Širdies ir kraujagyslių ligos daugumoje pasaulio šalių tebėra svarbiausia gyventojų sergamumo ir mirtingumo priežastis. Jų atsiradimą ir progresavimą skatina arterinė hipertenzija, sutrikusi lipidų pusiausvyra, uždegimo ir kitokie, dar ne visiškai identifikuoti kraujagysles pažeidžiantys veiksniai. Pastaraisiais metais atlikti moksliniai tyrimai rodo, kad širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos struktūroje reikšmingas vaidmuo tenka šiems veiksniams: cukriniam diabetui (CD), atsparumui insulinui ir kitiems metabolizmo sutrikimams, taip pat antsvoriui ir nutukimui. Įsidėmėtina, kad visos šios patologinės būklės, ne tik skatina formuotis širdies ir kraujagyslių pažeidimus, bet ir yra tarpusavyje susijusios patofiziologiniais ryšiais.

 

Grėsmingi nevaldomos rizikos padariniai

 

Apie 80 proc. sergančiųjų 2 tipo CD turi padidėjusį arterinį kraujo spaudimą, panašiai daliai nutukusių asmenų nustatoma hipertenzija. Moksliniai tyrimai parodė, kad nutukimas perse ne tik skatina didėti arterinį kraujospūdį, bet mažina audinių ląstelių jautrumą insulinui (didina atsparumą) ir yra vienas svarbiausių 2 tipo CD rizikos veiksnių.

Hipertenzija, dislipidemija, atsparumas insulinui arba 2 tipo CD kartu su hipersimpatikotonija sudaro vadinamąjį metabolinį sindromą, kurio patogenezinis ryšis su ŠKL ir jų komplikacijomis gerai įrodytas. Kita vertus, tinkama vieno iš rizikos veiksnių kontrolė gali susilpninti kitų veiksnių raišką.

Nustatyta, kad efektyvus arterinės hipertenzijos gydymas gali apsaugoti nuo 2 tipo CD atsiradimo esant metaboliniam sindromui, ypač jei skiriama palankiu apsauginiu poveikiu pasižyminčių antihipertenzinių vaistų.

Moksliniai tyrimai ir klinikinė praktika įrodė, kad pavienių rizikos veiksnių (pavyzdžiui, vien rūkymo, dislipidemijos ar hipertenzijos) korekcija nepajėgi patikimai sumažinti sergamumo ŠKL, neįgalumo ir mirtingumo. Daug efektyviau pašalinti ar kontroliuoti visą kompleksą rizikos veiksnių, nors tai padaryti praktiškai gerokai sunkiau. Tam prireikia ne tik pakeisti gyvenseną, elgseną, bet ir vartoti tam tikrų vaistų.

 

Profilaktika vaistais

 

Apsaugant nuo širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimų svarbus vaidmuo tenka farmakoterapijai. Pasirinktiniai vaistai yra tie, kurie pasižymi naudingu pleotropiniu poveikiu, neleidžiančiu formuotis pažeidimams ar stabdančiu jų progresavimą.

Tokių vaistų kategorijai priskiriami naujųjų klasių antihipertenziniai vaistai (ypač veikiantys renino angiotenzino sistemą) ir preparatai, normalizuojantys sutrikusį gliukozės ir lipidų metabolizmą. Antihipertenzinių vaistų pasirinkimas išties yra labai didelis, o angliavandenių ir lipidų metabolizmui koreguoti tinkamų efektyvių ir patogių vartoti preparatų (geriamųjų, saugių) labai stokojama. Unikalus ir universalus šiuo požiūriu – tiktai metforminas. Pastarųjų metų tyrimai įrodė metforminą turint ne tik labai palankų metabolinį poveikį gliukozės ir lipidų apykaitai, bet ir ryškių širdį, inkstus apsaugančių savybių. Tai paskatino ekspertus įtraukti metforminą į naujausias Šiaurės Amerikos CD gydymo gydymo ir profilaktikos gaires kaip vaistą, pirmiausiai pasirenkamą visais 2 tipo CD raidos etapais – nuo lengvo ir vidutinio sunkumo iki sunkaus (kartu su insulinais ir kt.).

