas

Gydytojas genetikas surenka išsamią anamnezę, įskaitant perinatalinę, ankstyvosios psichomotorinės raidos, lytinės brandos, medicininę, dietologinę. Braižoma mažiausiai trijų kartų genealogija. Atliekamas klinikinis ištyrimas, išsami fenotipinė analizė bei antropometrija ir pagrindinių organizmo sistemų klinikiniai tyrimai. Įvertinami anksčiau atliktų laboratorinių ir instrumentinių tyrimų rezultatai, gydytojų specialistų konsultacijų išvados. Remiantis anamnezės, genealogijos duomenimis, atliktų tyrimų rezultatais, gydytojų specialistų konsultacijų išvadomis, klinikiniais ir fenotipiniais požymiais, formuluojama preliminari diagnozė. Jos tikslumas neretai priklauso nuo turimos informacijos išsamumo. Dėl šių priežasčių konsultuotis su gydytoju genetiku siunčiama ir šeima. Gydytojas, siunčiantis pacientą konsultuotis su gydytoju genetiku, turėtų tam pasiruošti: pacientui pateikiama visa reikalinga medicininė dokumentacija (ambulatorinė paciento kortelė, išrašai su atliktų tyrimų rezultatais, gydytojų specialistų konsultacijų išvadomis, stacionarinio gydymo epikrizės ir kt.), pacientas ir jo šeima paskatinami pasidomėti genealogine savo giminės informacija (giminaičių gimimo ir mirties datos, persirgtos ligos, mirties priežastys ir kt.), pasiimti šeimos ir giminaičių nuotraukų. Kai kuriais atvejais preliminariai diagnozei patikslinti skiriami papildomi instrumentiniai ar laboratoriniai tyrimai ir / ar gydytojų specialistų konsultacijos. Gydytojo genetiko darbe diferencinės diagnostikos tikslams labai dažnai naudojamos informacinės duomenų bazės ir medicininė literatūra.

Kai kuriais atvejais atlikus šį pirminį klinikinį ištyrimą įtariama tiksli genetinė liga. Labai svarbi išsami fenotipinė paciento analizė, įvertinant ne tik įgimtuosius raidos defektus, bet ir vadinamąsias mikroanomalijas, dismorfinius bruožus, kurie gali būti naudingi nustatant diagnozę. Kai kuriais atvejais gali būti stebimi būdingi elektroklinikiniai požymiai (pvz., sergant Angelmano sindromu, Creutzfeldo-Jakobo liga), tačiau dažniausiai šie požymiai nėra specifiniai konkrečiai genetinei ligai. Preliminari diagnozė patvirtinama šiais būdais:

• pagal nustatytus diagnostinius kriterijus (pvz., I tipo neurofibromatozė, alkoholinis vaisiaus sindromas, tuberozinė sklerozė). Šiais atvejais ne visuomet reikalingas genetinis ištyrimas;
• remiantis laboratorinių genetinių tyrimų rezultatais;
• jei tiksli įtariamos genetinės ligos etiologija nėra žinoma, neretai tenka remtis klinikine patirtimi ir medicininės literatūros duomenimis. Tokiais atvejais paprastai nurodoma, kad pacientas stebimas dėl tam tikro genetinio sindromo, ligos arba pacientui įtariama tam tikra genetinė liga ar sindromas.

Kitais atvejais pacientui stebimi nespecifiniai simptomai ir požymiai, kurių genetinė etiologija gali būti įvairi. Tuomet stengiamasi kaip įmanoma labiau susiaurinti diferencinės diagnostikos spektrą, pacientus skirstant į fenotipines grupes pagal ligos pradžios amžių (pvz., naujagimių traukuliai), gretutinę patologiją (pvz., epilepsija ir intelektinė negalia, epilepsija ir raidos ydos / dismorfiniai požymiai, epilepsija ir neurologiniai simptomai ir kt.) ar genealogijos duomenis (pvz., autosominė recesyvinė, autosominė dominantinė, su X chromosoma paveldimoji epilepsija).

