Padidėjusio jautrumo reakcijos į nesteroidinius vaistus nuo uždegimo

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) sukelia iki 21–25 proc. visų nepageidaujamų reakcijų į vaistus, įskaitant imunologines ir neimunologines padidėjusio jautrumo (hiperjautrumo) reakcijas. Kliniškai NVNU padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškia bronchų astma, rinosinusitu, dilgėline, anafilaksine reakcija ar vėlyvomis odos ir specifinėmis organų taikinių reakcijomis. Vienas pagrindinių diagnostikos aspektų yra paciento ligos anamnezė, pagal kurią gydytojas gali spręsti, ar tikslingas ir reikalingas tolesnis tyrimas – provokacinis mėginys su įtariamu ar alternatyviu vaistu [1].

Nuo 1902 metų, kai Hirschbergas aprašė pirmąsias padidėjusio jautrumo reakcijas į aspiriną, yra išskirti keletas padidėjusio jautrumo reakcijų į šiuos medikamentus tipų. NVNU paskatintos padidėjusio jautrumo reakcijos yra skirtingų mechanizmų. Jos pasireiškia įvairiais klinikiniais simptomais, išsivystančiais per kelias minutes nuo vaisto suvartojimo, ar uždelsto tipo reakcijomis, prasidedančiomis per kelias dienas [1].

Alergiją primenančios reakcijos į NVNU buvo vadintos jautrumu, pseudoalergija, idiosinkrazija ar netoleravimu, tačiau teisingiausia vartoti terminą padidėjęs jautrumas ar hiperjautrumas [2]. Priklausomai nuo simptomų, jų pasireiškimo laiko, išsivystymo mechanizmų, hiperjautrumas NVNU yra skirstomas į keletą tipų. Šiuos tipus, jų patogenezinius mechanizmus, klinikinę išraišką ir diagnostikos ypatybes, kurias aprašo ir pateikia EAACI / ENDA ir GA²LEN, aptarsime plačiau.

Epidemiologija

NVNU yra viena dažniausiai vartojamų vaistų klasių. Jų terapinės skyrimo indikacijos yra plačios, jie lengvai prieinami ir jiems įsigyti nereikalingi receptai. Kartu su beta laktaminiais antibiotikais, NVNU dažniausiai sukelia padidėjusio jautrumo reakcijas. NVNU sukelia apie 21–25 proc. nepageidaujamų reakcijų, įskaitant tiek imunologines, tiek neimunologines [1]. Padidėjęs jautrumas aspirinui nustatomas 0,5–1,9 proc. bendrosios populiacijos [3, 4]. Padidėjusio jautrumo NVNU paplitimas tarp pacientų, sergančių bronchų astma, yra 4,3–11 proc. [5], nors gali siekti 21 proc., jei diagnostikai būtų naudojami provokaciniai testai [6]. Pacientams, sergantiems bronchų astma ir nosies polipais, padidėjęs jautrumas aspirinui gali būti nustatomas net 25,6 proc. [7]. Odos simptomai vartojant NVNU gali pasireikšti 0,3 proc. bendrosios populiacijos [3], o pacientams, sergantiems lėtine dilgėline, padidėjusio jautrumo aspirinui paplitimas gali siekti 27–35 proc. [8]. Dažniausiai iš NVNU grupės padidėjusio jautrumo reakcijas sukelia aspirinas – ciklooksigenazės-1 (COX-1) inhibitorius, taip pat neretai reakcijas gali sukelti propiono rūgšties derivatai (ibuprofenas, naproksenas, ketoprofenas), acto rūgšties derivatai (paracetamolis, diklofenakas) [9]. Paracetamolis dažniausiai yra gerai toleruojamas ir gali būti naudojamas kaip alternatyvus vaistas. Naujos kartos ciklooksigenazės-2 inhibitoriai (COX-2) nors labai retai, bet irgi gali sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas. Koksibai yra laikomi vieni saugiausio profilio NVNU medikamentų, tačiau ilgalaikis vartojimas nerekomenduojamas dėl nepageidaujamų reiškinių kardiovaskulinei sistemai [10, 11]. Iš NVNU greitojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijas dažniausiai sukelia pirazolonai [12].

Padidėjusio jautrumo reakcijos į NVNU vaikams nustatomos daug rečiau nei suaugusiesiems. Bendrojoje vaikų  populiacijoje NVNU yra pakankamai gerai toleruojami medikamentai. Tačiau pediatrijoje jie yra laikomi viena pagrindinių vaistų grupių, sukeliančių šias reakcijas, ir pasireiškiančių apie 0,3 proc. sveikų vaikų, o padidėjusio jautrumo reakcijos į aspiriną nustatomos apie 5 proc. vaikų, sergančių bronchų astma [6, 13].