Naujausi klinikiniai tyrimai rodo, kad metforminas yra vienas geriausių vaistų gydant nutukusių asmenų metabolinius sutrikimus, policistinių kiaušidžių sindromą, užkertant kelią CD ir daugeliui kitų pavojingų patologinių būklių.

 

Nutukimas – sunkių ligų pranašas

 

Nutukimą neperdedant galima pavadinti naujųjų laikų pandemija, kurios pasekmės (žmonių mirtys ir kiti skaudūs praradimai) nė kiek ne lengvesnės nei viduramžiais siautusių grėsmingų maro ar raupų infekcijų. Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų gydytoja endokrinologė Žydrūnė Visockienė sako, kad pasaulis nenumaldomai tunka, o tai daro neatitaisomą žalą visuomenės sveikatai, valstybių ekonomikai, žmonių gerovei. Nutukusi „tradiciškai“ jau ne tik Amerika, bet ir daugelis kitų stiprios ekonomikos šalių.

Panašių tendencijų pastebima ir Centrinės bei Rytų Europos regione, netgi kai kuriose trečiojo pasaulio šalyse. Kūno svoriui įvertinti taikomas kūno masės indeksas (KMI), normalus jo rodiklis yra 18–24,9. Naujausi epidemiologiniai tyrimai rodo, kad didesnį už normalų (KMI > 25) turi daugiau kaip 65 proc. Austrijos, Čekijos, Vokietijos, Anglijos, Škotijos, Airijos vyrų ir daugiau negu 50 proc. Austrijos, Bulgarijos, Čekijos, Anglijos, Vokietijos, Škotijos moterų. Europoje liekniausi Prancūzijos, Olandijos, Švedijos gyventojai. Antsvoris (KMI – 25 daugiau) ir nutukimas (KMI – 30 arba daugiau) nėra tik estetinė problema.

Per didelis kūno svoris skatina įvairių organų ir organizmo sistemų pažeidimus, kurie gali sukelti sunkių sveikatos sutrikimų, neįgalumą ir priešlaikinę mirtį. Dažniausios nutukimo komplikacijos:

  • plaučių ligos (miego apnėja, hiperventiliacijos sindromas, kvėpavimo disfunkcija);
  • nealkoholinis riebalinis kepenų pažeidimas (steatozė, steatohepatitas, cirozė, hepatoma);
  • tulžies pūslės ligos (diskinezijos, akmenligė);
  • ŠKL (arterinė hipertenzija, išeminė širdies liga);
  • CD, atsparumas insulinui, dislipidemija;
  • katarakta;
  • ginekologinės ligos (mėnesinių ciklo sutrikimai, policistinių kiaušidžių sindromas, nevaisingumas);
  • pankreatitas;
  • piktybiniai navikai (gimdos, storųjų žarnų, prostatos, stemplės, kasos, inkstų ir kt.);
  • osteoartritas;
  • podagra;
  • venų ligos (flebitas ir kt.);
  • odos ligos.

 

Atsparumas insulinui – centrinis mechanizmas

 

Nutukimo sukeltų organizmo pažeidimų grandinėje viena svarbiausių grandžių yra atsparumo

insulinui sindromas. Jo atsiradimą lemia daug genetinių, gyvensenos, elgsenos ir psichogeninių veiksnių. Atsparumo insulinui sindromas, kuris neretai lydi nutukimą (ypač

juosmeninį) būdingas padidėjęs insulino kiekis kraujyje, dislipidemija (ir hipertrigliceridemija), koaguliacijos sutrikimai, aterotrombozė, padidėjęs uždegimo žymenų kiekis).

Eksperimentiškai ir klinikiniais tyrimais įrodyta, kad nutukimas ir su juo susijęs atsparumas insulinui turi tiesioginį ryšį su ateroskleroze, aterotromboze ir kitais pavojingais kraujagyslių pažeidimais. Pavojingiausias yra juosmeninis nutukimas, kuris aktyviai skatina:

  • atsparumą insulinui;
  • endotelio disfunkciją (sumažėja NO sintezė ir išskyrimas);
  • hiperglikemiją ir dislipidemiją;
  • arterinę hipertenziją;
  • uždegimo reakcijas;
  • hiperkoaguliaciją;
  • aterogenezę.

Šie metaboliniai ir homeostazės veiksniai, veikdami sinergiškai, aktyviai skatina aterosklerozės progresavimą ir didina ŠKL komplikacijų riziką.