Genetinių tyrimų parinkimas priklauso nuo patologijos pobūdžio: jei įtariama specifiniais simptomais ir požymiais pasireiškianti liga, jai patvirtinti dažnai pakanka vieno ar kelių kryptingų genetinių tyrimų. Kitais atvejais pirmiausia gali būti patvirtinamos ar atmetamos genetinės ligos, kurioms būtinas specifinis gydymas (pvz., fenilketonurija ar tam tikros lizosomų kaupimo ligos) arba dažniausios ligos (pvz., lūžios X chromosomos sindromas berniukams, turintiems intelektinę negalią). Jei pacientui stebimi nespecifiniai simptomai ir požymiai, kurių genetinė etiologija gali būti labai įvairi (pvz., intelektinė negalia ir epilepsija), laiko ir ekonominių sąnaudų požiūriu naudingiausia rinktis brangesnius, tačiau gerokai išsamesnius genominius tyrimų metodus (pvz., molekulinį kariotipavimą ar viso egzomo sekoskaitą). Pažymėtina, kad nė vienas genetinis tyrimas, net ir išsamiausi genominiai tyrimų metodai, nepasižymi 100 proc. jautrumu ir nėra tinkami visoms genetinėms ligoms diagnozuoti. Kai kuriais atvejais būtini specifiniai tyrimų metodai (pvz., tam tikrų genetinių sričių metilinimo arba kartotinių sekų tyrimai).

Pagrindinės genetinių tyrimų rūšys, jų privalumai ir trūkumai nurodyti 1 lentelėje. Kaip ir kitiems laboratorinės diagnostikos metodams, kiekvienos patologijos atveju įvairioms genetinių tyrimų rūšims būdingas skirtingas jautrumas, specifiškumas, taikomos tam tikros tyrimų paskyrimo indikacijos. Į šiuos laboratorinės diagnostikos aspektus būtina atsižvelgti ir skiriant, ir interpretuojant genetinių tyrimų rezultatus. Remiantis profesinių žmogaus ir medicininės genetikos organizacijų rekomendacijomis, visi nustatyti genetiniai variantai yra skirstomi į:

• patogeninius;
• galimai patogeninius (patogeniškumo tikimybė yra apie 90 proc. ir daugiau);
• neaiškios klinikinės reikšmės;
• galimai normos (gerybinius) variantus (normos varianto tikimybė yra apie 90 proc. ir daugiau);
• normos variantus.

Daugėjant informacijai apie žmogaus genetinę įvairovę patologijos ir normos atvejais, vis daugiau neaiškios klinikinės reikšmės variantų įgyja reikšmę ir yra priskiriami patogeniniams ar normos variantams. Žmonijai, kaip ir kitoms biologinėms rūšims, būdinga neaprėpiama genetinė įvairovė, todėl tikėtina, kad neaiškios klinikinės reikšmės variantų problema dar išliks ilgus metus. Pažymėtina, kad genetinių ligų diagnostika, kaip ir diagnostika kitose medicinos srityse, remiasi visa turima klinikine informacija, t. y. paciento anamneze, klinikiniais simptomais ir požymiais, laboratorinių ir instrumentinių tyrimų rezultatais, o laboratorinių tyrimų duomenys visuomet vertinami atsižvelgiant į koreliaciją su stebimu fenotipu.

Idealiu atveju kiekvienai diagnostinei kategorijai sudaromas genetinio ištyrimo algoritmas, atsižvelgiant į šios kategorijos genetinę architektūrą (genetinių pakitimų sandarą, genų, lemiančių ligą, skaičių, mutacijų dažnį, populiacinius genų ir alelių dažnių skirtumus ir kt.). Paciento, sergančio epilepsine encefalopatija, ištyrimo planas pateiktas 1 pav. Šiuo metu žinoma daugiau nei 900 monogeninių ligų ir keli šimtai chromosominių sindromų, kurių vienintelis ar vienas iš požymių yra epilepsija ar traukuliai, todėl paciento, sergančio epilepsija ar traukuliais, genetinis ištyrimas gali būti sudėtingas.

