Nustatyta, kad sulfhidrilo grupę turintys angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai pasižymi antiateroskleroziniu bei antioksidaciniu poveikiu. Neseniai Napoli ir kt. (žurnale „Am. Heart. J.“, 2008 m.) paskelbė klinikinius antiaterosklerozinio zofenoprilio poveikio įrodymus, kuriuos trumpai pristatome ir mūsų skaitytojams.
AKF inhibitoriai veiksmingai mažina padidėjusį kraujospūdį, gerina endotelio funkciją, slopina aterosklerozės vystymąsi, apsaugodami nuo kraujagyslės lygiųjų raumenų ląstelių migracijos ir augimo, neointimos formavimosi ir cholesterolio kaupimosi. Šį poveikį iš dalies lemia bradikinino koncentracijos padidėjimas veikiant AKF inhibitoriams. Bradikininas skatina azoto oksido (NO) gamybą ir pasižymi vazodilataciniu bei audinius apsaugančiu poveikiu. AKF inhibitoriai, slopindami angiotenzino II gamybą, taip pat slopina superoksido radikalų susidarymą. Taigi AKF inhibitoriai sumažina neatitikimą tarp NO ir superoksido jonų, atsirandantį esant endotelio funkcijos sutrikimui. Nustatyta, kad ilgalaikis plazmos AKF koncentracijos padidėjimas sukelia struktūrinius miego arterijų pažeidimus. Todėl AKF inhibitoriams tenka svarbus vaidmuo gydant aterosklerozės sukeltas ligas, nepriklausantis nuo jų vazodilatacinio ir hipotenzinio poveikio.
Įvairiems AKF inhibitoriams būdinga skirtinga cheminė struktūra bei funkcinė grupė, tai lemia skirtingą poveikį in vitro ir in vivo. Klinikinėje praktikoje vartojami 2 sulfhidriliniai AKF inhibitoriai: kaptoprilis turi vieną sulfhidrilinę (-SH) grupę, o zofenoprilis – dvi. Sulfhidriliniai AKF inhibitoriai didina NO išskyrimą ir mažina oksidacinį stresą ne tik eksperimentiniuose modeliuose, bet ir sergantiems arterine hipertenzija. Be to, jie normalizuoja nitratų gamybą ir kai kuriuos kitus biocheminius pokyčius, nustatomus hipertenzija sergantiems pacientams. Nustatyta, kad lipofilinis audinių AKF inhibitorius zofenoprilis didina NO gamybą endotelyje, lėtina aterosklerozės progresavimą ir mažina reaktyviųjų deguonies radikalų, plazmos mažo tankio lipoproteinų (MTL) oksidaciją bei aterogenezę.
Zofenoprilio poveikio aterosklerozės procesui tyrimas
Siekdami įvertinti ilgalaikio gydymo zofenopriliu poveikį aterosklerozės procesui žmogaus organizme, Napoli su kolegomis atliko perspektyvųjį klinikinį tyrimą su pacientais, kuriems naujai diagnozuota arterinė hipertenzija. Buvo lyginamas sulfhidrilinio AKF inhibitoriaus zofenoprilio ir nesulfhidrilinio enalaprilio efektyvumas apsaugant nuo aterosklerozės vystymosi miego arterijose. Šiame tyrime dalyvavo 48 pacientai, kuriems pirmą kartą nustatyta arterinė hipertenzija (sistolinis kraujospūdis (KS) >160 mmHg ar diastolinis KS >95 mmHg) ir nebuvo papildomų aterosklerozės rizikos veiksnių (pvz., dislipidemijos, rūkymo, šeiminės aterosklerozinių ligų anamnezės ar cukrinio diabeto).
Pacientams pagal atsitiktinių imčių principą skirtas gydymas 20 mg/p. enalaprilio ar 30 mg/p. zofenoprilio. Tyrimas truko 5 metus. Siekta įvertinti esamus kraujagyslių pokyčius. Pagrindinės tyrimo metu vertintos baigtys buvo intimos ir medijos storio (IMS) pokytis kairėje ir dešinėje bendrojoje miego arterijoje. Taip pat vertintos ir kitos baigtys – dešinės ir kairės miego arterijos spindžio pokytis bei NOx ir ADMA koncentracijos pokytis kraujo plazmoje.
