Kosulys dėl AKF inhibitorių ir kai kurių šildančių tepalų sąveikos

 

Sausas, įkyrus, neproduktyvus kosulys yra dažnas šalutinis angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių poveikis (1). Įvairių autorių duomenimis, kosulio dažnumas nuo šios grupės vaistų svyruoja nuo 5% iki 35%, vidutiniškai 10-20%(2,3). Mat, AKF inhibitoriai ne tik slopina angiotenzino I virtimą angiotenzinu II, bet taip pat ir bradikinino, substancijos P, histamino, prostaglandinų ir kai kurių kt. biologiškai aktyvių medžiagų suirimą organizme (4). Nustatyta, kad, pvz., gydant enalapriliu, vidutinė substancijos P koncentracija kosėjančių pacientų skrepliuose buvo žymiai didesnė nei pacientų, kurie nesiskundė kosuliu  grupėje (5). Bradikininas ir substancija P (bei kt. minėtos medžiagos) sutraukia bronchų lygiuosius raumenis, didina kvėpavimo takų receptorių jautrumą ir provokuoja kosulį (6). Beje, inhaliuojamas bradikininas (kaip ir substancija P) tiek klinikinėje praktikoje, tiek ir eksperimente jūros kiaulytėms vartojamas kaip kosulio modelis (7, 8). Nustatyti bradikinino receptoriai kvėpavimo takus įnervuojančio klajoklio nervo C-tipo nervinėse skaidulose (9). Kosulys yra laikomas AKF inhibitorių „klasės“ efektu. Kosulys gali manifestuoti jau po kelių valandų nuo vaisto pavartojimo, bet dažniau pasireiškia po kelių savaičių (2). Nuo AKF inhibitorių dažniau kosti moterys, rūkantys, geltonosios ir juodosios rasės pacientai; jis taip pat priklauso nuo AKF (ir bradikinino receptorių) genotipo. Tuo tarpu AKF inhibitoriaus dozė kosulio atsiradimui ar jointensyvumui didesnės reikšmės neturi (1). Literatūroje galima rasti daug pasiūlymų kaip gydyti tokį kosulį: siūloma skirti acetilsalicilo r. (500 mg), kromolino natrio, salbutamolio, geležies preparatų, bradikinino antagonistų (Lietuvoje neregistruoti) ir pan., bet dažniausiai minėtos priemonės negelbsti (2). Pakeitus vieną AKF inhibitorių kitu, kosulys kuriam laikui aprimsta, tačiau neužilgo vėl atsinaujina. Literatūroje dar yra duomenų, kad kai kurie AKF inhibitoriai (pvz., zofenoprilis) provokuoja kosulį rečiau, tačiau smulkesnių paaiškinimų neduota (4). Priežastinis ryšys tarp AKF inhibitorių ir kosulio patvirtinamas, kai, nutraukus gydymą, kosulys per 1-4 savaites išnyksta (2). Įkyrus, sausas ir sunkus kosulys neretai priverčia nutraukti gydymą AKF inhibitoriais ir keisti juos angiotenzino receptorių blokatoriais. Mat, pastarosios vaistų klasės preparatai neslopina bradikinino metabolizmo Literatūroje yra aprašyta, kad šildantys tepalai, savo sudėtyje turintys raudonojo pipiro alkaloidų, sustiprina AKF inhibitorių sukeltą kosulį (10-13). Mat, raudonojo pipiro alkaloidai išlaisvina bradikininą ir substanciją P bei histaminą iš jų depo. Tenka pridurti, kad inhaliuojamas kapsaicinas klinikiniuose ir eksperimentiniuose tyrimuose vartojamas kaip kosulio modelis ir sustiprina AKF inhibitorių sukeltą kosulį (14-16). Raudonojo pipiro alkaloidai, pvz., nonivamidas, vartojami kaip ašarinės dujos (17). Beje, 1991 m. Holzerkvėpavimo takuose (ir kitur) surado vaniloidinius receptorius (18); jų stimuliavimas raudonojo pipiro alkaloidais sukelia bronchų lygiųjų raumenų spazmą ir kosulį (19).

 

Veikliosios medžiagos, nonivamido, kuris yra sintetinis kapsaicino analogas, kiekis 1 g tepalo yra 2 arba 4 mg (20- 21). Pershing su bendr. nustatė, kad vartojami vietiškai raudonojo pipiro alkaloidai, palyginti,gerai rezorbavosi, į kraują, o jų pusinio išskyrimo laikas siekia 24 val.; mat, kapsaicinas odoje yra lėtai metabolizuojamas (22).Išoriškai vartojamo nonivamido rezorbcija į kraują eksperimente sudaro 12% (17), o preparato charakteristikų santraukoje (20) nurodoma, kad „Paprastai absorbuojami maži lokaliai vartojamų farmacinių formų veikliųjų medžiagų kiekiai. Absorbuojama maždaug 1–5% pavartotos dozės“, o – „nonivamidas per odą absorbuojamas gerai (50–70% per 14 valandų), jeigu tepalu patepta oda aprišama tvarsčiu“.Šildančių tepalų kitos medžiagos, pvz., dimetilsulfoksidas ar benzilnikotinatas didina veikliosios medžiagos rezorbciją (20). Vietiškai vartojamų tepalų dažniausi nepageidaujami poveikiai yra vietinės reakcijos (20, 21). Tačiau literatūroje yra nuorodų, kad žmonėms net ir vietiškai vartojami raudonojopipiro preparatai sukelė kosulį (23). J. H. Stockley savo monografijoje „Drug interactions“ apie AKF inhibitorių ir vietiškai vartojamo kapsaicino sąveiką nurodo, kad tai greičiausiai įvyksta dėlto, kad rezorbavęsis į kraują kapsaicinas pasiekia plaučius ir tokiu būdu sustiprina AKF inhibitorių sukeltą kosulį (11). Nepaskutinį vaidmenį vaidina ir tai, kad AKF inhibitoriai sustiprina kosulio refleksą (8). Vartojant kapsaicino analogų turinčius tepalus pakartotinai, išsenka substancijos P atsargos periferinių nervų nocicepsinėse skaidulose, dėl ko ir pasireiškia jų skausmą slopinantis poveikis (20-21). Tačiau pastoviai vartojant AKF inhibitorius tiek bradikininas, tiek substancija P ir kt. medžiagos gaminasi nuolat, todėlvartojant abudu preparatus (AKF inhibitorių ir lokalias kapsaicino formas) kosulio išnykimas mažai tikėtinas. Pacientams, kuriems pasireiškė kapsaicino ar jo analogų sukeltos kvėpavimo takų dirginančios reakcijos, pasirinkimo alternatyva šildantiems tepalams galėtų būti NPUV, pvz., ketoprofeno, išoriškai vartojamos formos (24).

 Parengė doc. V.Lapinskas

Literatūros šaltiniai yra redakcijoje

Pri-LT-022-2014