Paveldimosios medžiagų apykaitos ligos

Yra žinoma daugiau nei 300 paveldimųjų medžiagų apykaitos ligų, kurių vienintelis ar vienas iš simptomų – epilepsija arba traukuliai. Kai kurios šių ligų gydomos specifiniu gydymu (tokiu atveju vaistų nuo epilepsijos nereikia arba jų dozės gali būti mažesnės). Be to, kai kurios paveldimosios medžiagų apykaitos ligos gali pasireikšti simptominiais traukuliais dėl hipoglikemijos, hiperamonemijos ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimų. Paveldimosios medžiagų apykaitos ligos diagnozuojamos atliekant biocheminius genetinius tyrimus iš kraujo, šlapimo ar likvoro mėginių. Diagnozė patvirtinama molekuliniais genetiniais tyrimus. Kai kuriais atvejais naudingi audinių bioptatų tyrimai (pvz., skeleto raumens bioptato mitochondriopatijos arba odos / akies junginės bioptato neuronų ceroidinės lipofuscinozė) arba fermentų aktyvumo tyrimai (pvz., lizosominių kaupimo ligos). Dalis paveldimųjų medžiagų apykaitos ligų diagnozuojamos tik molekuliniais genetiniais tyrimais (pvz., Sjögreno-Larsseno sindromas, biotinu gydoma pamato branduolių liga ir kt.). Pastaraisiais metais paciento, sergančio epilepsija ar traukuliais, genetiniam ištyrimui vis dažniau naudojant naujos kartos sekoskaitos metodus (genų panelių ar viso egzomo sekoskaitą), vis dažniau paveldimosios medžiagų apykaitos ligos diagnozuojamos molekuliniais genetiniais tyrimų metodais, biocheminius genetinius tyrimus atliekant vėliau, molekulinių genetinių tyrimų rezultatams patvirtinti.

Chromosominiai sindromai

Yra žinomi keli šimtai chromosominių sindromų, kurių vienas iš požymių yra epilepsija ar traukuliai. Kai kurie chromosominiai sindromai yra dažnesni, pasikartojantys skirtingose šeimose. Šių sindromų klinikiniai simptomai ir požymiai žinomi geriau. Kitais atvejais nustatyta chromosominė patologija yra reta ar unikali, stebima tik tam tikroje šeimoje. Tokiais atvejais laboratorinių tyrimų rezultatų interpretacija, genetiko konsultacija, gydymo ir stebėsenos plano sudarymas yra sudėtingesni. Klinikinius simptomus ir požymius sergantiems chromosominiu sindromu pacientams dažniausiai lemia genetinės medžiagos trūkumas (delecija, monosomija) ar perteklius (duplikacija, trisomija, tetrasomija). Ne visų žmogaus genų trūkumas (dažnai vadinamas haplonepakankamumu, nes delecija paprastai stebima vienoje iš chromosomų) ar perteklius sukelia klinikinius simptomus; paprastai tik dalis delecijos ar duplikacijos sudėtyje esančių genų siejami su stebima patologija.

