ĮVADAS
Melanoma – tai piktybinis melanocitų (pigmentinių ląstelių) kilmės navikas, dažniausiai pradedantis vystytis odoje, taip pat randamas tinklainėse, ausyse, virškinamajame trakte, smegenų dangaluose, burnos ir lytinių organų gleivinėse (1). Nepaprastai didelis naviko piktybiškumas (būdamas tik kelių milimetrų gali metastazuoti ir galiausiai sukelti mirtį) (2), reikalingas ypatingo specialisto dėmesio.
Pastaraisiais dešimtmečiais ypač išaugęs sergamumas (3) skatina melanomų diagnostikai skirti vis daugiau dėmesio, nes pirminės stadijos lengvai pagydomos, o vėlesnių stadijų gydymas komplikuotas (4) ir dažniausiai letalus. Vienas iš svarbiausių žingsnių, užkertant kelią blogoms išeitims, – tiksli ir ankstyva diagnostika (1–4).
EPIDEMIOLOGIJA
Per paskutinius 20 metų melanomų dažnis išaugo visame pasaulyje, tai lėmė gyvenimo būdo ir aplinkos pasikeitimas: soliariumai, įvairios toksinės medžiagos (net melanomą skatinančių kremų naudojimas), besaikis kaitinimasis saulėje ir sumažėjęs ozono sluoksnis. Vertinant susirgimų ir mirčių santykį, ši onkologinė liga laikoma viena dažniausių piktybinių suaugusių žmonių mirties priežasčių (1).
Remiantis naujausiais Tarptautinės vėžio tyrimų agentūros (angl. International Agency for Research on Cancer, IARC) duomenimis, pagal amžių standartizuotą vyrų mirčių nuo melanomos skaičių (tenkantį 100 tūkst. gyventojų) Lietuva yra 17 vietoje tarp kitų 25 pasaulio valstybių, kurių gyventojai vyrai dažniausiai miršta nuo melanomos (vertinamas susirgimų santykis su mirties atvejų nuo šios ligos skaičiumi) ir 11 vietoje iš 25, remiantis pagal amžių standartizuotu moterų mirčių skaičiumi (tenkančiu 100 tūkst. gyventojų).
Tai yra svarbi problema, parodanti, kad Lietuvoje šis navikas diagnozuojamas per vėlai, nes gydymo galimybės jau būna ribotos (5).
Remiantis Lietuvos vėžio registro duomenimis, 2001–2005 m. naujų susirgimų melanoma (standartizuotas dydis 100 tūkst. gyventojų) skaičius (1 lentelė) moterų grupėje buvo beveik 2 kartus didesnis nei vyrų. Lyginant mirtingumą (2 lentelė) (atvejai ir intensyvinis rodiklis 100 tūkst. gyventojų), abiejose grupėse duomenys reikšmingai nesiskyrė (6). Šie epidemiologiniai duomenys rodo ne tik tai, kad Lietuvoje mirštamumas nuo melanomos mažai susijęs su lytimi, bet ir tai, kad navikas blogai ir vėlai diagnozuojamas tiek vyrams, tiek moterims.
ETIOLOGINĖ PATOGENEZĖ
Melanoma gali susiformuoti sveikoje odoje (de novo) arba iš įgytų ar įgimtų apgamų (1). Melanoma gali plisti paviršiumi (horizontaliai) ir vertikaliai, gilyn (2). Ji atsirasti gali spontaniškai, o su paveldimumu siejama mažiau nei 10–15 proc. atvejų (3). Vis dėlto, kas tiksliai sukelia melanomos formavimąsi, nėra aišku, tačiau žinomi melanomos rizikos veiksniai, skirstomi į endogeninius ir egzogeninius (4).
Svarbiausi endogeniniai rizikos veiksniai (5–7):
• Odos tipas: šviesiaodžiai, raudonplaukiai/ šviesiaplaukiai, mėlynakiai turi du kartus didesnę riziką susirgti melanoma nei vidutinio gymio/tamsiaodžiai, tamsiaplaukiai, rudaakiai žmonės.
• Apgamų skaičius ir netipiškumas: jei ant viso kūno yra daugiau kaip 100 apgamų, melanomos rizika didėja 7 kartus, palyginti su tuo atveju, kai jų iki 15. Jei yra daugiau kaip 5 netipiniai apgamai, rizika padidėja 6 kartus.
