R. Jasiukevičiūtė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Įvadas
Podagra – metabolinis sutrikimas, pasireiškiantis lėtine hiperurikemija, kuri diagnozuojama, kai uratų lygis kraujo serume viršija 6,8 mg/dl. Liga pasireiškia mikroskopinių ar makroskopinių mononatrio uratų monohidrato kristalų sankaupų (tofusų) atsidėjimu minkštuosiuose audiniuose ir sukelia ūmų sąnarių bei periartikulinių audinių uždegimą, kuris pasireiškia labai stipriais (nepakeliamais) skausmais. Skausmas vertinamas daugiau nei 7 balais pagal 10 balų skausmo skalę. Liga kai kuriems pacientams gali pasireikšti kaip šlapimo rūgšties sukelta akmenligė. Daugelis autoritetingų reumatologų organizacijų kaip naujausią podagros profilaktinio gydymo alternatyvą rekomenduoja, be mitybos korekcijos, skirti gydymą febuksostatu. Febuksostatas, nepurininis selektyvus ksantino oksidazės inhibitorius, veikia tiek oksiduotą, tiek redukuotą ksantino oksidazės formą. Lyginamaisiais atsitiktinių imčių tyrimais nustatyta, kad febuksostatas statistiškai reikšmingai greičiau mažina uratų koncentraciją kraujo serume. Taip pat reikšmingai daugiau sumažina priepuolio atvejų negu alopurinolis, labiau lemia tonusų regresiją
Pažvelkime į praeitį
Pirmą kartą podagra, kitaip ūminis kojos nykščio metatarsofalanginio sąnario uždegimas, aprašyta egiptiečių papirusuose 2640 metais prieš Kristų. Vėliau podagrą, praminęs nevaikščiojančiųjų liga, aprašė Hipokratas. Anot jo, podagra neserga moterys, eunuchai ir jaunuoliai, neturėję lytinių santykių, jos priepuolis tęsiasi iki 40 dienų, o paūmėjimai būna rudenį ir pavasarį. Ligos pavadinimas (pranc. goutte, angl. gout) kilo iš lotyniško žodžio gutta, reiškiančio lašą, mat viduramžiais tikėta, kad į sąnarį patekęs 1 iš 4 pagrindinių organizmo skysčių, sukelia skausmą ir uždegimą. Podagros pavadinimas graikų kalba reiškia pėdos spąstai (gr. poús + ágrā). Istoriškai podagra siejama su gausiu mėsos ir alkoholio vartojimu ir vadinama poetų, karalių, valdovų liga (ja sirgo senovės graikų epų autorius Enijus, Anglijos valdovas Henry VIII, pranašas Nostredameʼas).
Etiologija
Uratų koncentracija priklauso nuo terpės pH. Juo mažesnis pH, juo šlapimo rūgštis blogiau tirpsta. Fiziologinėmis sąlygomis, esant 37 °C, natrio uratų koncentracija kraujyje yra 2–6 mg/dl. Ši druska blogai tirpsta vandenyje, todėl, esant padidėjusiai jos koncentracijai, natrio uratų kaupiasi minkštuosiuose audiniuose, ypač sąnariuose ir aplink juos. Susidaro vadinamieji uratiniai mazgai, sukeliantys uždegimines reakcijas, išsivysto ūminis podagrinis artritas. Esant hiperurikemijai, inkstuose gali susidaryti uratinių akmenų. Hiperurikemijos padarinys – podagra. Šiai ligai būdingi ūminiai ir lėtiniai sąnarių pažeidimai, sukeliantys sąnarių skausmus ir funkcijos sutrikimus.
Uratų hipersekrecija gali būti ir antrinė, pavyzdžiui, sergant vėžiu ar žvyneline (psoriaze).
