Nekompaktinė kardiomiopatija (arba nekompaktinis kairiojo skilvelio raumuo) – tai sindromas, kuriam būdingas padidėjęs kairiojo skilvelio trabekulėtumas, daugiau nei 2 kartus sustorėjęs endokardo nekompaktinis sluoksnis, palyginti su epikardo kompaktiniu sluoksniu [1–3]. Anksčiau vadintos kempinine ar korėtąja širdimi, nekompaktinės kardiomiopatijos klinikinis supratimas dabar yra labiau pažengęs dėl tobulėjančių širdies tyrimų priemonių [4, 5]. Sindromo klinikiniai simptomai gali būti įvairūs – nuo pavojingų pokyčių išryškėjimo prenataliniu laikotarpiu iki asimptominės kardiomiopatijos, pasireiškiančios suaugusiesiems [6, 7].
Genetinių veiksnių vaidmuo vystantis nekompaktinei kardiomiopatijai yra svarbus, nes 17–50 proc. nekompaktine kardiomiopatija sergančių pacientų turi bent vieną šeimos narį, kuriam yra pasireiškusi širdies raumens liga [8, 9]. Tiriant šeimas, dažniausiai nustatomas autosominis dominantinis ligos paveldėjimo būdas su kintančiu penetrantu [10–12]. Pacientai, sergantys hipertrofine ir dilatacine kardiomiopatija, taip pat gali turėti genetinių pokyčių, siejamų su nekompaktine kardiomiopatija [10, 13].
Diagnostika
Nekompaktinė kardiomiopatija gali išsivystyti įvairaus amžiaus žmonėms, tačiau dažniausiai diagnozuojama vyresniems nei 18 metų asmenims (84 proc.). Pacientų amžius (nustatant ligos diagnozę) buvo susietas su mutacijos tikimybe. Genetiniai tyrimai neturėtų būti atliekami tik tada, kai šeimos anamnezėje yra sergančiųjų ar sirgusiųjų kardiomiopatijomis, nes būdingi atvejai, kai pacientui nustatoma genetinių pakitimų, nors šeimoje ir nėra buvę ligos atvejų.
Tyrimai
Nekompaktinės kardiomiopatijos atvejai nėra tokie dažni kaip hipertrofinės ar dilatacinės kardiomiopatijų, todėl sąsajos tarp genų mutacijų, šeiminės anamnezės, paciento amžiaus (ligos požymių pasireiškimo metu) ir kitų klinikinių aspektų anksčiau nebuvo išsamiai tiriamos.
Nyderlanduose iki 2016 metų vykdytame ir 11 metų trukusiame pacientų, sergančių nekompaktine kardiomiopatija, tyrime pastebėta nemažai ligos išsivystymo dėsningumų. Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems nekompaktinės kardiomiopatijos diagnozė buvo nustatyta atlikus genetinius, magnetinio rezonanso tomografijos, echokardiografijos tyrimus ar autopsiją. Pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes – turinčius genetinių pakitimų, galimai turinčius genetinių pakitimų (mutacijų nenustatyta, tačiau šeiminėje anamnezėje būta ligos atvejų) ir neturinčius genetinių pakitimų (dar vadinamus atsitiktinai susirgusiais). Šių kategorijų pacientai dar buvo skirstomi į vaikų ir suaugusiųjų pogrupius.
Didžiausias dėmesys sutelktas į genų mutacijų poveikį ligos vystymosi mechanizmui, kairiojo skilvelio funkcinius pokyčius ir didžiuosius nepageidaujamus širdies veiklos reiškinius (tokius kaip išeminis infarktas, staigi širdies mirtis, kt.), pasireiškiančius sergant nekompaktine kardiomiopatija. Šiame straipsnyje aptariami minėto tyrimo atradimai.
Sąsajos su genetika
Pacientams, sergantiems nekompaktine kardiomiopatija su nustatyta genetine mutacija, dažniausiai randami MYH7, MYBPC3 ar TTN genų pokyčiai, retesni yra ACTC1, ACTN2, MYL2, TNNC1, TNNT2 ar TPM1 pakitimai. Mutacijos dažnesnės vaikams (44 proc.) nei suaugusiesiems (30 proc.). Vaikams būdingesnė MYH7 geno mutacija. TTN geno pokyčiai pasireiškė tik daliai suaugusiųjų (7 proc.), o vaikams nepasireiškė. Nustatytos ir nesarkomerinių genų mutacijos: DES, DSP, FKTN, HCN4, KCNQ1, LAMP2, LMNA, MIB1, NOTCH1, PLN, RYR2, SCN5A ir TAZ. Genetiniai pokyčiai, nepriklausomai nuo amžiaus, dažnesni moterims (38 proc.) nei vyrams (27 proc.).