• Genetiniai veiksniai: sergančių melanoma šeimose aptikti du mutavę genai –CDKN2A ir CDK4, svarbūs kontroliuojant ląstelių dalijimąsi. Kiti genai, pvz., MC1R, ir DNR pažaidų sukeltos ligos, pvz., kseroderma pigmentosum, gali padidinti melanomos riziką.
• Vieni iš svarbiausių egzogeninių rizikos veiksnių (4, 7, 8)
• Žalingas ultravioletinės radiacijos (UV) poveikis: UV spindulių rizika formuotis melanomai yra santykinė, tačiau žymiai išauga turint jautrią saulei odą. Manoma, kad jauniems žmonėms melanomą sukelia trumpalaikis, intensyvus, kartotinis, pasireiškiantis stipriais nudegimais saulės poveikis, kuris ypač neigiamai veikia vaikystėje, o ne lėtinis, kumuliacinis.
Pagyvenusiems žmonėms melanomos randamos nuolatinėse saulės poveikio vietose, rodo, kad šioje amžiaus grupėje melanoma daugiau susijusi su lėtiniu saulės poveikiu.
• Soliariumai: 2007 m. Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) atliktas tyrimas statistiškai reikšmingai patvirtino (p<0,05), kad naudojimasis soliariumais didina melanomos riziką.
• Socialinis ir ekonominis statusas: melanoma dažnesnė tarp aukštesnio išsilavinimo žmonių, tikriausiai dėl per stipraus ir reto saulės poveikio (aktyvus sportas lauke per atostogas).
Histologinį ir klinikinį melanomos vaizdą lemia augimo būdas. Horizontalus augimas lemia karcinomą in situ (neapima epitelio ir gilesnių odos sluoksnių), nesudarant sąlygų melanomos ląstelėms metastazuoti. Ilgainiui augimas pasikeičia į vertikalų ir piktybinės ląstelės patenka į gilesnius odos sluoksnius, vėliau metastazuoja į kitus organus. Apgamo išnykimas taip pat gali būti susijęs su melanomos metastazėmis.
MELANOMOS DIAGNOSTIKA
Reikšmingai išaugus melanomos atvejų skaičiui per pastaruosius metus, suvokta, kad gera profilaktikos programa ir ankstyva diagnostika yra labai svarbu. Pastebėti odos pokyčius, būdingus melanomai, pirmiausia turi pats pacientas. Tačiau tam reikia šviesti visuomenę. Moterims tapo priimtina čiuopti krūtis, ieškant patologinių pakitimų – tai krūtų onkologinės ligos profi laktika. Panašaus požiūrio derėtų siekti ir ankstyvos melanomos diagnostikos bei profilaktikos tikslais. Bendrosios praktikos gydytojas (BPG) turi turėti pakankamai žinių, kad kompetentingai nuspręstų, ar reikia dermatologo konsultacijos (9). Chen ir kiti (JAV) atliko tyrimą, lygindami bendrosios praktikos gydytojų ir dermatologų specialistų žinias apie melanomos diagnozavimą. Rezultatai buvo tokie: BPG gerai diagnozavo 76 proc. atvejų, dermatologai – 86 proc. atvejų (10). Lietuvoje panašios analizės nėra atlikta. Remiantis JAV atlikta 2006 metų apklausa, tik apie 10 proc. pacientų reguliariai apžiūri savo odą (11). Galima spėti, kad Lietuvoje šie rezultatai būtų dar prastesni. Vertinant šias tendencijas, aiškėja, kad melanomos diagnostika išlieka aktuali Lietuvos ir daugelio pasaulio šalių gydytojų problema.
Melanomos diagnostiką galima skirstyti į etapus: anamnezės surinkimas, odos (pakitusių ar staiga atsiradusių apgamų, pigmentinių dėmių) apžiūra, atliekama paties paciento, vėliau BPG ir (ar) gydytojo dermatologo. Dermatoskopinis tyrimas ir kiti skiriami laboratoriniai bei instrumentiniai tyrimai diagnozei patvirtinti ir pagrįsti (12): histologiniai, histocheminiai tyrimai, imunologiniai, genetiniai tyrimai, ultragarsas, kompiuterinė tomografija, konfokalaus skenuojančio lazerinio mikroskopo tyrimas, pozitronų emisijos tomografi jos tyrimas.
Anamnezė
Išsiaiškinti galimus rizikos veiksnius (gyvenimo būdas, odos ekspozicija UV, paveldimumas), galinčius turėti įtakos ligai vystytis (3 lentelė.). Išsiaiškinti ligos pradžią.
