Cukrinis diabetas (CD) – viena aktualiausių ir grėsmingiausiai plintančių 21 a. sveikatos problemų. Prognozuojama, kad 2025-aisiais CD ligonių skaičius sieks 380 mln., arba 7,3 proc., o 2030-aisiais išaugs iki 438 mln. [1]. Lietuvoje šiuo metu CD diagnozuotas 5 proc. gyventojų [2], o kasmet mūsų šalyje nuo jo miršta 3543 asmenys [1]. Pagrindinė mirties priežastis – išeminė širdies liga ir miokardo infarktas [3]. Nemažėja ir kitų lėtinių komplikacijų, kurios skatina ankstyvą senėjimą, mažina darbingumą, sukelia negalią bei pagreitina mirtingumą. Gera glikemijos kontrolė apsaugo nuo smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų (retinopatijos, nefropatijos, neuropatijos) arba jas atitolina ir gali sumažinti stambiųjų kraujagyslių pokyčius sergant tiek 1, tiek 2 tipo CD. Deja, dėl taikomų CD gydymo režimų netobulumo neretai pasitaiko jatrogeninė hipoglikemija, todėl skiriant vaistus CD gydyti, ypač jų derinius, būtina apsvarstyti visus už ir prieš.
Hipoglikemijos pasekmės
Hipoglikemija – labiausiai ribojantis veiksnys siekiant gerai kontroliuoti glikemiją. Hipoglikemijos epizodų patiria apie 90 proc. pacientų, vartojančių insuliną [4]. Hipoglikemija sukelia nerimą ir sąmyšį, nors ilgalaikio smegenų pažeidimo pavojus po trumpalaikės hipoglikemijos nėra įrodytas. Nerimą kelią nejuntamos hipoglikemijos, kai išnyksta adrenerginiai perspėjantys simptomai, kai dėl ilgai trunkančios hiperglikemijos pažeidžiama autonominė nervų sistema. Hipoglikemijos gali nejusti ir tie asmenys, kuriems glikemija koreguojama labai gerai (HbA1c <7 proc.), o dažnai pasikartojanti lengva hipoglikemija išsekina adrenerginį atsaką. Po hipoglikemijos dažnai glikemija padidėja ne tik suvalgius per daug angliavandenių turinčio maisto, bet ir dėl insulino poveikį slopinančių hormonų. Nors epinefrinas ir norepinefrinas veikia trumpai, kortizolis gali paskatinti glikemijos padidėjimą 6–8 val., o jei stimuliuojamas somatotropino išsiskyrimas, šis poveikis gali trukti iki paros. Esant diabetinėms stambiųjų kraujagyslių komplikacijoms, hipoglikemija gali turėti rimtų pasekmių: hipoglikemijos stimuliuojama simpatoadrenerginė sistema ir padidėjusi epinefrino sekrecija gali didinti ektopinį aktyvumą ir sukelti širdies ritmo sutrikimus, miokardo išemiją. Ūminė hipoglikemija pavojinga pacientams sergantiems išemine širdies liga. Esant ryškiai vainikinių arterijų stenozei, staigūs širdies veiklos, kraujo krešėjimo ir klampumo pakitimai kartu su ūmine hipoglikemija gali išprovokuoti vainikinių arterijų trombozę ir miokardo infarktą. Taip ji gali sumažinti glomerulų filtraciją ir sulėtinti inkstų kraujotaką.