Nekompaktinei kardiomiopatijai būdingos ir kompleksinės mutacijos (kelių genų mutacijų pasireiškimas vienam pacientui), kurios dažnesnės vaikams nei suaugusiesiems. Registruoti atvejai, kai vaikams, turintiems kompleksinę MYBPC3 mutaciją, nustatytos sunkios klinikinės išraiškos. Suaugusiems pacientams nustatyta kompleksinių dviejų MYH7 ar TTN ir MIB1 genetinių pakitimų. Nustatytas vienas atvejis, kai FKTN, RBM20 ir HCN4 genų mutacijos sukėlė pavojingus gyvybei simptomus.
Kompleksinės mutacijos (TTN su MIB1) patvirtina hipotezę, kad pavienės TTN mutacijos nepakanka sukelti nekompaktinę kardiomiopatiją. Ją patvirtina ir tai, kad vaikų ligos atvejais nebuvo nustatyta TTN pakitimų. TTN mutacija plačiai paplitusi tarp moterų, sergančių prieš gimdymą ir chemoterapijos sukelta kardiomiopatija, todėl siūloma įtraukti kofaktorių poveikį į su TTN susijusių kardiomiopatijų išsivystymo mechanizmą. Daroma prielaida, kad nekompaktinė kardiomiopatija nėra embrioninio vystymosi sutrikimas, nes daugiau ligos atvejų būtų diagnozuojama vaikystėje (tyrime diagnozuota 16 proc.).
Gali įvykti ir de novo mutacijos, vaikams dažniausiai – DES ir PLN genų, kuriems sukelia sunkius simptomus ir komplikacijas (pvz., širdies funkcijos nepakankamumą, pasireiškiantį dar vaikystėje). Suaugusiesiems de novo mutacijos taip pat būdingos (PRDM16 ir MYH7 genų), tačiau jos gyvybei pavojingų pokyčių nesukelia.
Dalis pacientų (23 proc.) turi kardiomiopatija sergančių šeimos narių. Artimiesiems dažniausiai diagnozuota dilatacinė (12 proc.) ir hipertrofinė kardiomiopatija (3 proc.) bei užfiksuotas atvejis, kai nekompaktine kardiomiopatija sergančio paciento šeimos nariui registruota aritminė kardiomiopatija.
Įgimtoji širdies yda pasireiškė 9 proc. pacientų. Vaikai, sergantys nekompaktine kardiomiopatija, dažniau turi prieširdžių pertvaros ir skilvelinės pertvaros defektus. MYH7 – vienintelis sarkomerų genas, siejamas su įgimtąja širdies yda. Nustatyta atvejų, kai vaikams, turintiems MYH7 mutaciją, pasireiškė Ebsteino anomalija. Taip pat buvo diagnozuotas atvejis, kai pacientui, turinčiam 1p36 deleciją pasireiškė prieširdžių pertvaros, skilvelių pertvaros defektai ir atviras arterinis latakas, o pacientui, turinčiam 21 chromosomos trisomiją bei MYH7 mutaciją, pasireiškė prieširdžių, skilvelių pertvarų defektai. Kiti įgimtosios širdies ydos atvejai pastebėti esant nesarkomerinių genų mutacijoms ar pacientams, neturintiems genetinių pakitimų.
Klinikiniai požymiai
Dažniausiai nekompaktinė kardiomiopatija tiek vaikams, tiek suaugusiesiems diagnozuojama pasireiškus širdies funkcijos nepakankamumui ir aritmijai, rečiau – įvykus širdies sustojimui, tromboemboliniams reiškiniams ar įgimtajai širdies ydai. Nekompaktinė kardiomiopatija būna diagnozuojama atliekant šeiminį ištyrimą dėl hipertrofinės, dilatacinės kardiomiopatijų, staigaus širdies sustojimo, hipertenzijos, hemochromatozės. Hipertenzija ir kairiosios Hiso kojytės blokada dažniau pasireiškia neturintiems genetinių mutacijų suaugusiesiems. Tokie veiksniai, kaip padidėjusi širdies apkrova (įskaitant pjautuvinę anemiją, nėštumą ir intensyvų sportą), yra sietini su širdies hipertrabekuliacija. Pavyzdžiui, kairiosios Hiso kojytės blokada, hipertenzija didina širdies apkrovą ir gali sukelti širdies hipertrabekuliaciją.
