Įvadas
Hipertenzija yra vienas pagrindinių rizikos veiksnių, labai padidinančių pacientų sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirštamumą nuo jų. Hipertenzija – civilizacijos liga, kurios paplitimas vis didėja. Deja, pradžioje ši liga dažnai yra nesimptominė ir kliniškai pasireiškia tik jau esant organų taikinių (pvz.: smegenų, širdies, inkstų, akių, periferinių kraujagyslių) pažeidimui. Hipertenzija diagnozuojama, kai išmatuojamas aukštas kraujo spaudimas, t. y. ≥140/90 mm Hg, o diabetu sergantiems pacientams – ≥130/80 mm Hg. Tačiau individualus kraujo spaudimo dydis priklauso nuo sisteminės kraujotakos, kuri yra uždara sistema, tiekianti deguonį ir maisto medžiagas ląstelėms. Spaudimas kraujagyslėse priklauso nuo kelių veiksnių: a) širdies darbo; b) bendro cirkuliuojančio kraujo tūrio; c) kraujagyslių medžio dydžio, struktūros ir elastingumo; d) kitų veiksnių, kaip antai: refleksų,neurohumoraliniųfaktorių,kuriegali sąveikauti su jau minėtaisiais. Taigi hipertenziją sukelia tiek kraujagyslių struktūros, tiek funkcijos pakitimai. Dėl padidėjusio kraujo spaudimo sumažėja kraujagyslių elastingumas ir pažeidžiama sienelė, kurioje kaupiasi cholesterolis ir riebalai, todėl ilgainiui kraujagyslės siaurėja. Šis procesas yra daugumos organų taikinių pažeidimo pagrindas. Taip pat svarbus ir kraujagyslių pasipriešinimo padidėjimas: norint užtikrinti maisto medžiagų ir deguonies tiekimą, širdis priversta dirbti stipriau. Tai ilgainiui sukelia širdies raumens hipertrofiją.Pastaruoju metu vis didesnis dėmesys skiriamas smulkiosioms kraujagyslėms, kurios yra pagrindinis kraujagyslių medžio segmentas, lemian-tis kraujagyslių pasipriešinimą ir kraujo spaudimą. Manoma, kad mikrocirkuliacijos pakitimai svarbūs tiek hipertenzijos, tiek organų taikinių (smegenų, širdies ar inkstų) pažeidimo patogenezėje.
Taigi hipertenzijos gydymas turėtų mažinti ir organų taikinių pažeidimą. Klinikiniuose tyrimuose įrodyta, kad kai kurie vaistai nuo hipertenzijos, kaip antai: diuretikai, AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai, B adrenoblokatoriai ar kalcio kanalų blokatoriai (KKB), mažina kardiovaskulinių įvykių dažnį ir organų taikinių pažeidimą. Neseniai nustatyta ir aldosterono antagonistų svarba. Organų taikinių pažeidimą mažina šių vaistų antihipertenzinis poveikis.
Pastaruoju metu įrodyta, kad organų taikinių pažeidimus sąlygoja ne tik padidėjęs kraujo spaudimas, bet ir oksidacinis stresas, uždegimas ar endotelio disfunkcija. Kai kurie vaistai nuo hipertenzijos veikia šias grandis ir taip dar labiau sumažina organų taikinių pažeidimą.
Organų taikinių pažeidimo mechanizmas
Kardiovaskulinės ligos sukelia tiek struktūrinių, tiek funkcinių kraujagyslių pakitimų. Sergant hi-pertenzija periferinių kraujagyslių sienelių pažeidimą sukelia keletas reguliacinių sistemų. Wilson ir Byrom tyrimai leidžia daryti išvadą, kad aukštas kraujo spaudimas ilgainiui sukelia kraujagyslių pažeidimą, o ne atvirkščiai. Jų naudotame modelyje kraujo spaudimo padidėjimą ir kraujagyslių pažeidimą sukėlė angiotenzinas II – pagrindinis renino ir angiotenzino sistemos (RAS) mediatorius. Vėliau atkreiptas dėmesys į endotelio ląsteles, jų paburkimą, pažeidimą, proliferaciją, fibrinosankaupas, fibrinoidinę nekrozę ir medijos bei intimos pokyčius, kurie lemia negrįžtamus kraujagyslės pažeidimus. Johnson pabrėžė, kad hipertenzijos išsivystymui svarbios imuninės ląstelės ir oksidacinis stresas inkstuose (1 pav.). Taip pat daug mokslininkų tyrė tiesioginį angiotenzino II poveikį endoteliui. Įrodyta, kad angiotenzinas II didina endotelio pralaidumą, o tai skatina vaskulopatijų vystymąsi. Be to, angiotenzinas II skatina oksidacinį stresą. Jis stimuliuoja NADFH oksidazės aktyvumą ir didina superoksido O2 – gamybą. Gydymas superoksido dismutaze – fermentu, kuris mažina reaktyviųjų deguonies radikalų koncentraciją, skatindamas H2O2, susidarymą, palengvina angiotenzino II sukeltą hipertenziją. Be to, superoksidas gali sąveikauti su azoto oksidu (NO), kuris yra labai svarbus vazodilatatorius, ir gali sumažinti jo teigiamą poveikį. Reaktyvūs deguonies radikalai skatina kardiomiocitų hipertrofiją,kuriągalimasumažintiskiriant antioksidantų. Tyrimuose nustatyta, kad KKB lerkanidipinas ir angiotenzino receptorių blokatoriai mažina mažo tankio lipoproteinų oksidaciją pacientams, sergantiems hipertenzija ir cukriniu diabetu, ir taip mažina oksidacinį stresą.