Galimos 3 hiperurikemijos, sukeliančios podagrą (1 pav.), priežastys:
1. Padidėjęs fosforibozilo ortodifosfato (PRPP) sintetazės, valdomos purino nukleotidų grįžtamuoju ryšiu, aktyvumas.
2. PRPP amidotransferazės jautrumo sumažėjimas (dėl genų mutacijos) grįžtamajam valdymui purino nukleotidais.
3. Hipoksantinguanino fosforiboziltransferaės (HGPRT) nepakankamumas.
Podagros klinika
Podagra skirstoma į 3 periodus:
1. Besimptomė hiperurikemija.
2. Pasikartojantys ūminės podagros priepuoliai su besimptomiais laikotarpiais.
3. Lėtinė simptominė tofusinė podagra, kai formuojasi sąnarinės išaugos tofusai.
Kaip minėta, ne visada hiperurikemija reiškia jau prasidėjusią podagrą. Pastaruoju metu ultragarso tyrimais nustatoma (2 pav.), kad mikrotofusai susiformuoja dar iki pirmo ūminės podagros priepuolio.
Ūmus podagros priepuolis pasireiškia kaip ūmus uždegiminis monoartritas, tipiškai pasireiškiantis kojos nykščio sąnaryje. Kiti dažniausiai pažeidžiami sąnariai – čiurnos, kelio, riešo, pirštų (3 pav.).
Priepuolis prasideda staiga, dažniausiai paryčiui, pažadindamas iš miego. Pasireiškia stipriu skausmu, kurį pacientai neretai apibūdina kaip patį baisiausią. Skausmas atlėgsta pasiekęs maksimumą – po 6–24 val. Dar 2 savaites galimas spontaninis skausmo sustiprėjimas, trunkantis iki 48 val. Pirmasis priepuolis paprastai apima vieną sąnarį, tačiau vyresniems pacientams galimas oligoartritas ar poliartritas jau pirmojo priepuolio metu. Distaliniuose sąnariuose yra mažesnė temperatūra, o tai skatina blogesnį lokalų uratų tirpumą. Manoma, kad būtent dėl šios priežasties pirmiausia pažeidžiami distaliniai sąnariai.
Pirmąjį priepuolį gali išprovokuoti tiesioginė sąnario trauma, dehidratacija ar acidozė, staigus svorio kritimas, gausus alkoholio vartojimas, badavimas, kraujotakos sutrikimai, operacijos. Ūminio priepuolio metu galimas karščiavimas su šaltkrėčiu, kraujyje pastebima leukocitozė. Apžiūrint pažeistame sąnaryje nustatomi visi uždegimo požymiai (tumor, rubor, calor, dolor, functio laesa) ir tofusų sukeltos deformacijos. 62 proc. sergančiųjų antrasis podagros priepuolis pasireiškia per metus po pirmojo, 78 proc. – per 2 metus, o per 10 metų – net 93 proc.
Jeigu negydoma, ūmios podagros epizodai dažnėja ir ilgėja. Ilgainiui liga tampa lėtine, pasireiškia nuolatiniu nestipriu skausmu ir lengvu arba ūminiu uždegimu pažeistuose sąnariuose. Paprastai tofusai neskausmingi, tačiau gali sukelti skausmą ir sąstingį, kai pažeidžia kremzlę ir kaulą. Taip jie ardo sąnarį ir toliau skatina uždegimą. Dideli tofusai po oda gali sukelti dideles deformacijas (4 pav.) (4).
Prieš pradedant gydymą, būtina tiksli klinikinė diagnozė. Kraujo tyrimo pakitimai ir vidurinėje šlapimo porcijoje randami kristalai patvirtina podagros diagnozę. Tačiau tai retai atliekama pirminės priežiūros specialistų, be to, pasitaiko klaidingai teigiamų ir nediagnozuotų atvejų. Vienas svarbiausių dalykų sėkmingai diagnozei nustatyti – klinikiniai kriterijai.
