+1
-0
+1
INKSTŲ CISTINĖS LIGOS: GENETIKA, GYDYMAS

 

Inkstu cistines ligos – heterogenine ligu grupe, kai inkstu audini pakeicia skyscio prisipilde dariniai –

cistos. Šios ligos skiriamos i genetines ir negenetines (lentele) [1]. Nepaveldimos inkstu cistines ligos yra antrines, susijusios su obstrukcija, neoplaziniu procesu. Esant paveldimoms inkstu cistinems ligoms, inkstu cistos susidaro del pakitusios kanaleliu epitelio lasteliu blakstieneliu strukturos ir funkcijos, sutrikusios kanaleliu epitelio proliferacijos ir padidejusios skysciu sekrecijos [2].

 

Autosomine recesyvine policistine inkstų liga

Autosomine recesyvine policistine inkstu liga (ARPIL) paveldima autosominiu recesyviniu budu. Ji pasitaiko

maždaug vienam iš 20 tukst. naujagimiu [3]. ARPIL atsiradima lemia PKHD1 geno mutacijos [4]. PKHD1 genas yra 6q21 chromosomoje, sudarytas iš 67 egzonu, ir apima 470 kb. Nedidele dalis šio geno mutaciju budinga konkreciam regionui, trecdalis mutaciju yra unikalios vienai šeimai. PKHD1 genas koduoja -brocistina. Fibrocistinas yra baltymas sudarytas iš 4074 aminorugšciu. Jis su policistinu 2 sudaro kompleksa inkstu kanaleliu epitelio lasteliu blakstienelese [5]. ARPIL gali pasireikšti naujagimiams inkstu padidejimu, intrauteriniu inkstu pažeidimu, oligohidramnionu, plauciu hipoplazija arba veliau inkstu pažeidimu su sistemine ir portine hipertenzija [6]. Apie 30 proc. naujagimiu, serganciu ARPIL, miršta nuo kvepavimo nepakankamumo [5].

 

Autosomine dominantine policistine inkstų liga

Autosomine dominantine policistine inkstu liga (ADPIL) yra dažniausia paveldima inkstu cistine liga [2]. Tai sistemine liga, pažeidžianti inkstus, kai kuriais atvejais – kepenis, kasa, smegenis, arterijas, žarnyna (divertikulioze, divertikulitas), širdi (dviburio vožtuvo prolapsas) [7]. Jai budingas inkstu funkcijos blogejimas del skysciu prisipildžiusiu cistu formavimosi ir inkstu didejimo [8]. Sergantys ADPIL sudaro 9–10 proc. pacientu, kuriems yra galutines stadijos letine inkstu liga [9]. ADPIL paveldima autosominiu dominantiniu budu. Ši liga pasitaiko vienam iš 1000 asmenu [10]. ADPIL atsiradima lemia daugiau nei šimtas skirtingu PKD1 ir PKD2 genu mutaciju, taciau nustatyta tik apie 70 proc. mutaciju [7]. Šiu genu raiška vyksta daugelyje žmogaus organizmo audiniu ir organu [11]. PKD1 genas yra 16 chromosomos trumpajame petyje (16p13), PKD2 genas yra 4 chromosomos ilgajame petyje (4q21) [12]. PKD1 geno mutacija yra dažnesne (85 proc. atveju) nei PKD2 geno (15 proc. atveju) [2]. PKD1 geno mutacija lemia sunkesne ligos eiga, greiciau blogeja inkstu funkcija, galutines stadijos letine inkstu liga pasireiškia vidutiniškai apie 54 metus, o PKD2 mutacijos atveju apie 73 metus [13]. Pacientams, turintiems PKD1 geno mutacija 5L’ regione, budinga sunki ligos forma, esant PKD1 geno mutacijai 3L’ regione, formuojasi intrakranijines aneurizmos [14, 15].