Pastaruoju metu pabrėžiamas ryšys tarp hipertenzijos, aterosklerozės ir oksidacinio streso bei už-degimo. Oksidacinis stresas ir reaktyvūs deguonies radikalai aktyvina prouždegiminius genus, taip skatinama citokinų (navikų nekrozės faktoriaus, kai kurių interleukinų, granuliocitų ir makrofagų koloniją stimuliuojančio faktoriaus (GM-CSF)), chemokinų (makrofagų chemotaksio baltymo 1, lipoksigenzės), receptorių (interleukino 2, T-ląstelių receptorių), adhezijos molekulių (intraląstelinės adhezijos molekulės 1 (ICAM-1), kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės 1 (VCAM-1), E-selektino) gamyba. Tyrimuose nustatyta, kad hipertenzijos metu padidėja ICAM-1 ekspresija endotelyje, o ICAM-1 yra svarbi vystantis organų taikinių pažeidimui. Tuo pačiu padidėja makrofagų chemotaksio baltymo 1 (MCP-1) koncentracija ir kraujagyslės sienelėje atsiranda endotoksiną 1 (ED-1) ekspresuojančių ląstelių. Adhezijos molekulės, GM-CSF ir MCP-1 skatina monomorfonuklearų infiltraciją,citokinų, ekstraceliulinės tarpląstelinės medžiagos gamybą ir kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferaciją. Visa tai skatina vaskulopatijų vystymąsi.
1 pav. Rizikos veiksnių įtaka periferinių kraujagyslių ligų išsivystymui.
Endotelis gamina kraujagysles atpalaiduojančias medžiagas, kaip antai azoto oksidą (NO) ir hiperpoliarizuojantį faktorių, kurios reguliuoja krau-jagyslių tonusą. Sergant pirmine arterine hipertenzija sutrinka nuo endotelio priklausoma vazodilatacija. Nedideliame tyrime nustatyta, kad KKB lerkanidipinas sumažino lipoperoksidų, izoprostanų ir malondialdehido aktyvumą ir taip padidino antioksidacines kraujo plazmos savybes. Manoma, kad dėl antioksidacinio poveikio lerkanidi-pinas pagerino NO funkciją ir apsaugojo nuo hiperpoliarizacijos, o tai padidino vazodilatacinį atsaką į bradikininą.
Angiotenzinas II skatina endotelino (ET) gamybą endotelio ląstelėse ir kraujagyslės hipertrofiją.In vitro tyrimuose nustatyta, kad endotelinas skatina kraujagyslės lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją. In vivo tyrimuose pastebėta, kad angiotenzinas II stimuliuoja endotelino gamybą ir sąveikauja su RAS. Ši sąveika daug svarbesnė kraujagyslės sienelėje nei plazmoje. Nefroprotekcinis ET(A) receptorių blokatorių poveikis įrodytas tyrimuose su žiurkėmis. Spontaniškai hipertenzinėms žiurkėms ET 1 receptorių antagonistas bosentanas ir neselektyvi ET (A/B) receptorių blokada sumažino širdies hipertrofiją, fibrozę ir kreatinino klirensą nepriklausomai nuo kraujo spaudimą mažinančio poveikio.