1977 metais Amerikos reumatologų asociacija siūlė kriterijus, kurie 87,6 proc. jautrumu leidžia nustatyti diagnozę. Vis dėlto išlieka ir paklaidos tikimybė. Kai kurių autorių teigimu, ji gali siekti iki 19,5 proc. Kriterijai nėra 100 proc. specifiniai, todėl kitos ligos gali būti diagnozuotos kaip podagra. Dėl šios priežasties aptikti kristalai išlieka vienu svarbiausių metodų tiksliai diagnozei nustatyti.
Gydymas
Standartinis podagros gydymas yra gerai žinomas. Ūmiam artritui gydyti taikomi nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), COX-2 inhibitoriai, kolchicinas, steroidinių hormonų preparatai. Bazinio podagros gydymo tikslas yra sumažinti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujo serume ≤0,3 mmol/l. Gydymui prienami įvairūs preparatai (alopurinolis, probenecidas, febuksostatas), tačiau gydymo eigoje tik apie 40 proc. pacientų pasiekia stabilią šlapimo rūgšties koncentracijos ir podagrinio artrito kontrolę.
Antihiperurikeminių vaistų farmakologinis veikimas nukreiptas į kelias grandis, kuriomis siekiama sumažinti šlapimo rūgšties koncentraciją:
• Šlapimo rūgšties susidarymas.
• Šlapimo rūgšties išsiskyrimas.
• Šlapimo rūgšties kristalų dydžio mažinimas.
Žinoma, reikia nepamiršti vaistų, kurie būtini uždegimui ir skausmui slopinti priepuolio metu. NVNU (pvz., Dolmen®, Nimesil®) ir gliukokortikoidai yra tyrimais pagrįsti ir tinkami podagros priepuoliui gydyti. Jie neselektyviai slopina neutrofilų inicijuojamą uždegimą. Tačiau kiekvienas šių vaistų gali sukelti nemažai nepageidaujamo poveikio reiškinių. Vis labiau vertinami COX-2 slopinantys vaistai skausmui malšinti ir uždegimui slopinti. Gliukokortikoidų 5 dienų kursas (~30–35 mg/p.) taip pat veiksmingai kaip ir NVNU (pvz., Dolmen®, Nimesil®) slopina uždegimą podagros priepuolio
metu. Jie ypač efektyvūs vidutinio sunkumo ir sunkiai ligos formai gydyti.
Būtinas ir paties paciento tinkamas mokymas, nes pirmiausia būtina sureguliuoti gyvenimo būdo ir mitybos įpročius. Antraip joks gydymas nebus veiksmingas. Norintiems nesirgti podagra, rekomenduojama sveikai maitintis, vengti maisto produktų, turinčių daug purinų. Taip pat reikia gydyti kitas ligas, dėl kurių gali padaugėti šlapimo rūgšties. Ūmaus priepuolio metu rekomenduojama nekaloringa dieta, išgerti 2–3 l skysčių per dieną (geriausia – šarminio mineralinio vandens). Produktai, kurių reikia atsisakyti sergant podagra: alkoholis, ypač alus, riebi mėsa ar žuvis, vidaus organai (kepenys, inkstai, kt.), smegenys, riebūs padažai, sultiniai, sardinės, ančiuviai, saldumynai, šokoladas, žirniai, kviečiai.
Patariama valgyti: grūdų produktų (avižiniai dribsniai, kukurūzų dribsniai, makaronai, ryžiai), bulvių, kiaušinių, visų pieno produktų, vaisių, uogų ir daržovių. Stenkitės, kad pusę maisto raciono sudarytų daržovės, ketvirtį – bulvės, ryžiai ar makaronai, likusį ketvirtį – žuvis ir mėsa.
Febuksostatas – pagalba sergančiajam
Sukurtas febuksostatas, nepurininis selektyvus ksantino oksidazės inhibitorius, veikia tiek oksiduotą, tiek redukuotą ksantino oksidazės formą. Lietuvoje registruotas kaip Adenuric®.