Tyrimo rezultatai
Pagal amžių, lytį, kūno masės indeksą, rūkymo paplitimą, dislipidemiją, šeiminę išeminių įvykių (KŠL, periferinių arterijų ligos ar insulto) anamnezę ar vartojamus vaistus, tyrimo pradžioje enalaprilio ir zofenoprilio grupės reikšmingai nesiskyrė. Taip pat tyrimo pradžioje ir vėlesnių vertinimų metu nenustatyta reikšmingų sistolinio ar diastolinio kraujo spaudimo, bendro cholesterolio, trigliceridų, DTL cholesterolio ar MTL cholesterolio koncentracijų skirtumų.
Poveikis miego arterijos intimos ir medijos storiui
Šis tyrimas vertino abiejų kairiosios ir dešiniosios bendrosios miego arterijos IMS tyrimo pradžioje bei po 1, 3 ir 5 gydymo metų. Tyrimo rezultatai parodė, kad zofenoprilio grupės pacientams nustatytas reikšmingai mažesnis aterosklerozės bei kraujagyslių remodeliacijos progresavimas, palyginti su enalaprilio grupe (1A pav.). Be to, zofenopriliu gydytų pacientų grupėje, palyginti su enalaprilio grupe, padidėjo bendrųjų miego arterijų spindis (1B pav.).
Poveikis oksidaciniam stresui
Lentelėje pateikiami NOx ir ADMA koncentracijų pokyčiai tyrimo metu. Tyrimo pabaigoje Nox koncentracija reikšmingai sumažėjo abiejose gydymo grupėse, tačiau sulfhidrilinio AKF inhibitoriaus zofenoprilio grupėje šis sumažėjimas buvo mažesnis nei enalaprilio grupėje. Panašiai ir ADMA koncentracijos sumažėjimas kraujo plazmoje buvo daug mažesnis pacientams, gydytiems zofenopriliu. Norint įvertinti ilgalaikio gydymo zofenopriliu ir enalapriliu poveikį oksidaciniam stresui, tirta izoprostano 8-iso-PGF2α koncentracija plazmoje. Po 1 ir 5 tyrimo metų izoprostano 8-iso-PGF2α koncentracija sumažėjo statistiškai reikšmingai daugiau zofenoprilio grupėje, palyginti su enalaprilio grupe (2 pav.).
Apibendrinimas
Šio tyrimo rezultatai parodo, kad ilgalaikis gydymas zofenopriliu sulėtina miego arterijos intimos ir medijos storėjimą pacientams, kuriems naujai diagnozuota lengvos formos hipertenzija. Šį poveikį taip pat papildo oksidacinį stresą mažinantis veikimas, kurį atspindi NOx, ADMA ir isoprostanų koncentracijos mažėjimas.
Šiame tyrime nustatyta, kad zofenoprilis lėtina intimos ir medijos storėjimą bei kraujagyslių remodeliaciją hipertenzija sergantiems pacientams. Tyrimo autorių nuomone, šis poveikis gali būti būdingas visai AKF inhibitorių klasei. Nesant kontraindikacijų (angioedemos, varginančio kosulio, hipotenzijos, inkstų funkcijos sutrikimo), AKF inhibitoriai turėtų būti skiriami visiems pacientams, kuriems kliniškai pasireiškia aterosklerozė. Diabetu sergantys pacientai, kuriems yra papildomų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių (dislipidemija, hipertenzija, rūkymas, mikroalbuminurija), taip pat turėtų būti gydomi AKF inhibitoriais. Vis dėlto AKF inhibitoriai nėra vienalytė vaistų klasė, ir tam tikri cheminės struktūros ypatumai lemia ir poveikio ypatumus. Lipofiliško zofenoprilio antioksidacinį poveikį nulemia tai, kad sulfhidrilinė grupė geba neutralizuoti daugiau laisvųjų radikalų.
Taigi AKF inhibitorius zofenoprilis yra naudingas arterine hipertenzija sergantiesiems gydyti ne vien dėl efektyvaus kraujo spaudimo mažinimo, bet ir todėl, kad lėtina aterosklerozinį procesą kraujagyslių sienelėse, slopina kraujagyslių remodeliaciją bei pasižymi antioksidaciniu poveikiu.
Parengė dr. Dovilė Karčiauskaitė
Žurnalas “Gydymo menas”