PKD1 genas koduoja policistina 1, o PKD2 – policistina 2 [16]. Policistinas 1 yra baltymas, sudarytas iš 4303 aminorugšciu, tai membranos sudetine dalis [5]. Policistinas 2 yra neselektyvus katijonu kanalas, per kuri pernešami kalcio jonai [4]. Policistinas 1 ir policistinas 2 sudaro kompleksa, esanti kanaleliu epitelio lasteliu blakstienelese [17]. Šis kompleksas kaip jutiklis, kuris reguliuoja kalcio jonu pernaša per policistino 2 kanala [18]. Gyvunu modeliuose su policistine inkstu liga nustatoma padidejusi ciklinioadenozinmonofosfato (cAMF) koncentracija [14], kuri yra tiesiogiai susijusi su kalcio jonu homeostaze [4]. cAMF skatina inkstu epitelio lasteliu proliferacija [14]. 60 proc. ADPIL serganciu ligoniu, kuriu inkstu funkcija normali, apie 30 metus pasireiškia arterine hipertenzija [11]. PKD1 genotipo pacientams inkstu pažeidimas ir arterine hipertenzija progresuoja greiciau nei PKD2 genotipo [19]. Pilvo, juosmens skausmas yra vienas dažniausiu

simptomu (~60 proc.), jis gali buti susijes su inkstu hemoragija, akmenimis, šlapimo taku infekcijomis [14, 18].

 

Kitos paveldimos inkstu cistines ligos

Policistinas 1 veikia kartu su tuberinu, kuris koduojamas TSC2 geno. TSC1 ir TSC2 genu mutacijos lemia tuberozine skleroze, kuri pasireiškia inkstu cistomis ir navikais ivairiuose organuose [20]. Tuberozine skleroze paveldima autosominiu dominantiniu budu. Ji pasitaiko vienam iš 10 tukst. asmenu [21].

Meduline cistine inkstu liga yra reta, paveldima autosominiu dominantiniu budu. Ši liga esti dvieju formu: 1 tipo lemia MCKD1 geno, esancio 1 chromosomoje, mutacija, 2 tipo – MCKD2 geno, esancio 16 chromosomoje, mutacija. Dažniausi šios ligos simptomai yra poliurija ir polidipsija [2]. Von Hippel Lindau liga paveldima autosominiu dominantiniu budu. Ji susijusi su VHL geno, esancio 3 chromosomos trumpajame petyje, mutacija [22]. Von Hippel Lindau liga serga vienas iš 30000–50000 žmoniu. Ši liga pasireiškia visceraliniu organu cistomis, hipervaskuliariniais navikais. 30–70 proc. Von Hippell Lindau ligos atveju pažeidžiami inkstai (cistos, inkstu lasteliu karcinoma) [2].

 

Gydymas

Simptominis gydymas

Padidejusiam kraujospudžiui koreguoti vartojami angiotenzina konvertuojancio fermento inhibitoriai (AKFI) ar angiotenzino receptoriu blokatoriai, nes jie pagerina inkstu kraujotaka, turi renoprotekciniu savybiu ir sukelia mažiau šalutiniu reiškiniu. Klinikiniai atsitiktiniu imciu tyrimai rodo, kad AKFI veiksmingiau mažina proteinurija ir inkstu funkcijos blogejima pacientams, kuriems yra proteinurija, taciau kitu pacientu inkstu nepakankamumo progresavimui itakos neturi [14]. Keletas tyrimu nustate, kad statinai palankiai veikia endotelio funkcija, inkstu kraujotaka, mažina interleukino 6 ir C reaktyviojo baltymo kieki [18]. Esant hematurijai, rekomenduojamas lovos režimas, analgetikai, pakankama hidratacija, diureze turetu buti apie 2–3 litrus [7]. Narkotiniai analgetikai tinkami uminiam skausmui malšinti. Taip pat gali buti vartojami tricik liai antidepresantai, nervu blokada vietiniais anestetikais ar gliukokortikoidais. Jei neveiksmingos konservatyvios priemones, taikoma dideliu cistu aspiracija, padedanti nustatyti skausmo priežasti. Budingos dažnos šlapimo organu infekcijos, pielonefritai. Infekcijos gydymui vartojami antibiotikai, kurie gerai prasiskverbia i cistas. Jei karšciavimas nemažeja po 1–2 savaiciu antibakterinio gydymo, rekomenduojamas infekuotu cistu drenavimas, o esant galutines stadijos letinei inkstu ligai – nefrektomija [11, 14]. Progresuojant inkstu nepakankamumui, reikalinga pakaitine inkstu terapija (peritonine ar hemodialize), inksto transplantacija.