Febuksostato veikimo mechanizmas. Šlapimo rūgštis yra purino metabolizmo žmogaus organizme galutinis produktas. Jis susidaro šia seka: hipoksantinas → ksantinas → šlapimo rūgštis. Abi sekos reakcijas katalizuoja ksantino oksidazė (KO). Febuksostatas yra 2-ariltiazolio darinys, kurio gydomasis poveikis, mažinant šlapimo rūgšties kiekį serume, pasireiškia dėl selektyvaus KO slopinimo. Febuksostatas yra stiprus nepurininis selektyvusis KO inhibitorius (NP SKOI), kurio slopinamoji Ki vertė in vitro yra mažesnė už 1 nanomolį. Nustatyta, kad febuksostatas stipriai slopina abi KO formas: oksiduotąją ir redukuotąją. Terapinės febuksostato koncentracijos neslopina kitų purino arba pirimidino metabolizme dalyvaujančių fermentų: guanino deaminazės, hipoksantinguanino fosforiboziltransferazės, orotato fosforiboziltransferazės, orotidino monofosfato dekarboksilazės arba purino nukleozido fosforilazės.
Veikimo mechanizmas pagrįstas klinikiniais tyrimais. Dvigubai slaptame, atsitiktinės imties tyrime CONFIRMS tirtas febuksostato veiksmingumas ir saugumas. Tyrime dalyvavo 18–25 metų 2 269 pacientai. Iš jų 982 sirgo įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumu. Tikslas – pasiekti 6,0 mg/dl šlapimo rūgšties koncentraciją serume. Tyrimas patvirtino, kad febuksostatas yra saugus medikamentas. Širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų poveikių pasireiškė 5 ir 5 proc. febusostato grupėse (40 ir 80 mg dozė), o alopurinolio grupėje – 6 proc.
Tyrimas taip pat atskleidė, kad febuksostatas reikšmingai veiksmingesnis pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu: atsakas pasiektas 71,6 proc. pacientų, kuriems skirta 80 mg febuksostato, 49,7 proc., kuriems skirta 40 mg febuksotato, ir tik 42,3 proc., kuriems skirta alopurinolio 200–300 mg. Visi tyrimų duomenys statistiškai reikšmingi. Rekomenduotina febuksostato dozė – 80 mg.
Tyrimai pagrindė, kad amžius neturi įtakos febuksostato metabolizmui, todėl jo veiksmingumas nemažėja vyresniems pacientams. Vienas svarbiausių skirtumų tarp febuksostato ir alopurinolio yra tai, kad febuksostatas yra veiksmingesnis bei saugesnis pacientams, kuriems reikšmingai sutrikusi inkstų funkcija (5 pav.).
APEX tyrimas: 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai slaptas, daugiacentris alopurinoliu ir placebu kontroliuojamas febuksostato veiksmingumo tyrimas (angl. Allopurinol and Placebo-Controlled
Efficacy Study of Febuxostat – APEX), trukęs 28 savaites. Atsitiktine tvarka į grupes buvo suskirstyti 1 702 pacientai: vartojusieji placebą (n=134), Adenuric® – 80 mg/p. (n=267), Adenuric® – 120 mg/p. (n=269), Adenuric® – 240 mg/p. (n=134) arba alopurinolio (300 mg/p. (n=258) buvo skiriama pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume buvo ≤1,5 mg/dl, o 100 mg/p. (n=10) buvo skiriama pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume buvo >1,5 mg/dl, bet ≤2,0 mg/dl). Kaip saugumo įvertinimo dozė buvo naudojama 240 mg febuksostato (dukart didesnė už rekomenduojamą maksimalią dozę).
APEX tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas gydymo abiem Adenuric® 80 mg/p. ir Adenuric® 120 mg/p. dozėmis pranašumas, palyginti su tradiciniu gydymu alopurinolio 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) dozėmis, sumažinant šlapimo rūgšties serume (sŠR) kiekį žemiau 6 mg/dl (357 μmol/l) ribos.