Apžiūra ir paprasta dermatoskopija
Pirmiausia apžiūrima oda, įvertinamas jos tipas, apgamų ir šlakų išplitimas, pakitęs apgamas. Dermatoskopija yra neinvazinė diagnostikos technika, kuri padeda gydytojui diagnozuoti odos pakitimus. Dermatoskopas yra didinantis prietaisas, kuriuo geriau matomas epidermis ir paviršinė derma. Šiuo būdu gerai matomi požymiai, pagal kuriuos nustatomi pigmentuotos
odos pakitimai (13, 14). Gerai žinomas diagnostikos metodas gydytojams ir besidomintiems pacientams yra ABCDS taisyklė. A (angl. asimetry) – asimetrija, B (angl. border) – nelygus kraštas, C (angl. color) – nevienoda ar pasikeitusi spalva, D (angl. diameter) – skersmuo (didesnis nei 5 mm yra laikomas rizikos veiksniu), S (angl. svolving) – besikeičiantis (pvz., padidėjęs ar pakeitęs spalvą) (15). Pagal šią taisyklę apgamus galima vertinti ir apžiūros būdu, ir tiriant pacientą paprastu rankiniu dermatoskopu. Tačiau 2008 metais australų atlikta metaanalizė, kuri nagrinėjo klinikinius atsitiktinių imčių tyrimus, nustatė, kad dermatoskopijos metodas yra tikslesnis diagnozuojant tam tikras melanomos formas (16).
Ultragarsas
Šio tyrimo metu įvertinama darinio penetracija į gilesnius odos sluoksnius. Įsiskverbimo gylis vertinimas pagal Breslow (4 lentelė).
Plonos adatos aspiracinė biopsija ir retesni tyrimai
Plonos adatos aspiracinė biopsija yra mažo invazyvumo diagnostinė technika, naudojama melanomai diagnozuoti. Tai yra greitas, sąlyginai nebrangus ir laiką taupantis tyrimo metodas (17), kuris gali būti susijęs su išplitimo rizika.
Geriausias diagnostikos būdas – įtarimą keliančių apgamų visiška ekscizija ir jų histologinis ištyrimas (18). Ligą diagnozuoti taip pat padeda imunologiniai, imunohistocheminiai bei genetiniai tyrimai, pvz., ištirta, kad ispanų populiacijos daliai, kuriai pasireiškia melanoma, būdingas HLA (angl. Human Leukocyte Antigen – žmogaus leukocito antigenas) polimorfizmas ir tai laikoma rizikos veiksniu, galinčiu lemti ligą (19). Taip pat kraujyje gali būti nustatomi tam tikri markeriai, susiję su kitomis ligomis, tačiau skatinantys ir melanomos
išsivystymą ar atsinaujinimą (pvz., atvirštinės trankskriptazės fermentas) (20).
Skaitmeninė dermatoskopija
Skaimeniniais vaizdavimo ir monitoravimo prietaisais dažniausiai daromos skaitmeninės dermatoskopijos nuotraukos (21). Tokias nuotraukas paprasta saugoti ir pagal jas stebėti ligos progresavimą ar regresavimą. Dermatoskopija gali būti ilgalaikė ir trumpalaikė. Ilgalaikė dermatoskopija padeda stebėti ligą ilgą laiką, o trumpalaikė naudojama tiriant įtartinus apgamus, padarius dvi nuotraukas per tris mėnesius (22, 23).
Šiek tiek kitoks tyrimo būdas, taip pat priskiriamas skaitmeninei dermatoskopijai, yra klinikinė multifotono tomografija ir dviejų fotonų endoskopija. Šis tyrimas paremtas dviejų fotonų sujaudinimo procesu. Tiriant žmogaus odą multifotonų lazerine skenuojamąja tomografija, galima ištirti epidermį ir viršutinius dermos sluoksnius, dėl šios priežasties pasaulyje šie tyrimai plačiai naudojami paviršinių odos sluoksnių vėžinių ligų, tokių kaip bazalinių ląstelių karcinoma ir melanoma, diagnostikai (24, 25, 26).
Šiuo moderniu aparatu gauti vaizdai analizuojami kompiuteryje (26) ir pateikiami susisteminti vaizdai bei skaitmeninės informacijos interpretacija. Tokia įranga įdiegta ir Lietuvos universitetinėse klinikose.