Skilvelių funkcijos nepakankamumas
Kairiojo skilvelio sistolinio funkcijos nepakankamumo išsivystymo rizika yra didelė genetinės nekompaktinės kardiomiopatijos mutacijas turintiems pacientams, tačiau dar didesnė esant kompleksinėms mutacijoms ir TTN geno pakitimams. Kairiojo skilvelio disfunkcija būdingesnė suaugusiesiems (58 proc.) nei vaikams (44 proc.). Taip pat kairiojo skilvelio disfunkcija dažnesnė nei dešiniojo skilvelio (kairiojo skilvelio disfunkcija – 53 proc., dešiniojo skilvelio disfunkcija – 14 proc. ištirtų pacientų). Dešiniojo skilvelio disfunkcijos išsivystymo rizika didesnė genetines mutacijas (pvz., DES de novo, PLN de novo, homozigotinį MYL2, MYH7) turintiems pacientams. Dažnai kartu su dešiniojo skilvelio funkciniu sutrikimu pasireiškia ir kairiojo skilvelio disfunkcija.
Kiti nepageidaujami širdies veiklos reiškiniai
Jaunesniems nei 1 metų vaikams, turintiems genetinių (arba galimai genetinių) pakitimų, kuriems diagnozuota nekompaktinė kardiomiopatija ir yra kompleksinių mutacijų (MYBPC3), yra padidėjusi didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos reiškinių rizika. Atitinkamo dėsningumo tarp suaugusiųjų nenustatyta. Nekompaktine kardiomiopatija sergantiems pacientams, turintiems genetinių mutacijų, bet gerai funkcionuojantį kairįjį skilvelį, yra nedidelė rizika patirti nepageidaujamus širdies veiklos sutrikimus. Didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos reiškinių rizika yra maža ir pacientams, turintiems MYH7 geno mutaciją. Pacientams, neturintiems genetinių pakitimų, ryšys tarp kairiojo skilvelio disfunkcijos ir didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos reiškinių nenustatyta.
Nustatyta, kad tarp sergančiųjų nekompaktine kardiomiopatija širdies sustojimas yra būdingesnis moterims (11 proc.) nei vyrams (2 proc.). Išeminis insultas dažniau pasireiškė moterims (9 proc., vyrams – 3 proc.). Pacientams, sergantiems įgimtąja širdies yda, insultas yra dažnesnis (56 proc.), palyginti su šios ydos neturinčiais pacientais (5 proc.).
Apibendrinimas
Vaikams nekompaktinę kardiomiopatiją dažniau sukelia genetiniai pokyčiai nei suaugusiesiems. Kairiojo skilvelio disfunkcija ir ilgalaikiai klinikiniai pokyčiai yra susiję su genų mutacijomis. Jaunesniems nei 1 metų vaikams, turintiems genetinių pakitimų, dažniausiai diagnozuojama nekompaktinė kardiomiopatija, jiems būdinga kairiojo skilvelio disfunkcija, didelė didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos reiškinių rizika, skirtingai nei vaikams, kuriems genetinių mutacijų nėra diagnozuota – jiems būdinga maža didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos reiškinių rizika, normali širdies veikla.
Suaugusiųjų, turinčių genų mutacijas, sąsajos tarp kairiojo skilvelio disfunkcijos ir didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos reiškinių pasireiškimo nustatyta. Ne visiems pacientams nustatyti genetiniai pakitimai, todėl mechanizmas, kaip išsivysto nekompaktinė kardiomiopatija, dar nėra aiškus.
Apie 3 iš 22 skirtingų kardiomiopatijų genų anksčiau nebuvo pranešama – tai DES, PLN ir RBM20 genai. Genetinių pakitimų turinčių pacientų būdingiausios nustatytos mutacijos: MYH7, MYBPC3 ir TTN. Esant MYH7 pakitimui, didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos rizika nėra didelė, be to, tai yra vienintelis sarkomerų genas, susijęs su įgimtąja širdies yda bei Ebsteino anomalija. Tirtiems pacientams, turintiems TTN mutaciją, nustatyta ir MIB1 geno pakitimai, taip patvirtinant hipotezę, kad atskiros TTN mutacijos nepakanka sukelti nekompaktinę kardiomiopatiją. Daroma prielaida, kad nekompaktinė kardiomiopatija nėra embrioninio vystymosi sutrikimas.
Svarbu identifikuoti genetinius nekompaktinės kardiomiopatijos atvejus, nes tai suteikia galimybę prognozuoti padidėjusią didžiųjų nepageidaujamų širdies veiklos reiškinių riziką, sudaryti klinikinį ligos valdymo planą ir atidžiau stebėti tokių pacientų bei jų artimųjų sveikatą.
Andra Kerševičiūtė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
Literatūra:
1. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contem- porary definitions and classification of the cardio- myopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Trans- lational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006;113:1807–16.
2. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Clas- sification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiol- ogy Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008;29:270–6.
3. Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards clas- sification as a distinct cardiomyopathy. Heart 2001;86:666–71.
4. Pignatelli RH, McMahon CJ, Dreyer WJ, et al. Clinical characterization of left ventricular non- compaction in children: a relatively common form of cardiomyopathy. Circulation 2003;108:2672–8.
5. Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2005;46:101–5.
6. Brescia ST, Rossano JW, Pignatelli R, et al. Mortality and sudden death in pediatric left ven- tricular noncompaction in a tertiary referral cen- ter. Circulation 2013;127:2202–8.
7. Bhatia NL, Tajik AJ, Wilansky S, Steidley DE, Mookadam F. Isolated noncompaction of the left ventricular myocardium in adults: a systematic overview. J Card Fail 2011;17:771–8.
8. Weiford BC, Subbarao VD, Mulhern KM. Non- compaction of the ventricular myocardium. Circu- lation 2004;109:2965–71.
9. Oechslin EN, Attenhofer Jost CH, Rojas JR, Kaufmann PA, Jenni R. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol 2000;36: 493–500.
10. Hoedemaekers YM, Caliskan K, Michels M, et al. The importance of genetic counseling, DNA diagnostics, and cardiologic family screening in left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet 2010;3:232–9.
11. Klaassen S, Probst S, Oechslin E, et al. Muta- tions in sarcomere protein genes in left ventric- ular noncompaction. Circulation 2008;117: 2893–901.
12. Sasse-Klaassen S, Gerull B, Oechslin E, Jenni R, Thierfelder L. Isolated noncompaction of the left ventricular myocardium in the adult is an auto- somal dominant disorder in the majority of pa- tients. Am J Med Genet A 2003;119A:162–7.
13. Gati S, Rajani R, Carr-White GS, Chambers JB. Adult left ventricular noncompaction: reappraisal of current diagnostic imaging modalities. J Am Coll Cardiol Img 2014;7:1266–75.
14. Pieper JKPG. Normaalwaarden. In: Pieper JPMHPG, editor. Praktische echocardiografie. 3rd ed. Houten, The Netherlands: Bohn, stafleu van loghum springer media, 2015;391–410.
15. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantifi- cation by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015; 16:233–70.
16. Pettersen MD, Du W, Skeens ME, Humes RA. Regression equations for calculation of z scores of cardiac structures in a large cohort of healthy in- fants, children, and adolescents: an echocardio- graphic study. J Am Soc Echocardiogr 2008;21: 922–34.
17. Koestenberger M, Ravekes W, Everett AD, et al. Right ventricular function in infants, children and adolescents: reference values of the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) in 640 healthy patients and calculation of z score values. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22:715–9.
18. Anderson RH, Jensen B, Mohun TJ, et al. Key questions relating to left ventricular non- compaction cardiomyopathy: is the emperor still wearing any clothes? Can J Cardiol 2017;33: 747–57.
19. Vermeer AM, van Engelen K, Postma AV, et al. Ebstein anomaly associated with left ven- tricular noncompaction: an autosomal dominant condition that can be caused by mutations in MYH7. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2013;163C:178–84.
20. Miszalski-Jamka K, Jefferies JL, Mazur W, et al. Novel genetic triggers and genotype- phenotype correlations in patients with left ven- tricular noncompaction. Circ Cardiovasc Genet 2017;10(4).
21. van Spaendonck-Zwarts KY, Posafalvi A, van den Berg MP, et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardio- myopathy and dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2014;35:2165–73.
22. Ware JS, Li J, Mazaika E, et al. Shared genetic predisposition in peripartum and dilated cardiomyopathies. N Engl J Med 2016;374: 233–41.
23. Linschoten M, Teske AJ, Baas AF, et al. Trun- cating titin (TTN) variants in chemotherapy- induced cardiomyopathy. J Card Fail 2017;23: 476–9.
24. Gati S, Papadakis M, Van Niekerk N, Reed M, Yeghen T, Sharma S. Increased left ventricular trabeculation in individuals with sickle cell anaemia: physiology or pathology? Int. J Cardiol 2013;168:1658–60.
25. Gati S, Papadakis M, Papamichael ND, et al. Reversible de novo left ventricular trabecula- tions in pregnant women: implications for the diagnosis of left ventricular noncompaction in low-risk populations. Circulation 2014;130: 475–83.
26. Gati S, Chandra N, Bennett RL, et al. Increased left ventricular trabeculation in highly trained athletes: do we need more stringent criteria for the diagnosis of left ventricular non-compaction in athletes? Heart 2013;99:401–8.
27. Brunekreeft JA, Graauw M, de Milliano PA, Keijer JT. Influence of left bundle branch block on left ventricular volumes, ejection fraction and regional wall motion. Neth Heart J 2007;15: 89–94. 28.Lavine SJ, Lavine JA. The effect of acute hy- pertension on left ventricular diastolic pressures in a canine model of left ventricular dysfunction with a preserved ejection fraction and elevated left ventricular filling pressures. J Am Soc Echo- cardiogr 2006;19:1350–8.