Padidėjusio jautrumo reakcijų į NVNU klasifikacija

Remiantis Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) apibrėžimu, nepageidaujami vaistų reiškiniai yra kenksmingi, nelaukti ir nepageidaujami, pasireiškiantys vaistą vartojant gydomosiomis dozėmis ligos profilaktikai, diagnostikai ar gydymui. Nepageidaujamas reakcijas į vaistus PSO skirsto į 6 grupes pagal alfabetą. NVNU dažniausiai sukelia A ir B tipo reakcijas. A tipo reakcijos yra nuspėjamos, priklauso nuo dozės ir išsivysto dėl perdozavimo ar farmakologinio vaisto veikimo (pvz., pilvo skausmas, kurį sukelia NVNU). Šio tipo reakcijos yra dažniausios. Jos sudaro apie 80 proc. visų nepageidaujamų reakcijų į medikamentus. Sveikatai pavojaus jos nekelia, tačiau retais atvejais galimos gyvybei grėsmingos būklės (pvz., kraujavimas iš virškinimo trakto), kurios gali nulemti letalinę išeitį [14].

 Padidėjusio jautrumo reakcijos į vaistus priklauso B tipo reakcijoms ir apibūdinamos kaip nepageidaujamas vaisto ar jo metabolito poveikis, kuris kliniškai primena alergiją. Tokios reakcijos sudaro apie 20 proc. nepageidaujamų reakcijų [14].

Padidėjusio jautrumo reakcijos į NVNU yra skirstomos į šias neimunologines reakcijas:

• NERD – NVNU paūminama kvėpavimo liga (angl. exacerbated respiratory disease – NSAID);
• NECD – NVNU paūminama odos liga (angl. exacerbated cutaneous disease – NSAID);
• NIUA – NVNU sukeliama dilgėlinė ir / ar angioedema (angl. induced urticaria / angioedema – NSAID).

Padidėjusio jautrumo reakcijos į NVNU yra skirstomos ir į imunologines reakcijas:

• SNIUAA – vienos grupės ar konkretaus NVNU sukeliama dilgėlinė ir / ar angioedema (angl. single NSAID induced urticaria/angioedema or anaphylaxis);
• SNIDR – vienos grupės ar konkretaus NVNU sukeltos vėlyvosios reakcijos (angl. single NSAID induced delayed reactions). Reakcijų klasifikacija pateikiama 1 lentelėje.

Alergija vaistams vadinamos tik tos reakcijos, kurių imunologinis išsivystymo mechanizmas (dėl vaistui specifinių antikūnų ar T limfocitų) yra įrodytas [15]. 

Padidėjusio jautrumo reakcijų tipai, patogenezė, klinikiniai požymiai ir diagnostika

AERD / NERD (aspirino ar kitų NVNU paūminama kvėpavimo takų liga). Jai būdinga viršutinių kvėpavimo takų (rinosinusito, nosies polipų) ir / ar apatinių kvėpavimo takų (astmos) simptomai. Anksčiau AERD dar buvo vadinama Samterio (ją aprašiusio mokslininko vardu) triada, kuriai būdingi šie 3 simptomai – padidėjęs jautrumas aspirinui, astma, nosies polipozė [1, 15].

AERD / NERD reakcijos yra neimunologinės. Padidėjusio jautrumo mechanizmas yra susijęs su farmakologinėmis vaisto savybėmis, COX, enzimo, metabolizuojančio arachidono rūgštį (AR) į prostaglandinus, tromboksaną, prostacikliną, inhibicija [16]. Todėl AR yra metabolizuojama nebe įprastiniu COX keliu, o per lipoksigenazę. Dėl COX-1 inhibicijos slopinami prostaglandinai, kurie turi apsauginį efektą bronchų spindžio susiaurėjimui, uždegiminių mediatorių išsiskyrimui, kvėpavimo takų uždegimui. Šiuo atveju gaminasi daugiau leukotrienų (LTC4), kurie skatina bronchokonstrikciją ir kvėpavimo takų uždegimą [1, 24].