Kraujagyslės sienelės infiltracijaleukocitaisskatina plazminogeno aktyvatorių inhibitorių (PAI-1), MCP-1 ir kraujagyslės endotelio augimo faktorių ekspresiją. PAI-1 yra pagrindinis fiziologinis plazminogeno aktyvatorių /plazmino sistemos inhibitorius. Renino ir angiotenzino sistemos aktyvinimas skatina PAI-1 gamybą ir gali sutrikdyti fibrinolizinės sistemos pusiausvyrą, todėl padidėja trombozinių įvykių rizika. Nustatyta, kad AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai ir renino inhibitoriai mažina PAI-1 ir kraujagyslės endotelio augimo faktorių ekspresiją.
Augimą stimuliuojantį angiotenzino II poveikį nulemia autokrininiai ir parakrininiai faktoriai, kaip antai trombocitų ir fibroblastų augimo faktoriai.AKF inhibicija sutrikdo trombocitų augimo faktoriaus biosintezę lygiuosiuose raumenyse ir sumažina ląstelių proliferaciją miego arterijose. Inkstų ląs-telių kultūroje angiotenzinas II stimuliavo transformuojančio augimo faktoriaus ekspresiją. Tačiau in vivo transformuojančio augimo faktoriaus ekspresiją taip pat skatina aukštas kraujo spaudimas, nepriklausomai nuo angiotenzino koncentracijos. Angiotenzinas skatina kraujagyslės endotelio augimo faktoriaus ekspresiją širdies endotelio ląstelėse. Dar tiriamas ryšys tarp angiotenzino II, azoto oksido ir endotelino.
Organų taikinių apsauga kalcio kanalų blokatoriais
Kalcio kanalų blokatoriai (KKB) veikia kalcio jonų judėjimą per membraną širdies ir kraujagyslių ląstelėse. KKB sukelia lygiųjų raumenų ląstelių atsi-palaidavimą, kraujagyslių dilataciją ir taip sumažina periferinį pasipriešinimą ir kraujo spaudimą. KKB, kurie blokuoja L tipo kalcio kanalus, pasižymi neigiamu inotropiniu poveikiu, o T tipo kanalų blokatoriams šis poveikis nebūdingas, nes skilveliuose jų yra labai mažai. Kai kurie KKB veikia atrioventrikulinį laidumą ir pasižymi neigiamu chronotropiniu poveikiu. Antihipertenzinis KKB efektyvumas įrodytas klinikiniuose tyrimuose ir yra panašus kaip β adrenoblokatorių ar diuretikų. NORDIL tyrime diltiazemas, panašiai kaip ir diuretikai bei β adrenoblokatoriai, mažino kardiovaskulinių įvykių (insulto, miokardo infarkto, kardiovaskulinės mirties) riziką. INSIGHT tyrime nifedipinas ir diuretikas panašiai apsaugojo nuo kardio- ir cerebrovaskulinių komplikacijų.
2 pav. Kai kurių KKB poveikis inkstų kraujotakai.
3 pav. Lerkanidipino ir nitrendipino poveikis koronarinei kraujotakai ir pasipriešinimui.
Kardiovaskulinių ligų patogenezėje svarbus vaidmuo tenka endotelio disfunkcijai. Įrodyta, kad KKB sustiprina NO (padidėja azoto oksido sitetazės (NOS) aktyvumas) ir susilpnina ET-1 poveikį ir taip pagerina endotelio funkciją. Tai sąlygoja kai kuriems KKB būdingos antioksidacinės savybės. Dvigubai transgeninių žiurkių (dTGŽ) modelyje su žmogaus renino ir angiotenzinogeno genų pertekline ekspresija gydymas lerkanidipinu apsaugojo nuo smulkiųjų inkstų kraujagyslių pažeidimo, kurį lėmė NOS aktyvacija, monocitų infiltracijairkitiveiksniai.dTGŽglomeruluose ir inkstų arteriolių sienelėje stebėta labai
padidėjusi iNOS ekspresija, o gydymas lerkanidipinu sumažino iNOS imunoreaktyvumą. Taip pat gydymas lerkanidipinu sumažino ET-1 ekspresuojančių monocitų kiekį tarp tubulių ir perivaskuliniame tarpe. Kontrolinėje grupėje stebėti 5±1 monocitai regėjimo lauke, o negydytoms dTGŽ jų buvo net 26±1. Gydymas lerkanidipinu statistiškai reikšmingai sumažino monocitų infiltraciją– stebėti tik 12±2 monocitų regėjimo lauke (p<0,05, palyginti su negydytomis dTGŽ). Taip pat vertinta fibronektinoekspresijainkstųaudiniuose. Negydytoms dTGŽ stebėta padidėjusi fibronektino ekspresija intersticiniame audinyje, o lerkanidipinas sumažino fibronektinoekspresiją. Hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems 54 pacientams lygintas lerkanidipino ir losartano poveikis kairiojo skilvelio hipertrofijai.Po12mėnesių gydymo abu vaistai panašiai sumažino kraujo spaudimą. Tačiau kairiojo skilvelio hipertrofijalabiau sumažėjo lerkanidipino grupėje, palyginti su losartanu (atitinkamai 18,6±3 ir 9,9±5 g/m2, vidutinis skirtumas – 8,7 g/m2; p=0,037). Taigi lerkanidipinas efektyviau mažino kairiojo skilvelio hipertrofijąneilosartanas ir šis skirtumas nepriklausė nuo kraujo spaudimo sumažėjimo.