FACT tyrimas: 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai slaptas, daugiacentris alopurinoliu kontroliuojamas febuksostato tyrimas (angl. Febuxostat Allopurinol Controlled Trial – FACT), trukęs 52 savaites. Atsitiktine tvarka į grupes suskirstyti 760 pacientų: Adenuric® – 80 mg/p. grupę (n=256), Adenuric® – 120 mg/p. grupę (n=251) arba alopurinolio 300 mg/p. grupę (n=253).
FACT tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas gydymo abiem Adenuric® 80 mg/p. ir 120 mg/p. dozėmis pranašumas, palyginti su tradiciniu gydymu alopurinolio 300 mg doze, sumažinant sŠR kiekį žemiau nei 6 mg/dl (357 μmol/l) riba.
Klinikiniai rezultatai: pacientų, kuriems reikalingas podagros priepuolių gydymas. APEX tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos laikotarpiu febuksostato 120 mg grupėje daugumai pacientų (36 proc.) reikėjo gydyti podagros priepuolius, palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (28 proc.), 300 mg alopurinolio doze (23 proc.) ir placebu (20 proc.). Priepuoliai dažnėjo profilaktikos laikotarpiu, po to palengva retėjo. Tarp 8 ir 28 savaitės priepuoliai buvo gydyti 46–55 proc. pacientų. Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites (24–28 savaitės) stebėti 15 proc. (febuksostato 80 mg ir 120 mg dozės), 14 proc. (alopurinolio 300 mg dozė), 20 proc. (placebo) pacientų.
FACT tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos laikotarpiu febuksostato 120 mg grupėje daugumai pacientų (36 proc.) reikėjo gydyti podagros priepuolius, palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (22 proc.), 300 mg alopurinolio doze (21 proc.). Po 8 savaičių profilaktikos priepuolių dažnumas padidėjo, po to palengva retėjo (8–52 savaitę podagros priepuoliai gydyti nuo 64 proc. iki 52 proc. pacientų). Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites (49–52 savaitė) stebėti 6–8 proc. (febuksostato 80 mg ir 120 mg dozės), 11 proc. (alopurinolio 300 mg dozė) pacientų.
Pacientų, kuriems reikėjo gydyti podagros priepuolius (APEX ir FACT tyrimų metu), santykis buvo mažesnis grupėse, kuriose, pradėjus gydymą, pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl arba <4,0 mg/dl, palyginti su grupe, kurioje, pradėjus gydymą, pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo ≥6,0 mg/dl per paskutines 32 gydymo periodo savaites (intervalais nuo 20 savaitės iki 24 savaitės ir nuo 49 savaitės iki 52 savaitės).
Apibendrinimas
Podagra yra liga, kuri prasideda organizme sutrikus šlapimo rūgšties apykaitai. Kraujyje didėjant uratų koncentracijai, jų pradeda kauptis organizmo audiniuose ir sukelia skausmingus podagros priepuolius. Liga dažniausiai pasireiškia vyrams, bet moterų po menopauzės sergamumas susilygina su vyrų. Podagros gydymas yra kompleksinis: mitybos, gyvenimo būdo keitimas, bet svarbūs ir vaistai. Europos lyga prieš reumatą, remdamasi naujausiais pastebėjimais ir fiksuotais klinikiniais daugiapakopiais tyrimais, kaip saugią ir veiksmingesnę alternatyvą rekomenduoja febuksostatą. Lyginamaisiais atsitiktinių imčių tyrimais nustatyta, kad febuksostatas statistiškai reikšmingai greičiau mažina uratų koncentraciją kraujo serume. Taip pat reikšmingai daugiau negu alopurinolis sumažina priepuolių atvejų, labiau lemia tonusų regresiją.
Straipsnis publikuotas žurnale
„Reumatologija“ 2013, Nr. 1 (7), p. 18–22.