 

Pavojingas tercetas

 

Itin pavojingas širdies ir kraujagyslių sistemai aterosklerozės, arterinės hipertenzijos ir CD derinys. Sergantieji arterine hipertenzija ir CD „automatiškai“ priskiriami labai didelės ŠKL rizikos grupei:

  • 65 proc. mirčių sergant CD lemia ŠKL;
  • sergant ŠKL ir CD prognozė yra reikšmingai blogesnė nei sergant ŠKL be CD;
  • dažniausios CD komplikacijos: išeminė širdies liga, insultas, periferinių kraujagyslių liga, nefropatija, retinopatija, neuropatija ir širdies nepakankamumas;
  • miego arterijos (a. carotis) aterosklerozė ir negrįžtami smegenų parenchimos pokyčiai po insulto dažnesni asmenims, sergantiems CD.

Širdies ir kraujagyslių sistemos bei kitų organų taikinių pažeidimų profilaktikai sergant CD svarbiausia yra gera metabolinė CD kontrolė: tikslinių glikemijos, lipidų pusiausvyros bei kitų parametrų palaikymas. To pasiekiama gydant geriamaisiais antidiabetiniais vaistais ir insulinu.

Metforminas: įvairiapusis metabolinis poveikis

 

Naujausi moksliniai tyrimai rodo, kad biguanidų klasės preparatas metforminas vienintelis pasižymi reikšmingu kardioprotekciniu veikimu, nepriklausomu nuo glikemijos kontrolės. Pleotropinio organus apsaugančio metformino poveikio mechanizmas sudėtingas ir daugialypis:

  • gerina kraujagyslių endotelio funkciją, skatina NO sintezę, išsiskyrimą ir sisteminę vazodiliataciją;
  • gerina kraujagyslių atsaką į vazodilatacinių medžiagų poveikį;
  • mažina kraujo krešėjimą skatinančių faktorių kiekį ir aktyvumą, gerina reologines kraujo savybes ir mikrocirkuliaciją;
  • sumažina plazmos aterogeninį aktyvumą;
  • padidina adiponektino kiekį ir ląstelių jautrumą insulinui.

Iki šiol didžiausias ir ilgiausios trukmės (per dešimt metų) klinikinis epidemiologinis CD tyrimas UKPDS įrodė patikimą ir kliniškai reikšmingą metformino pranašumą, palyginti su sulfanilkarbamidais (sulfanilšlapalo preparatais), gydant nutukusius CD sergančius pacientus.

Metforminas reikšmingai labiau negu sulfanilšlapalo (SUL) preparatai sumažino visų svarbiausių CD baigčių ir ŠKL komplikacijų dažnumą.

  • Visų su CD susijusių baigčių dažnumas gydant metforminu sumažėjo 32 proc., gydant SUL – 7 proc.
  • Mirčių, susijusių su CD, gydant metforminu sumažėjo 42 proc., gydant SUL – 20 proc.
  • Miokardo infarkto dažnumas gydant metforminu sumažėjo 39 proc., gydant SUL – 21 proc.
  • Insulto dažnumas gydant metforminu sumažėjo 41 proc., gydant SUL – netgi padidėjo 14 proc.
  • Smulkiųjų kraujagyslių pažeidimų (komplikacijų) dažnumas gydant metforminu sumažėjo 29 proc., gydant SUL – 16 proc.

Metformino ląstelinio veikimo mechanizmas sudėtingas ir iki galo neišsiaiškintas. Nustatyta, kad metforminas aktyvina ląstelių plazminės membranos potencialą, padidina insulinui specifiškų receptorių jautrumą, reguliuoja gliukozės ir lipidų apykaitoje dalyvaujančių fermentų aktyvumą, gerina mitochondrijų funkciją ir ląstelių energinius procesus, netgi pasižymi CD raidai svarbiais genominiais efektais, slopina žalingas oksidacinio streso reakcijas, padeda reguliuoti lipidų pusiausvyrą.

Pastaraisiais metais metforminas pradėtas efektyviai taikyti įvairių su nutukimu ir atsparumu insulinui susijusių ligų gydymui bei profilaktikai. Metformino veiksmingumas esant šioms patologinėms būklėms įrodytas moksliniais klinikiniais tyrimais.