Tiriant pacientą dėl galimos chromosominės patologijos, taikomi įvairūs citogenetiniai tyrimų metodai. Jei pirminės gydytojo genetiko konsultacijos metu įtariamas konkretus chromosominis sindromas, diagnozei patvirtinti gali būti skiriamas kryptingas selektyvus citogenetinis tyrimas (pvz., fluorescentinės in situ hibridizacijos tyrimas, įtarus Millerio-Diekerio ar Angelmano sindromą). Kitais atvejais naudingesni neselektyvūs tyrimo metodai. Dažnai pacientams, sergantiems chromosomine patologija, stebimi ne tik traukuliai, bet ir intelektinė negalia, dismorfiniai požymiai ir / ar raidos ydos. Vadovaujantis profesinių žmogaus ir medicininės genetikos organizacijų rekomendacijomis, molekulinis kariotipavimas rekomenduojamas kaip pirmaeilis tyrimas tiriant pacientus, sergančius intelektine negalia, raidos atsilikimu ir / ar dauginėmis raidos ydomis. Citogenetiniai tyrimai turėtų būti atliekami visiems pacientams, sergantiems gydymui atsparia epilepsija, net jeigu jiems nėra diagnozuota jokių dismorfijos požymių ir intelektinės negalios.

Tikslios genetinės diagnozės nauda pacientui, šeimai ir visuomenei

Patvirtinus tikslią genetinės ligos ar sindromo diagnozę, pacientui pateikiamas gydymo ir stebėsenos planas. Sudėtingesniais atvejais ir diagnostikos, ir gydymo, ir stebėsenos paslaugos turi būti teikiamos atitinkamuose tretinio lygio universiteto ligoninių kompetencijos centruose, kuriuose surinkta daugiadisciplinė specialistų komanda, įskaitant neurologus, neurochirurgus, psichologus, dietologus ir kt. Kai kuriais atvejais skiriamas specifinis ligai gydymas (pvz., pakaitinė fermentų terapija sergant kai kurių lizosomų kaupimo ligomis) arba nurodoma, kokio gydymo reikėtų vengti (pvz., gydymo valproatais sergant Alperso sindromu ir kai kuriomis kitomis mitochondriopatijomis). Atsižvelgiant į ligos patogenezę ir žinomą natūralią ligos eigą, skiriami papildomi tyrimai ir specialistų konsultacijos (pvz., oftalmologo, kardiologo, ortopedo konsultacijos pacientui, sergančiam paveldimąja homocistinurija). Tais atvejais, kai galimi ligos paūmėjimai (pvz., metabolinės krizės, sergant kai kuriomis paveldimosiomis medžiagų apykaitos ligomis), pacientui pateikiama žodinė ir rašytinė informacija, kaip elgtis ir kur kreiptis paūmėjimus ligai. Be to, gydytojo genetiko konsultacijos metu įvertinama genetinė rizika kitiems šeimos ir giminės nariams ir, esant indikacijoms, teikiamos rekomendacijos siųsti šeimos ar giminės narius konsultuotis su gydytoju genetiku. Tiksli genetinės ligos diagnozė sudaro prielaidas atlikti prenatalinę ar ikisimptominę diagnostiką. Tiksli genetinės ligos diagnozė turi ir platesnę reikšmę pacientui, šeimai ir visuomenei. Pacientas, kuriam nustatyta tiksli diagnozė, išvengia tolesnių, kai kuriais atvejais invazyvių diagnostinių procedūrų ir tyrimų. Ligą diagnozavus iki simptomų pasireiškimo, kai kuriais atvejais galima išvengti ar sušvelninti ligos simptomus. Tiksli genetinės ligos diagnozė sudaro prielaidas įtraukti pacientus į klinikinius tyrimus, o kai kuriais atvejais eksperimentiniai gydymo metodai yra vienintelė gydymo galimybė retomis ligomis sergantiems pacientams. Pacientai ir jų šeimos nariai gali įsitraukti į atitinkama genetine liga (ar ligomis) sergančiųjų ir jų šeimų organizacijų veiklą. Be to, paaiškinus šeimai ligos etiologiją ir patogenezę, neretai palengvėja ilgus metus slėgusi psichologinė našta. Pateikus bent apytikslę prognostinę informaciją paciento gyvenimo, ligos, raidos ir kitais klausimais, šeima gali tiksliau planuoti finansinius, edukacinius ir asmeninio gyvenimo reikalus.

Dr. Birutė Tumienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Biomedicinos mokslų instituto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Medicininės genetikos centras