 

Specifnis gydymas

Nustatyti policistines inkstu ligos potogenezes mechanizmai, sukurti gyvunu modeliai su mutavusiais genais, lemianciais policistines inkstu ligos atsiradima, šiuo metu atliekami ikiklinikiniai, klinikiniai tyrimai su vaistais, kurie veikia pagrindines policistines inkstu ligos patogenezes grandis: lasteliu proliferacija, diferenciacija, apoptoze, skysciu sekrecija [6, 14].

 

Vazopresino receptoriu antagonistai

Nustatyta didele vazopresino koncentracija peliu, serganciu policistine inkstu liga, organizme [6]. Vazopresinas veikia per V2 receptorius didindamas cAMF kieki distaliniuose ir surenkamuosiuose kanaleliuose [5, 23]. Vazopresino V2 receptoriu antagonistai mažina cAMF kieki inkstu epitelio lastelese ir sumažina citogeneze [24]. Tolvaptanas yra vazopresino V2 receptoriu antagonistas. Tyrimai su policistine inkstu liga serganciomis žiurkemis parode, kad tolvaptanas mažina cAMF koncentracija ir ligos progresavima [25].

 

Somatostatinas

Somatostatinas veikia per SST2 receptorius [14]. Oktreotidas yra sintetinis jo analogas [5]. Somatostatinas letina inkstu ir kepenu cistu vystymasi bei augima, nes slopina cAMF veikima cholangiocituose ir kanaleliu epitelio lastelese [24]. Placebu kontroliuojamu tyrimu su pacientais, serganciais ADPIL, kurie buvo šešis menesius gydyti oktreotidu, nustatyta, kad inkstu turis somatostatinu gydomu pacientu grupeje padidejo mažiau nei placebo grupeje [13].

 

mTOR inhibitoriai

mTOR yra serino treonino kinaze, kuri reguliuoja lasteliu proliferacija, augima, diferenciacija, migracija ir išgyvenamuma [26]. mTOR inhibitoriai slopina lasteliu proliferacija ir cistu augima [24]. Sirolimas ir everolimas yra mTOR inhibitoriai [27, 28]. Tyrimas su policistine inkstu liga

serganciomis žiurkemis nustate, kad sirolimas sumažina inkstu padidejima (65 proc.) [26]. Tyrimo, kuriame dalyvavo ADPIL sergantys pacientai, duomenimis, everolimas suletina inkstu cistu augima, bet nesuletina inkstu funkcijos blogejimo [28]. Policistines inkstu ligos gydymui tiriami vaistai, kurie vartojami onkologinems ligoms gydyti. Atliekami ikiklinikiniai tyrimai su epidermio augimo faktoriaus receptoriu (Erb-B1), Erb-B2 tirozinkinazes, Src kinazes, MEK, CDK inhibitoriais [14, 29, 30].

 

Apibendrinimas

Inkstu cistines ligos yra viena iš galutines stadijos letines inkstu ligos priežasciu. 12 milijonu žmoniu pasaulyje serga ADPIL, tai yra dažniausia paveldima inkstu cistine liga [20]. 10 proc. serganciu ADPIL reikalinga pakaitine inkstu terapija [31]. Šiuo metu atliekami ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai su vaistais, kurie slopina lasteliu proliferacija, cistu augima ir letina ligos progresavima.