Klinikiniai požymiai, būdingi sergantiems AERD / NERD pacientams, yra nosies užburkimas ar rinorėja, pasunkėjęs kvėpavimas ar staigiai progresuojanti bronchų obstrukcija; dažniausiai simptomai pastebimi praėjus 30 min.–2 val. po vaisto suvartojimo [17]. Simptomai pasireiškia po truputį, iš lėto praeina ir priklauso nuo suvartotos vaisto dozės. Skiriant mažesnes NVNU dozes, gali varginti  silpnesni simptomai (rinorėja ar čiaudulys), skiriant didesnes dozes – bronchų obstrukcija. Kartu gali pasireikšti odos (eritema, dilgėlinė) ar virškinimo trakto simptomai (pilvo spazmas, skausmas). Tipiškas AERD / NERD sergantis pacientas yra 30–40 metų moteris, serganti bronchų astma ir lėtiniu rinosinusitu, nosies polipoze, kuri dažnai yra recidyvuoja, o po operacinio gydymo turi polinkį atsinaujinti [18].

NECD (NVNU paūminama odos liga). Pacientams, segantiems lėtine dilgėline, pavartojus aspirino ar kitų NVNU, slopinančių COX, paūmėja pirminė liga – dilgėlinė ir / ar angioedema. Patogenezinis mechanizmas yra labai panašus kaip ir AERD atveju: dėl COX-1 inhibicijos sumažėja prostaglandinų, kurie turi apsauginį poveikį, sintezė, gaminasi daugiau uždegiminių mediatorių, kuriuos išskiria uždegiminės odos ląstelės, pasireiškia dilgėlinio tipo bėrimas, angioedema [1, 24].

Klinikiniai simptomai dažniausiai pasireiškia per 1–4 val. pavartojus vaisto, tačiau yra būdingos tiek labai staiga (per pirmąsias 15 min.) pasireiškiančios reakcijos (greitojo tipo), tiek po paros išryškėjantys simptomai (lėtojo tipo reakcijos). Odos pūkšlės pranyksta per kelias valandas, tačiau kartais gali išlikti vieną ar net keletą dienų. Daliai pacientų, be odos simptomų, gali išsivystyti ir kvėpavimo takų simptomai. Naujų tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems lėtine dilgėline ir turintiems padidėjusį jautrumą NVNU, dažniau gali išsivystyti bronchų astma ar nosies polipozė, palyginti su pacientais, sergančiais tik lėtine dilgėline [19]. Kai kurių autorių duomenimis, iki 90 proc. tokių pacientų reakcijos į odos testą su autologiniu serumu ar plazma yra teigiamos. Manoma, kad šiuo atveju lėtinė dilgėlinė gali būti autoimuninės kilmės [20].

NIUA (NVNU sukeliama dilgėlinė ir / ar angioedema). Pacientai, kuriems nustatyta NIUA, yra sveiki, jų anamnezėje nėra buvusios lėtinės dilgėlinės ar angioedemos. NVNU jiems ne paūmina lėtinės ligos simptomus, kaip NECD atveju, o sukelia pirminius simptomus. Patogenezė nėra tiksliai žinoma, tačiau manoma, kad, kaip ir NERD bei NECD atveju, yra susijusi su COX-1 inhibicija [1, 24]. Pacientai paprastai reaguoja į kelis skirtingų grupių NVNU, pasižyminčius COX-1 slopinimu.

Klinikiniai požymiai pavartojus vaisto išryškėja per kelias minutes, tačiau gali prasidėti ir per parą. Nors šie pacientai ir nėra sirgę lėtinėmis ligomis, tačiau apie 37 proc. jų ateityje gali išsivystyti lėtinė dilgėlinė [21].

SNIUAA (vieno NVNU sukeliama dilgėlinė ir / ar angioedema). Šiuo atveju dilgėlinę, angioedemą ar anafilaksiją sukelia tik vienas konkretus NVNU grupės vaistas. Kryžmiškumas su kitais NVNU nebūdingas. Tai imunoglobulino E (IgE) sukeltos greitojo I tipo reakcijos [24]. Tokios reakcijos yra labai retos.

Pacientai, kuriems būdingos šio tipo padidėjusio jautrumo reakcijos, toleruoja kitus chemine struktūra skirtingus NVNU [1].

Generalizuota dilgėlinė ir / ar angioedema pasireiškia per keletą minučių pavartojus peroralinio ar suleidus intraveninio vaisto. Simptomai yra linkę progresuoti, todėl gali išsivystyti anafilaksinis šokas. Šiems pacientams lėtinė dilgėlinė ir / ar angioedema yra nebūdingos [1].

NVNU, kurie dažniausiai sukelia SNIUAA, yra pirazolonai, paracetamolis, naproksenas, ibuprofenas, diklofenakas. Pacientams, turintiems padidėjusį jautrumą pirazolonams (metamizolui), anafilaksinės reakcijos aprašomos net iki trečdalio atvejų [22, 23].