Intensyvaus HbA1c, mažinimo sąsaja su širdies ir kraujagyslių ligomis
2008 metais „The New England Journal of Medicine“ aprašytas tyrimas, kuriuo vertinta, ar intensyvus 2 tipo CD gydymas greitai mažinant HbA1c iki rekomenduojamo dydžio sumažina širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) komplikacijų riziką, kai ŠKL jau diagnozuota ar yra papildomų jos rizikos veiksnių. Atsitiktinių imčių tyrime dalyvavo 10 251 pacientas (vidutinis amžius – 62,2 m.), vidutinė HbA1c koncentracija – 8,1 proc., 38 proc. – moterų, 35 proc. buvo patyrę ŠKL komplikaciją. Pacientai buvo suskirstyti į grupes: intensyvaus gydymo, kai tikslinis HbA1c dydis – mažiau nei 6,0 proc., ir standartinio gydymo, kai tikslinis HbA1c dydis – 7,0–7,9 proc. Pirmaisiais tyrimo metais intensyvaus CD gydymo grupėje HbA1c sumažintas iki 6,4 proc., o standartinio – iki 7,5 proc. [6]. Iškelta hipotezė, kad didesnę riziką susirgti nemirtinu miokardo infarktu, smegenų insultu ar numirti nuo ŠKL turi tie asmenys, kuriems HbA1c mažinamas intensyviai. Stebėjimo laikotarpiu ŠKL komplikacijų (nemirtinas miokardo infarktas, smegenų insultas ar mirtis nuo ŠKL) išsivystė 352 intensyvaus gydymo grupės pacientams ir 371 – standartinio gydymo grupės (santykinė rizika (SR) – 0,90; 95 proc. PI 0,78–1,04, p = 0,16). Įvertinus mirtinas baigtis, nustatyta, kad jų reikšmingai daugiau buvo intensyvaus gydymo grupėje – 257, tuo tarpu įprastinio gydymo grupėje mirė 203 pacientai (SR – 1,22, 95 proc. PI 1,01–1,46, p = 0,04). Intensyvaus gydymo grupėje nustatytas svorio padidėjimas daugiau kaip 10 kg bei dokumentuota daugiau hipoglikemijos epizodų (p < 0,001) nei standartinėje grupėje. Taigi per 3,5 metų stebėjimo laikotarpį intensyvaus CD gydymo grupėje nustatytas didesnis mirtingumas, o ŠKL komplikacijų dažnumas nesumažėjo, kaip buvo tikėtasi. Šie duomenys rodo, kad intensyvus CD gydymas bei intensyvus HbA1c mažinimas nėra naudingas didelės ŠKL rizikos pacientams, sergantiems 2 tipo CD [6] Reikia atkreipti dėmesį, kad ir pats CD lemia didesnę ŠKL išsivystymo riziką (didesnė rizika tiek susirgti ŠKL, tiek nuo jų numirti), nepaisant kitų veiksnių. ŠKL yra pagrindinė 2 tipo CD ligonių mirties priežastis (apie 60 proc.) [8], o turimais duomenimis, kai kurie vaistai CD gydyti gali dar labiau didinti sergamumą ŠKL bei nepalankių baigčių dažnumą. Tokie duomenys skatino ir iki šiol skatina siekti kuo geresnės CD kontrolės ir kuo galima anksčiau. Vis dėlto didelių CD baigčių tyrimų – ADVANCE ir ACCORD, VADT – rezultatai nevienareikšmiai. Pastebėta, kad intensyvi glikemijos kontrolė, susijusi ir su didesne mirties nuo ŠKL rizika, galimai sietina su dažnesne hipoglikemija. Galima sakyti, kad gydytojams tenka laviruoti tarp dviejų uolų: siekiama kuo geresnės glikemijos kontrolės, kuo mažesnio HbA1c, tačiau tuo pat metu reikia išvengti hipoglikemijos ir taip sumažinti komplikacijų riziką.
Hipoglikemijos profilaktika
Įvairios sveikatos priežiūros specialistų grupės, įskaitant Europos diabeto studijų asociacijos (angl. European Association for the Study of Diabetes, EASD) ir Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ekspertus, rekomenduoja sudaryti individualius gydymo planus 2 tipo CD kontrolės efektyvumui pagerinti. Rekomendacijose pabrėžiama hipoglikemijos, ŠKL rizikos veiksnių bei ligų rizikos mažinimo svarba. Hipoglikemijos profilaktika – pagrindinis uždavinys siekiant
išvengti CD sukeliamų komplikacijų. [5] Hipoglikemijos profilaktika grindžiama šiais pagrindiniais principais:
. savarankiškai stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje;
. laiku išgerti vaistus ar susišvirkšti insulino;
. siekti individualių glikemijos rodiklių;
. įvertinti žinomus rizikos veiksnius, sukeliančius hipoglikemiją;
. teikti profesionalią pagalbą ir konsultacijas [7].