Konfokalus skenuojantis lazerinis mikroskopas
Konfokalus skenuojantis lazerinis mikroskopas (KSLM) padeda diagnozuoti pirminių stadijų melanomą (27). Epiderminiai melanocitai ir aiškūs vėžinių ląstelių lizdai turi daug melanino, kuris lemia jų refl ektorines savybes ir geresnį matomumą nei kitų epidermio struktūrų. Šis vaizdavimo būdas leidžia stebėti ligos progresavimą (28–30).
2006 metais austrų mokslininkų atlikto tyrimo, kuriame KSLM buvo tirti 45 odos pakitimų atvejai, iš kurių 27 – piktybinės melanomos, rezultatai parodė, kad KSLM tyrimas yra patikimas metodas tirti neinvazines melanomas ir nemelanominius odos auglius. (31).
Pozitronų emisijos tomografi ja
Pozitronų emisijos tomografija (PET) yra tyrimas, kurio metu naudojama gama kamera ir radioaktyvių medžiagų mišinys, norint pamatyti ir įvertinti vidinius organus. Atliekant PET skenavimą naudojama gliukozė, pažymėta specialiu nedidelio radioaktyvumo žymekliu (32). Tiriant matuojamas įvairių kūno vietų ląstelių aktyvumas, naviko vietoje ląstelių aktyvumas didesnis.
PET dažniausiai atliekamas diagnozuojant metastazinius pakitimams smegenyse, storajame žarnyne, limfmazgiuose ir gali padėti atskirti navikinę infi ltraciją nuo edemos (33). Šis tyrimas nėra atliekamas įprastinės patikros metu, nėra skirtas įvertinti pirminei, neinvazyviai melanomai (pacientai, kurių melanomos gylis mažesnis nei 1,5 mm, nėra tikrinami PET tyrimu).
Atlikti tyrimai su pacientais, kuriems diagnozuota jau pažengusios stadijos melanoma. Buvo vertinamas šio tyrimo jautrumas pacientams, kuriems tik 17 proc. aptiktas pakitęs sarginis limfmazgis.
Pacientams, kuriems diagnozuota III–IV stadijos melanoma, PET tyrimo jautrumas buvo 94 proc., specifi škumas 83 proc., palyginti su kompiuterine tomografija, kurios jautrumas ir specifi škumas atitinkamai buvo 55 proc. ir 84 proc. (34, 35, 36).
Apžvelgiant į literatūros duomenis, nurodomas PET jautrumas 92 proc. ir specifiškumas 90 proc. melanomos metastazėms nustatyti (37). Vienu prospektyviniu tyrimu lyginta PET/KT ir viso kūno MRT, diagnozuojant pažengusią piktybinę melanomą, 420 atvejų pasiektas diagnostinis PET/ KT tyrimo tikslumas buvo 87 proc. tikslių išplitimo įvertinimų, o atlikus viso kūno MRT – 79 proc. (38).
MELANOMOS GYDYMAS
Pirmo pasirinkimo odos melanomos gydymo būdas – chirurginis. Operacijos apimtis priklauso nuo naviko išplitimo dydžio, atsižvelgiant į tai, kurioje stadijoje yra diagnozuojama. Šis metodas veiksmingiausias melanomą diagnozavus anksti ir nesant metastazių. Kiti metodai,
tokie kaip chemoterapija, radioterapija ir imunoterapija yra adjuvantiniai (pagalbiniai) ir derinami su pagrindiniu. Melanomos gydymas parenkamas individualiai (39).
Chirurginis
Melanomos, kurios nėra plačiai išplitusios vertikalia kryptimi, yra išgydomos ir jų prognozė palanki. Dauguma iš jų yra ploni ir negilus odos pažeidimai, nepažeidžiantys spenelinio odos sluoksnio. (Clark lygmuo tik I–II, storis pagal Breslow ≤1 mm). Lokalizuotos melanomos gydymas yra chirurginis, atliekamas pjūvis, paliekant kraštus proporcingai pirminiam odos pažeidimui, pavyzdžiui, 2 mm ar mažesnio storio melanomos radikali ekscizija – išpjaunami 1cm spindulio kraštai. Tai padaryti svarbu siekiant, kad neliktų piktybinių ląstelių, kurių jau gali būti ir aplink apgamą sveikai atrodančioje odoje (40, 41).