SNIDR (vieno NVNU sukeltos vėlyvosios reakcijos). Tai T ląstelių sukeltos uždelsto IV tipo alerginės reakcijos, kurias sukelia vienintelis medikamentas ar viena NVNU grupė. Dažniausiai klinikiniai simptomai pasireiškia kaip vaistų sukeltas makulopapulinis bėrimas. Dažnai tokį bėrimą sukelia diklofenakas, ibuprofenas, pirazolonai, celekoksibas. Galima kontaktinė alergija vartojant tepamuosius NVNU, tokius kaip diklofenakas, bufeksamakas, indometacinas, ibuprofenas, ketoprofenas, kt. Dažniausias kontaktinių ir fotokontaktinių alergijų kaltininkas – tepamoji ketoprofeno forma. Pasitaiko ir gyvybei pavojingų būklių, pavyzdžiui, sunkios odos reakcijos, kurias dažniausiai sukelia sistemiškai skiriami oksikamų grupės NVNU. Simptomai gali pasireikšti po ilgo laiko tarpo pavartojus vaisto (po 1–8 savaičių). Šiam padidėjusio jautrumo tipui būdingos ir sunkios būklės, pavyzdžiui, Stevenso-Johnsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė, vaistų sukeltas bėrimas kartu su eozinofilija ir sisteminiais organų simptomais [1, 24].

1 lentelė. Padidėjusio jautrumo reakcijų į NVNU (B tipo) klasifikacija [24]

Padidėjusio jautrumo NVNU diagnostika

Alergologijoje vienas svarbiausių diagnostikos aspektų yra paciento anamnezės surinkimas. NVNU yra vaistų klasė, kuri pirminėje gydymo grandyje skiriama gana dažnai. Todėl jiems, kaip ir antibiotikams ar vietiniams anestetikams, pagal tarptautinį padidėjusio jautrumo reakcijų į vaistus sutarimą, yra rekomenduojama visada atlikti diagnostinius testus [25]. Ištyrimas yra sudėtinis, todėl jį turi atlikti alergologas ir klinikinis imunologas.

Pagrindinis diagnostinis tyrimas, patvirtinantis padidėjusį jautrumą NVNU, yra peroralinis provokacinis mėginys. Tiksliai žinant reakciją sukėlusį vaistą, gali būti atliekamas provokacinis mėginys  parenkant alternatyvų saugų preparatą (dažniausiai kaip alternatyva skiriami oksikamai – meloksikamas, lornoksikamas) [24].

Ištyrus pacientą ir nustačius padidėjusį jautrumą vaistams, reikėtų juos įrašyti į vaistų pasą. Ateityje tai gali palengvinti darbą kitiems gydytojams, priimantiems sprendimus dėl vaistų skyrimo ruošiantis operacijai ar įvykus nelaimingiems įvykiams.

Tikslinant padidėjusį jautrumą aspirinui (AERD atveju), galimi 3 provokacinio mėginio variantai – peroralinis, inhaliacinis ir nazalinis. Jų jautrumas yra labai panašus. Tiesa, peroralinis mėginys yra laikomas auksiniu standartu nustatant padidėjusį jautrumą aspirinui. Nazalinis provokacinis mėginys atliekamas pacientams, sergantiems sunkia astma. Pacientams, sergantiems nekontroliuojama astma, kai FEV1 yra mažiau 70 proc., provokacinis mėginys yra kontraindikuotinas [26].

Desensibilizacija aspirinu yra taikoma pacientams, kuriems reikalingas nuolatinis gydymas šiuo vaistu (sergant išemine širdies liga, reumatologinėmis ligomis – artritu), ir tiems, kurie serga NERD. Nuolatinis vaisto vartojimas sukelia desensibilizaciją. Aspirinas turi būti vartojamas nepertraukiamai kasdien, nes padarius 2–5 dienų pertrauką desensibilizacijos būsena išnyksta. Taikant desensibilizaciją aspirinu, gali sumažėti rinosinusito, astmos požymiai ir sisteminių gliukokortikosteroidų poreikis ar polipozės atsinaujinimų skaičius [1].