Svarbu išmokyti pacientus pastebėti pirmuosius hipoglikemijos požymius ir laiku imtis priemonių jos išvengti: laiku pavalgyti, suvalgyti angliavandenių kiekvieno valgymo metu, dažnai tirtis glikemiją. Visi sergantys CD turi visada su savimi turėti gliukozės tablečių ar kelis gabalėlius cukraus. Iki pusės visų hipoglikemijų pasireiškia naktį, todėl informatyvus hipoglikemijos tyrimas prieš miegą. Jeigu apie 23 val. glikemija <6 mmol/l, nakties hipoglikemijos rizika yra 80 proc. O jei glikemija >6 mmol/l, galimybė išvengti hipoglikemijos priepuolio – 88 proc. Fizinis krūvis ir sportas mažina glikemiją. Paciento organizmas gali įvairiai reaguoti į intensyvesni fizinį krūvį. Pasekmės priklauso nuo glikemijos iki pradedant sportuoti ir insulino kiekio organizme. Geriausiai mankštintis esant glikemijai 6–11 mmol/l. Jei glikemija <6 mmol/l, prieš krūvį reikia suvalgyti angliavandenių turinčio maisto. Pasaulinės apklausos „Gyventi diabetu. Kelionė kontrolės link“ rezultatai rodo, kad net 44 proc. pacientų hipoglikemija paskutinį kartą buvo ištikusi darbo metu (be kita ko, ketvirtadalis pacientų darbe laiku nepavalgydavo). 76 proc. pacientų niekada su gydytoju neaptaria savo profesinių ar su darbu susijusių aplinkybių, ypatumų, galinčių turėti įtakos glikemijos kontrolei. Beveik du trečdaliai (64 proc.) pacientų teigia nepameną, kad su savo gydytoju būtų aptarę ir emocinę savijautą. Žinoma daugybė gyvensenos priemonių bei antidiabetinių vaistų, kurie skatina mažėti glikemiją, nepaisant to, kone pusė (48 proc.) apklaustųjų paminėjo, kad įprastinių apsilankymų metu gydytojai skirdami vaistų CD gydyti pasirinkimo neaptaria su pacientu. Hipoglikemiją gali sukelti ir geriamieji vaistai, pvz., sulfanilkarbamido preparatai (gliklazidas, glimepiridas, glipizidas) pagerina endogeninio insulino išsiskyrimą iš kasos beta ląstelių, tačiau dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra hipoglikemija ir kūno masės didėjimas. Hipoglikemijos rizika mažesnė vartojant metforminą, dipeptidilpeptidazės- 4 inhibitorius [8].
Gydymas, garantuojantis mažesnę hipoglikemijos riziką
Naujų preparatų savybės teikia daug vilčių pagerinti glikemijos kontrolę ir CD ligonių gyvenimo kokybę. Plačiai vartojami inkretinų sistemą veikiantys vaistai į gliukagoną panašaus peptido 1 (GLP-1) agonistai ir dipeptidilpeptidazės 4 (DPP-4) inhibitoriai. Sitagliptinas – dipeptidilpeptidazės- 4 (DPP-4) selektyvus inhibitorius, geriamas 1 kartą per dieną gydant 2 tipo CD [10–15]. Tai naujos klasės glikemiją mažinanatis vaistas, didinantis hormonų inkretinų kiekį kraujyje [16–18], blokuojant jų inaktyvaciją [19]. Šių vaistų veikimo principas garantuoja itin mažą hipoglikemijos riziką, nes insulino išsiskyrimas padidėja tik tada, kai į organizmą patenka angliavandenių. 52 savaičių trukmės tyrime buvo lygintas papildomos kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės arba glipizido (sulfonilkarbamido) veiksmingumas ir saugumas. Tirti pacientai, kuriuos gydant vien metforminu gliukozės koncentracija kraujyje buvo kontroliuojama prastai. Nustatyta, kad sitagliptinas panašiai kaip glipizidas sumažino HbA1c rodiklį (-0,7 proc. vidutinis pokytis 52-ąją savaitę, o prieš pradedant tyrimą HbA1c buvo maždaug 7,5 proc. abiejose grupėse). Vidutinė glipizido paros dozė, kurią vartojo lyginamosios grupės tiriamieji, buvo 10 mg, apytikriai 40 proc. pacientų tyrimo laikotarpiu reikėjo 5 mg ar mažesnės paros dozės. Tačiau dėl nepakankamo veiksmingumo gydymą sitagliptinu nutraukė daugiau pacientų negu gydymą glipizidu. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno masė, palyginti su pradine, tyrimo metu reikšmingai sumažėjo (-1,5 kg), glipizido vartojusių pacientų – reikšmingai padidėjo (+1,1 kg) (1 pav.).