 

Nutukimas ir kepenų ligos

 

Pasaulyje labiausiai paplitusios kepenų ligos yra C ir B hepatito virusinė infekcija (A hepatitu dabartiniais laikais sergama daug rečiau, bet Pietų Amerikoje vis dar gana dažnai), alkoholinis hepatitas ir kepenų cirozė, nealko holinė steatohepatozė (kepenų suriebėjimas) ir nealkoholinis steatohepatitas bei jų komplikacijos.

Stiprios ekonomikos šalyse nealkoholinių ir neinfekcinių kepenų pažeidimų paplitimas

didėja. Šie pažeidimai patogeneziškai susiję su nutukimu ir atsparumu insulinui. Autopsijų duomenimis, 20–30 proc. suaugusių stiprios ekonomikos šalių gyventojų pasireiškia nealkoholinio kepenų suriebėjimo požymių, iš jų 2–3 proc. diagnozuojamas nealkoholinis steatohepatitas.

Nealkoholinis kepenų suriebėjimas nustatomas 65–75 proc. žmonių, kurių KMI > 30, ir apie 90 proc. žmonių, kurių KMI > 35. Iš asmenų, turinčių nealkoholinį kepenų suriebėjimą, 45–90 proc. yra nutukę, daugiau kaip 50 proc. serga 2 tipo CD, daugiau kaip 80 proc. asmenų sutrikusi lipidų apykaita.

Nealkoholinio kepenų suriebėjimo patofiziologija sudėtinga. Steatohepatozės formavimąsi lemia užsitęsusi nekoreguojama dislipidemija, suaktyvėjęs riebalų kaupimasis kepenyse, intrahepatinis oksidacinis stresas, peroksidinė lipidų oksidacija, autoimuniniai uždegimo veiksniai (ypač imuninių ląstelių gaminami citokinai, iš jų ir TNF-alfa).

Nealkoholinis kepenų suriebėjimas yra potencialiai pavojinga būklė, nes negydoma gali pereiti į nealkoholinį steatohepatitą, o šis – į kepenų fibrozę, cirozę ar netgi pirminį kepenų vėžį. Nealkoholinio kepenų suriebėjimo perėjimą į steatohepatitą atspindi pasikeitęs struktūrinis kepenų vaizdas, nustatomas tiriant ultragarsu, kompiuterine, magnetinio rezonanso tomografija) ir atsiradę aktyvaus uždegimo požymiai: truputį padidėjęs ALT ir AST aktyvumas, didesnis nei 1 ALT ir AST santykis, kepenų bioptato pokyčiai. Nealkoholinio kepenų suriebėjimo gydymas turi būti kompleksinis, ilgas: taikoma dieta, nemedikamentinio poveikio priemonės ir skiriama vaistų.

Labai svarbu normalizuoti paciento kūno masę ir lipidų pusiausvyrą. Jei pacientas serga CD, būtina griežta glikemijos ir kitų metabolizmo parametrų kontrolė. Pacientas privalo labai riboti (iki abstinencijos) alkoholio vartojimą, nevartoti hepatotoksinių medžiagų ir vaistų.

Fizinis aktyvumas turi būti pakankamas, bet negalima pervargti. Jei šiomis priemonėmis nepavyksta efektyviai sumažinti kūno svorio, taikomas medikamentinis ar net chirurginis nutukimo gydymas.

Nealkoholinio kepenų suriebėjimo gydymui ir profilaktikai svarbu mažinti atsparumą insulinui. Naujausi klinikiniai tyrimai rodo, kad labai gerų rezultatų pasiekiama gydant metforminu. Mokslinių tyrimų duomenimis, sergančiuosius steatohepatoze ir steatohepatitu gydant metforminu, sumažinus atsparumą insulinui, reikšmingai pagerėjo kepenų struktūra ir funkcijos, susilpnėjo uždegimo aktyvumas kepenų parenchimoje, t. y. reikšmingai sumažėjo ar netgi normalizavosi ALT aktyvumas, pagerėjo ultragarsinis kepenų vaizdas (normalizavosi kepenų struktūra).