Dihidropiridininių kalcio kanalų blokatorių (lerkanidipino, nimodipino, nitrendipino, nifedipino ir manidipino) vazodilatacinis poveikis lygintas in vivo tyrime. Lerkanidipinas žymiai padidino kraujotaką šlaunies kraujagyslėse – stipriau nei nitrendipinas, nifedipinas ir manidipinas. Miego ir slankstelinėse arterijose lerkanidipinas padidino kraujotaką panašiai kaip nimodipinas, pasižymėjo inkstų arterijų atsipalaidavimą sukeliančiu poveikiu ir mažino inkstų kraujagyslių pasipriešinimą (2 pav.). Taip pat lerkanidipinas padidino koronarinę kraujotaką (3 pav.). Lerkanidipino ir manidipino vazodilataciniam poveikiui buvo būdinga lėtesnė pradžia ir ilgesnė trukmė nei kitų tirtų KKB.
Labai svarbu, kad lerkanidipinas veiksmingai mažina kraujospūdį ir sergant ateroskleroze. Jai progresuojant
arterijų sienelėse daugėja cholesterolio sankaupų (plokštelių), kurios neleidžia hidrofiliniamsKKB pasiekti kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių, dėl to hidrofiliniai KKB gali nepakankamai veiksmingai mažinti kraujo spaudimą. Tuo tarpu lipofiliniamlerkanidipinui cholesterolio plokštelės netrukdo pasiekti kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių (lerkanidipinui
būdingas aukščiausias cholesterolio tolerancijos faktorius) (1 lentelė), todėl šis KKB veiksmingai mažina kaujo spaudimą net ir esant aterosklerozei.
1 lentelė. Įvairių KKB cholesterolio tolerancijos faktorius.
Apibendrinimas
Pirmine arterine hipertenzija Lietuvoje serga daugiau nei 50% žmonių. Gana dažnai hiper-tenzija sergantys pacientai jaučiasi gerai ir niekuo nesiskundžia, o liga diagnozuojama vėlai, jau esant organų taikinių pažeidimui. Tyrimuose nustatyta, kad organų taikinių pažeidimas labai padidina pacientų kardiovaskulinį sergamumą ir mirštamumą. Širdies, smegenų, inkstų pažeidimą skatina mikrocirkuliacijos pakitimai. Tačiau tie patys mikrocirkuliacijos pakitimai skatina ir hipertenzinės ligos progresavimą. Taigi labai svarbu nutraukti šį ydingą ratą. Gydant hipertenziją svarbu parinkti saugius ir veiksmingus vaistus. Idealu, jei jie veiktų mikrocirkuliaciją ir taip mažintų organų taikinių pažeidimą. Nustatyta, kad kraujo spaudimo mažinimas pats savaime pasižymi organus apsaugančiu poveikiu. Tačiau kai kurie vaistai nuo hipertenzijos mažina organų taikinių pažeidimą veikdami kitus mechanizmus, pvz.: mažindami oksidacinį stresą, endotelio disfunkciją ir kt. Kalcio kanalų blokatoriai – viena vaistų nuo hipertenzijos klasių; jie mažina kardiovaskulinį sergamumą ir mirštamumą. Tyrimuose įrodyta, kad KKB lerkanidipinas veiksmingai apsaugo organus taikinius nuo pažeidimo. Be savo kraujospūdį mažinančio poveikio jis pasižymi antioksidacinėmis, vazodilatacinėmis ir kt. savybėmis, kurios apsaugo kraujagysles, inkstus, smegenis ir širdį. Be to, vaistui būdinga lėtesnė veikimo pradžia ir ilga poveikio trukmė, tai sumažina nepageidaujamų poveikių dažnį ir pagerina tole-ravimą. Šios vaisto savybės leidžia pailginti hipertenzija sergančių pacientų gyvenimo trukmę ir pagerinti gyvenimo kokybę.
Parengė gyd J. Klimušina