Sitagliptino ir metformino grupės pacientams (n = 1 874) hipoglikemijos rizika buvo reikšmingai mažesnė negu vartojusiems metforminą kartu su sulfonilkarbamidu (Gliclazide) (n = 733) (2 pav.)
Apibendrinimas
Daugybe mokslinių klinikinių tyrimų įrodyta, kad CD baigtis, smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų dažnumas bei rizika tiesiogiai priklauso nuo gliukozės koncentracijos kraujyje. Glikemiją atspindi HbA1c rodiklis: labiau sumažinus HbA1c pasiekiama geresnių CD gydymo rezultatų, labiau sumažėja komplikacijų rizika. Didžiausias iki šiol atliktas CD tyrimas UKPDS [9] rodo, kad intensyviai gydant CD, HbA1c rodiklis buvo 0,9 proc. mažesnis nei gydant įprastai (atitinkamai 7,0 ir 7,9 proc.). HbA1c sumažėjus iki 7,0 proc., smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų (retinopatijos, nefropatijos, neuropatijos) dažnumas buvo reikšmingai mažesnis nei HbA1c esant 7,9 proc. Kita vertus, vėlesnių tyrimų duomenimis, per daug intensyvus gydymas, kai HbA1c priartėja prie 6,0 proc., gali pabloginti 2 tipo CD baigtį – netgi padidinti mirštamumą. Vis dėlto ekspertai vieningai sutaria, kad intensyvus antidiabetinis gydymas būtinas asmenims, kurie CD susirgo neseniai, neturi aiškių ŠKL požymių bei pradinis HbA1c rodiklis yra mažas. Deja, iki šiol pasaulyje tikslinę glikemiją pavyksta pasiekti vidutiniškai tik kas antram CD ligoniui. Kadangi CD yra lėtinė liga, kad glikemija būtų tinkamai valdoma, reikia įvertinti visumą rizikos veiksnių, neatmetant ir psichosocialinių.Pacientas ir gydytojas turi glaudžiai bendradarbiauti vertinant visas galimas CD komplikacijas ir galimybes jų išvengti. Kiekvieno apsilankymo metu gydytojas privalo paklausti apie patirtas hipo- ir hiperglikemijas, patikrinti paciento glikemijos dienyną. Sprendžiant kaip, kada ir kokiu vaistu (ar jų deriniu) gydyti, reikėtų atsižvelgti į keletą pagrindinių veiksnių. Pirmiausia, žinoma, paties paciento klinikinė situacija: CD trukmė, ankstesnis glikemijos korekcijos būdas, CD kompensacija (HbA1c dydis), komplikacijų progresavimas, gretutinės ligas. Nemažiau svarbu prisiminti preparatų, kuriuos planuojama skirti pacientui, charakteristikas: glikemijos mažinimo mechanizmą, stiprumą, poveikį organizmo sistemoms, galimas dažniausias šalutines reakcijas ir, žinoma, galimybes vaistą įsigyti, t. y. ar jis kompensuojamas iš valstybės lėšų. Klinikiniai tyrimai rodo, kad sitagliptinas ne tik labai efektyvus, bet ir saugus antidiabetinis vaistas: veiksmingai reguliuoja glikemiją, nedidina paciento kūno svorio, gerai toleruojamas, jį vartojant labai maža hipoglikemijos rizika. Sitagliptinas apsaugo inkretinus nuo hidrolizės ir taip padidina jų koncentraciją kraujyje, skatina insulino išsiskyrimą pavalgius ir sumažina gliukagono sintezę. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad, gydant sitagliptinu, efektyviai mažėjo glikemija po valgio ir nevalgius bei HbA1c, o tai rodė pagerėjusią metabolinę CD kontrolę.
Parengė gyd. R. Nutautienė
Šaltinis: „Lietuvos gydytojo žurnalas”