 

Policistinių kiaušidžių sindromas

 

Sukaupta nemažai duomenų, įrodančių, kad hiperinsulinemija ir atsparumas insulinui bei nutukimas (ypač juosmeninis) atlieka svarbiausią vaidmenį policistinių kiaušidžių sindromo (PKS) patogenezėje. Esama duomenų, kad hiperinsulinemija skatina steroidogenezę kiaušidėse: moters organizme daugėja androgenų, susilpnėja sintezė lytinius hormonus sujungiančio faktoriaus ir baltymo, sujungiančio į insuliną panašų augimo faktorių, todėl kiaušidės gaminasi mažiau moteriškųjų lytinių hormonų. Šie hormonų pusiausvyros pokyčiai  būdingi PKS.

PKS daugeliu atvejų būna susijęs su metaboliniais sutrikimais ar jų lydimas. Kai kurių tyrimų duomenimis, iki 50 proc. PKS sergančių moterų nustatomas metabolinis sindromas: dislipidemija, atsparumas insulinui, gliukozės toleravimo sutrikimas arba CD ir kt.

Esant policistinių kiaušidžių sindromui, būdinga hormonų, metaboliniai pokyčiai, kiaušidžių disfunkcija bei struktūros pakitimai. Dažniausiai funkcijos sutrikimai pasireiškia oligomenorėja ar disfunkciniu kraujavimu, anovuliaciniu nevaisingumu, hirsutizmu ir akne, juosmeniniu nutukimu.

Sutrikusią hormonų pusiausvyrą rodo padidėjęs testosterono kiekis, padidėjęs liuteininio hormono kiekis esant normaliam folikulus stimuliuojančio hormono kiekiui, atsparumu insulinui, kurį lydi kompensacinė hiperinsulinemija. Tiriant ultragarsu matyti pakitusi kiaušidžių struktūra: kiaušidžių stromos echotankis padidėjęs, periferijoje gausu mažų folikulų. PKS gydomas kompleksiškai: normalizuojamas sutrikęs mėnesinių ciklas, koreguojama hiperandrogenemija (hirsutizmas, aknė), gydomas anovuliacinis nevaisingumas. Efektyviai gydyti PKS neįmanoma nekoregavus metabolinių sutrikimų, kurie patogeneziškai yra centriniai, lemiantys ar predisponuojantys hormonų ir kitus sutrikimus.

Pastaraisiais metais labai gerų rezultatų pasiekta PKS gydant metforminu. Metformino veiksmingumą galima paaiškinti tuo, kad šis vaistas efektyviai veikia svarbiausias metabolines patofiziologines PKS grandis ir parametrus: atsparumą insulinui, hiperinsulinemiją, nutukimą, dislipidemiją, hiperglikemiją, hiperandrogenizmą, anovuliacinį nevaisingumą.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad PKS gydant metforminu:

  • skatinama ovuliacija;
  • apsaugoma nuo nėštumo nutrūkimo pirmąjį trimestrą;
  • sumažėja nėščiųjų diabeto ir vaisiaus makrosomijos atvejų.
  • nėra kliniškai reikšmingo teratogeninio poveikio, nesutrinka fiziologinis vaisiaus augimas ir raida.

Vidutinė optimali terapinė metformino dozė gydant PKS yra 500 mg 3 kartus per dieną, o gydant CD – 1000 mg 2 kartus per dieną.

 

Metforminas ir CD profilaktika

 

Daugeliu labai patikimų klinikinių tyrimų įrodyta, kad metforminas veiksmingas ir saugus gydant 2 tipo CD, apsaugant nuo diabetinių kraujagyslinių ir neurogeninių komplikacijų, organų taikinių pažeidimų ir gyvybei grėsmingas komplikacijų. Pastaraisiais metais atliktos mokslinės studijos duoda pagrindo teigti, kad metforminas labai efektyvus ir CD profilaktikai. N. England J. Med. žurnale paskelbtose Diabeto profilaktikos programos tyrimų grupės išvadose nurodoma, kad metforminas gali iki 31 proc. sumažinti CD dažnumą, palyginti su placebu, kai šios ligos rizika yra padidėjusi. Jei vartojant metforminą kartu pakeičiama gyvensena ir pasitelkiami kiti metaboliškai palankūs veiksniai, CD rizika sumažėja itin reikšmingai. Kai kuriose stiprios ekonomikos šalyse jau užregistruota indikacija skirti metformino cukrinio diabeto profilaktikai.

 

Parengė gyd. J. Kastys

 

Lietuvos gydytojo žurnalas