Apibendrinimas

NVNU sukelia beveik ketvirtadalį nepageidaujamų reakcijų į vaistus. Padidėjęs jautrumas NVNU yra skirstomas į keletą tipų: neimunologinį (NERD, NIUA, NECD), kurio patogenezinis veikimo mechanizmas vyksta per COX-1 inhibiciją, ir imunologinį (SNIUAA, SNIDR), kuris yra nulemtas IgE ar T limfocitų. Padidėjusio jautrumo reakcijos į NVNU, priklausomai nuo reakcijos tipo, pasireiškia rinosinusitu, bronchų astma, dilgėline, angioedema, tačiau gali pasireikšti ir labai sunkiomis odos reakcijomis, anafilaksija, pažeisti kitų vidaus organų sistemas. Vienas svarbiausių diagnostikos etapų yra tikslus anamnezės surinkimas, kuris gali lemti provokacinio testo atlikimą. Auksiniu standartu yra laikomas peroralinis provokacinis mėginys. Priklausomai nuo aplinkybių, buvusių reakcijų, jis gali būti atliekamas su įtariamu vaistu kaltininku arba alternatyviu preparatu, kai norima parinkti tinkamą pacientui medikamentą. Tam tikrais atvejais gali būti taikoma desensibilizacijos vaistui procedūra.

Gyd. Milda Dumčiūtė, gyd. alergologė ir klinikinė imunologė Anželika Chomičienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

Literatūra

1. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, et al. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) – classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA. Allergy 2011; 66: 818–829.
2. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56:813–824.
3. Settipane RA, Constantine HP, Settipane GA. Aspirin intolerance and recurrent urticaria in normal adults and children. Epidemiology and review. Allergy 1980; 35:149–154.
4. Gomes E, Cardoso MF, Praca F, et al. Self-reported drug allergy in a general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy 2004;34:1597–1601.
5. Kasper L, Sladek K, Duplaga M, et al. Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy 2003;58:1064–1066.
6. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004;328:434.
7. Kim JE, Kountakis SE. The prevalence of Samter’s triad in patients undergoing functional endoscopic sinus surgery. Ear Nose Throat J 2007;86:396–399.
8. Erbagci Z. Multiple NSAID intolerance in chronic idiopathic urticaria is correlated with delayed, pronounced and prolonged autoreactivity. J Dermatol 2004;31:376–382.
9. Rebelo Gomes E, Geraldes L. Hypersensitivity Reactions to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs among Adults: Clinical Features and Risk Factors for Diagnosis Confirmation. Int Arch Allergy Immunol 2016;171:269-275.
10. Layton D, Marshall V, Boshier A, Friedmann P, Shakir SA. Serious skin reactions and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in England. Drug Saf 2006;29:687–696.
11. Mario Sánchez-Borges.Clinical Management of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Hypersensitivity. World Allergy Organ J. 2008 Feb; 1(2): 29–33.
12. Asero R. Oral aspirin challenges in patients with a history of intolerance to single nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Allergy 2005;35:713–716.
13. Martin-Munoz F, Moreno-Ancillo A, Dominguez-Noche C, et al. Evaluation of drug-related hypersensitivity reactions in children. J Investig Allergol Clin Immunol 1999;9:172–177.
14. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. Lancet 2000; 356(9237): 1255-1259.
15. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013;68:1219
16. Szczeklik A, Gryglewski RJ, CzerniawskaMysik G. Relationship of inhibition of prostaglandin biosynthesis by analgesics to asthma attacks in aspirin-sensitive patients. Br Med J 1975;1:67–69.
17. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European network on aspirin-induced asthma. Eur Respir J 2000;16:432–436.
18. Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. The natural history and clinical characteristics of aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:474–478.
19. Isik SR, Karakaya G, Celikel S, Demir AU, Kalyoncu AF. Association between asthma, rhinitis and NSAID hypersensitivity in chronic urticaria patients and prevalence rates. Int Arch Allergy Immunol 2009;150: 299–306.
20. 52. Asero R. Predictive value of autologous plasma skin test for multiple nonsteroidal anti-inflammatory drug intolerance. Int Arch Allergy Immunol 2007;144:226–230.
21. Asero R. Intolerance to nonsteroidal antiinflammatory drugs might precede by years the onset of chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1095–1098
22. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Woszczek G, Iwaszkiewicz J, Poniatowska M. Diagnosis of pyrazolone drug sensitivity: clinical history versus skin testing and in vitro testing. Allergy Asthma Proc 1999;20:347–352.
23. 68. Himly M, Jahn-Schmid B, Pittertschatscher K, et al. IgE-mediated immediate-type hypersensitivity to the pyrazolone drug propyphenazone. J Allergy Clin Immunol 2003;111:882–888.
24. Stefan Wöhrl. NSAID hypersensitivity – recommendations for diagnostic work up and patient management. Allergo Journal International. June 2018, Volume 27, Issue 4, pp 114–121.
25. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69:420–37.
26. Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, et al. EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007.