Melanomos, pagal Breslow storesnės nei 2 mm, yra taip pat išgydomos, tačiauidėja išplitimo į sritinius limfmazgius ir sisteminių metastazių atsiradimo rizika. Daugeliui melanomų, kurių storis yra nuo 2 mm iki 4 mm, atliekama radikali chirurginė ekscizija, išpjaunant nuo melanomos 2 cm iki 3 cm kraštus (5 lentelė). Tokiems pacientams turėtų būti atliekama sritinio limfmazgio biopsija ir kai kurių limfmazgių pašalinimas, nes melanomos ląstelės
per limfagysles gali būti nukeliavusios į juos. Limfmazgių, kuriuose yra melanomos
ląstelių, pašalinimas užkerta kelią ligai plisti toliau. Tiems pacientams, kurių melanomos storis yra didesnis nei 4 mm, turėtų būti papildomai skiriama adjuvantinė terapija didelėmis interferono dozėmis (42–45).
Radioterapija
Radioterapija piktybinės melanomos gydymui yra indikuotina tik tuomet, kai yra neoperuotinas navikas: operacijai atlikti nepalanki naviko vieta, kai įtariama, kad nepavyks pašalinti viso naviko, ar dėl kitų priežasčių, kai operuoti negalima (46). 2006 metais mokslininkų atliktuose prospektyviniuose II fazės tyrimuose po visiško limfmazgių metastazių pašalinimo ir papildomos adjuvaninės radioterapijos remisijos dažnis buvo 91 proc. (47).
Paliatyvioji radioterapija taikoma gydant tolimąsias metastazes, dažniausiai kaulų. Indikacijos šiam gydymui yra skausmas, stuburo patologija arba nugaros smegenų kanalo kompresija su arba be neurologinių simptomų. Atsakas į paliatyvią radioterapiją priklauso nuo vietos, o veiksmingumas siekia 67–85 proc. atvejų (48).
Adjuvantinė terapija (chemoterapija, imunoterapija)
Chemoterapijai vartojami vaistai, kuriais siekiama sunaikinti piktybines ląsteles. Dar neįrodyta aiški chemoterapijos nauda esant melanomai, bet šis gydymo metodas gali būti pasiūlytas, jei piktybinis procesas išplitęs ir progresuoja.
Prospektyvinis randomizuotas tyrimas įrodė neabejotiną terapinę naudą gydant interferonu alfa (49). 2007 metais atlikta metaanalizė (analizuoti daugiau nei 6000 pacientų duomenys). Mirštamumas po šio gydymo sumažėja 3 proc. 5 metų laikotarpiu (50).
PROFILAKTIKA
Pirminė melanomos profilaktika yra rizikos veiksnių vengimas. Vengti tiesioginio UV spindulių poveikio, ypač vidurdienio saulės, dengiant odą drabužiais, dėvint galvos apdangalus, naudojant apsauginius kremus ar losjonus (51).
APIBENDRINIMAS
Melanoma – liga, reikalaujanti ypatingo dėmesio ir atidumo: diagnozavus anksti – lengvai išgydoma, pavėlavus – praktiškai mirtinas ir nepagydomas susirgimas. Svarbu skatinti žmonių sąmoningumą ir rūpinimąsi savo sveikata: rekomenduoti atitinkamais intervalais atidžiai apsižiūrėti save (įvairius šlakus, apgamus, stebėti ar jie nekinta – spalva, dydis, kraštai, pleiskanojimas). Esant įtarimui, kad apgamas kinta, pacientas turėtų nedelsti ir kreiptis į šeimos gydytoją konsultacijos.
Šeimos gydytojas turėtų įvertinti pakitimus, esant galimybėms apžiūrėti bent dermatoskopu. Įtarus onkologinį susirgimą nukreipti ligonį dermatologo konsultacijai. Dermatologas, pasitelkdamas naujausias priemones įvertins melanomos riziką, ir paskirs tolesnes diagnostikos ar gydymo priemones.
Veiksmingiausias melanomos gydymo metodas – chirurginis (naviko ekscizija). Kitų gydymo metodų veiksmingumas dažnai būna mažas ir labiau skiriamas iš ne vilties, esant išplitusiai onkologinei ligai. Todėl svarbiausias melanomos gydymo akcentas – ankstyva diagnostika ir naviko ekscizija.
Parengė: Simona VALČIUKAITĖ,
Roberta NORKUTĖ,
Akvilė DAVECKAITĖ.
Žrunalas „Internistas“